苯并二氮杂*化合物及药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种新型苯并二氮杂化合物，所述苯并二氮杂化合物能够比其他K+通道更有效且选择性更好地阻断IKur电流或Kv1.5通道或IKAch电流(GIRK1/4通道)。本发明的苯并二氮杂化合物如通式(1)所示：式中，R1、R2、R3及R4分别独立地表示氢或低级烷基；R2及R3可以连接形成低级亚烷基；A1表示任选地被一个以上羟基取代的低级亚烷基；R5如下所示：式中，R6及R7分别独立地表示氢或有机基团；XA及XB分别独立地表示键、低级亚烷基等。
【专利说明】苯并二氮杂革化合物及药物组合物
[0001]本申请是申请日为2009年2月20日、申请号为200980105883.X (国际申请号为PCT/JP2009/053623)、发明名称为“苯并二氮杂革化合物及药物组合物”的申请的分案申请。
【技术领域】 [0002]本发明涉及苯并二氮杂革化合物及药物组合物。
【背景技术】
[0003]心房纤颤(以下称作“AF”)是在临床诊断中最常被确认的一种心律不齐。虽然AF不是致死性的心律不齐，但是由于成为导致心源性脑栓塞的原因，所以逐渐被人们认为是对生命预后(vital prognoses)及QOL有重大影响的心律不齐。已知AF的发病随着年龄增大而增多，以及会重复发作，AF发生慢性化(重症化)(非专利文献I及非专利文献2)。
[0004]为了防止难以恢复窦性节律的心源性脑栓塞症的风险增大的AF慢性化，需要早期除纤颤及预防之后的复发(维持窦性节律)。作为药物疗法，主要使用抗心律不齐药(分为I类及III类)，但治疗效果不充分，促心律不齐等副作用也是较大的问题(非专利文献3)。
[0005]AF的发生机制在于心房内传导延迟、心房不应期缩短及不均匀性，导致心房性期外收缩而发病(非专利文献4)。已知通过延长心房肌的不应期，可以停止AF(除纤颤)或预防其发生。哺乳类心肌的活动电位持续时间主要由电位依赖性的K+通道决定。已知通过抑制K+通道，心肌的活动电位持续时间延长，其结果为不应期延长(非专利文献5)。III类的抗心律不齐药(例如多非利特)的作用机制在于抑制用HERG编码的K+电流(Ifc)，但Ifc不仅存在于心房也存在于心室中，因此存在引起尖端扭转型室性心动过速(torsades depointes)等心室性心律不齐的危险性(非专利文献6)。
[0006]作为仅特异性地表达人心房的K+通道，确定了用Kvl.5编码的K+电流(IkJ (非专利文献7、非专利文献8及非专利文献9)。另外，作为特异性地表达人心房的K+通道，已知通过所谓GIRKl及GIRK4这两种基因编码的毒蝇碱性K电流(IKAa)(非专利文献10)。因此，为了排除心室肌的活动电位持续时间延长导致的促心律不齐作用，认为选择性地阻断选择性作用于心房肌的IKur电流(Kvl.5通道)或IKAeh电流(GIRK1/4通道)的药物是有效的。
[0007]非专利文献1:The Journal of American Medical Association, 285,2370-2375(2001)
[0008]非专利文献2 Circulation, 114，119-123 (2006)
[0009]非专利文献3:Am.J.Cardiol.，72，B44-B49 (1993)
[0010]非专利文献4:Nature Reviews DRUG DISC0VERY4,899-910 (2005)
[0011]非专利文献5:Nature Reviews DRUG DISC0VERY5,1034-49 (2006)
[0012]非专利文献6:Trends Pharmacol, soc., 22, 240-246 (2001)[0013]非专利文献7:Cric.Res.，73，1061-1076 (1993)
[0014]非专利文献8 J.Physiol.，491，31-50 (1996)
[0015]非专利文献9:Cric.Res.，80，572-579 (1997)
[0016]非专利文献10:Nature374,135-141 (1995)
【发明内容】
[0017]本发明人等经过潜心研究，发现能够比其他K+通道高效地且选择性更好地阻断Ito电流(Kvl.5通道)及/或Ikaa电流(GIRK1/4通道)的化合物。结果，本发明人等发现以下通式(I)表示的新型苯并二氮杂革化合物可以作为所期望的化合物。本发明是基于上述发现完成的。
[0018]如下述项I~项13所示，本发明提供苯并二氮杂革化合物及含有所述苯并二氮杂革化合物的药物组合物。
[0019]项1、一种通式(I)表示的苯并二氮杂革化合物或其盐，
[0020]
【权利要求】
1.一种通式(1)表示的苯并二氮杂卓化合物或其盐，
2.如权利要求1所述的通式(1)表示的苯并二氮杂卓化合物或其盐，其中，R6及R7分别独立地表示氢、低级烷基、低级环烷基、芳基或杂环基。
3.如权利要求2所述的通式(1)表示的苯并二氮杂卓化合物或其盐，其中，R6及R7分别独立地表示氢、低级烷基、低级环烷基、芳基或饱和或不饱和的单环或多环杂环基，所述杂环基含有选自氧、硫、氮中的至少一种杂原子。
4.如权利要求3所述的通式(1)表示的苯并二氮杂卓化合物或其盐，其中，R6及R7分别独立地表示可以被任意取代的下述基团:氢、低级烷基、低级环烷基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡咯基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑并[2，l-b]噻唑基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、2，3-二氢咪唑并[2，l-b]噻唑基、苯并噻唑基、吲哚基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、2，3-二氢苯并[b]呋喃基、苯并呋喃基、喷唑基、呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-c]吡啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并异噁唑基、吡唑并[2，3-a]吡啶基、中氮茚基、2，3- 二氢吲哚基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1H-异喹啉基、喹诺酮、3，4- 二氢喹诺酮、喹啉基、苯并二氢批喃基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、3，4-二氢-1H-异喹啉基、1，5-二氮杂萘基、1，4-苯并二氧杂环己烷基、噌啉基、喹喔啉基或2，3- 二氢苯并-1，4-噁嗪基。
5.如权利要求4所述的通式(1)表示的苯并二氮杂卓化合物或其盐，其中，R6及R7分别表不下述(1)~(52)中的任一种: (1)氢； (2)低级烷基； (3)低级环烷基；(4)任选地被选自下述(4-1)~(4-25)中的一个以上取代基取代的苯基: (4-1)氰基， (4-2)羟基， (4-3)卤素， (4-4)任选地被一个以上选自卤素、咪唑基、吗啉基中的取代基取代的低级烷基， (4-5)任选地被一个以上选自氨基、低级烷基氨基中的取代基取代的低级烷氧基， (4-6)吡啶基， (4-7)噻吩基， (4-8)任选地被一个以上低级烷基取代的哌嗪基， (4-9)苯基， (4-10)任选地被一个以上低级烷基取代的吡唑基， (4-11)任选地被一个以上低级烷基取代的嘧啶基， (4-12)任选地被一个以上低级烷基取代的哌啶基，
(4-13)呋喃基， (4-14)羧基， (4-15)低级烷氧基羰基， (4-16)任选地被一个以上选自低级烷酰基、低级烷基磺酰基中的取代基取代的氨基， (4-17)低级硫代烷基， (4-18)三唑基， (4-19)咪唑基， (4-20)任选地被一个以上氧取代的吡咯烷基， (4-21)低级烷基磺酰基， (4-22)任选地被一个以上卤素取代的低级亚烷基二氧基， (4-23)硝基， (4-24)噁唑基，及 (4-25)任选地被一个以上低级烷基取代的噻唑基； (5)萘基； (6)任选地被一个以上选自下述基团中的取代基取代的呋喃基，所述基团为任选地被卤素取代的低级烷基、竣基、横酸基、吡啶基氧基、低级烷氧基擬基、苯基； (7)任选地被一个以上选自低级烷基、低级亚烷基二氧基、羧基、卤素、吡啶基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、噁唑基、呋喃基中的取代基取代的噻吩基； (8)任选地被一个以上选自苯基、低级烷基、卤素中的取代基取代的咪唑基； (9)任选地被一个以上选自下述基团中的取代基取代的吡唑基，所述基团为任选地被卤素取代的低级烷基、卤素、任选地被低级烷氧基取代的苯基、呋喃基、噻吩基； (10)任选地被一个以上选自低级烷基、苯基中的取代基取代的噁唑基； (11)任选地被一个以上选自苯基、低级烷基、噻吩基、呋喃基中的取代基取代的异噁唑基; (12)任选地被一个以上选自下述基团中的取代基取代的噻唑基，所述基团为任选地被低级烷氧基取代的低级烷基、苯基及低级烧酸基氣基；(13)任选地被一个以上选自低级烷基、低级烷氧基擬基中的取代基取代的吡略基； (14)任选地被一个以上低级烷基取代的三唑基； (15)任选地被一个以上选自下述基团中的取代基取代的吡啶基，所述基团为任选地被卤素取代的低级烷基、氧基、羟基、低级烷氧基、卤素、批略烷基、吗琳基及唾吩基； (16)任选地被一个以上选自低级烷基、苯基中的取代基取代的嘧啶基； (17)哒嗪基； (18)吡嗪基； (19)任选地被一个以上卤素取代的咪唑并[2，l-b]噻唑基； (20)噻吩并[2，3-b]吡嗪基； (21)任选地被一个以上苯基取代的2，3-二氢咪唑并[2，Ι-b]噻唑基； (22)任选地被一个以上低级烷基取代的苯并噻唑基； (23)任选地被一个以上选自低级烷基、低级烷酰基、卤素中的取代基取代的吲哚基； (24)任选地被一个以上低级烷基取代的咪唑并[l，2-a]吡啶基； (25)任选地被一个以上低级烷基取代的苯并噻吩基； (26)任选地被一个以上低级烷基取代的苯并咪唑基； (27)2，3-二氢苯并[b]呋喃基`； (28)任选地被一个以上卤素取代的苯并呋喃基； (29)任选地被一个以上低级烷基取代的吲唑基； (30)任选地被一个以上选自氧基、低级烷基中的取代基取代的呋喃并[2，3-c]吡啶基; (31)任选地被一个以上选自下述基团中的取代基取代的呋喃并[3，2-c]吡啶基，所述基团为氧基、任选地被卤素取代的低级烷基、卤素、呋喃基、吡啶基、任选地被一个以上选自氣基和低级烷氧基中的取代基取代的苯基， (32)任选地被一个以上选自氧基、低级烷基中的取代基取代的噻吩并[2，3-c]吡啶基; (33)任选地被一个以上选自氧基、低级烷基中的取代基取代的噻吩并[3，2-c]吡啶基; (34)噻吩并[2，3-b]吡啶基； (35)任选地被一个以上卤素取代的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基； (36)苯并异噁唑基； (37)吡唑并[2，3-a]吡啶基； (38)中氣却基； (39)任选地被一个以上选自氧基、低级烷基、低级烷酰基中的取代基取代的2，3_二氢口引噪基; (40)任选地被一个以上选自低级烷基、卤素、氧基中的取代基取代的异喹啉基； (41)任选地被一个以上氧基取代的1，2，3，4_四氢-1H-异喹啉基； (42)任选地被一个以上低级烷氧基取代的喹诺酮； (43)任选地被一个以上低级烷氧基取代的3，4-二氢喹诺酮； (44)任选地被一个以上选自下述基团中的取代基取代的喹啉基，所述基团为任选地被I个或2个低级烷基取代的氣基、低级烷氧基、低级烷基、氧基； (45)任选地被一个以上低级烷基取代的苯并二氢吡喃基； (46)任选地被一个以上氧基取代的5,6,7,8-四氢异喹啉基； (47)任选地被一个以上氧基取代的3，4-二氢-1H-异喹啉基； (48)1，5-二氮杂萘基； (49)1,4-苯并二氧杂环己烷基； (50)噌啉基； (51)喹喔啉基；或者 (52)任选地被一个以上选自低级烷基、氧基中的取代基取代的2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪基。
6.如权利要求5所述的通式(I)表示的苯并二氮杂草化合物或其盐，其中，R6及R7分别表示下述(4a)、(6a)、(7a)、(15a)、(30a)、(31a)、(32a)、(33a)、(40a)、(44a)中的一种: (4a)任选地被一个以上选自下述(4a_l)、(4a_4)、(4a_6)中的取代基取代的苯基: (4a_l)氰基， (4a-4)任选地被一个以上卤素取 代的低级烷基，及 (4a_6)吡啶基；
(6a)呋喃基； (7a)噻吩基； (15a)任选地被一个以上低级烷基取代的吡啶基； (30a)任选地被一个以上氧基取代的呋喃并[2，3_c]吡啶基； (31a)任选地被一个以上选自氧基、低级烷基中的取代基取代的呋喃并[3，2_c]吡啶基; (32a)任选地被一个以上氧基取代的噻吩并[2，3-c]吡啶基； (33a)任选地被一个以上氧基取代的噻吩并[3，2-c]吡啶基； (40a)任选地被一个以上氧基取代的异喹啉基；及 (44a)任选地被一个以上氧基取代的喹啉基。
7.选自下述化合物组中的权利要求1所述的通式(I)表示的苯并二氮杂革化合物或其盐: ，1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶_4_基甲基氨基]丙氧基}-1，5_ 二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂草_2，4-二酮， ，3，3，5_三甲基-1-丙基-7-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶_4_基甲基氨基]丙氧基}-1，5_ 二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂革-2，4-二酮， I，5_ 二乙基-3, 3_ 二甲基_7-{3_[ (2_吡唳_3_基乙基)吡唳-4-基甲基氛基]丙氧基}-1,5_ 二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂革-2,4- 二酮， ， 1,3,3,5-四甲基-rJ- {3-[ (2-吡唳-3-基乙基)吡唳~4~基甲基氛基]丙氧基} _1，，5-二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂革-2，4-二酮， ，1-乙基_3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙基]吡啶-4-基甲基氨基}丙氧基)-1，5- 二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂卓~2,4~ 二酮，. 1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(7-氧代-7H-呋喃并[2，3_c]吡啶_6_基)乙基]吡啶~4~基甲基氨基}丙氧基)-1，5- 二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂皁~2,4~ 二酮， N-甲基-N-(2-{吡啶-4-基甲基-[3-(1，3，3，5-四甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][l，4] 二氮杂草-7-基氧基)丙基]氨基}乙基)苯甲酰胺， I，3, 3, 5-四甲基-rJ- {3- [ (2-甲基苄基)-(2-吡淀-3-基乙基)氣基]丙氧基}_1，.5- 二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂革-2,4- 二酮， . 1，3，3，5-四甲基-7-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)-(喹啉-4-基甲基)氨基]丙氧基}_1，.5- 二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂革-2,4- 二酮， .1-乙基_3，3，5-三甲基-7-{3-[(3-甲基吡啶-4-基甲基)-(2-吡啶_3_基乙基)氨基]丙氧基} -1，5- 二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂卓-2,4- 二酮，. .1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(2-氧代-2H-喹啉-1-基)乙基]吡啶-4-基甲基氨基}丙氧基)-1，5- 二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂卓-2,4- 二酮， .1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(7-氧代-7H-噻吩并[2，3_c]吡啶_6_基)乙基]吡啶~4~基甲基氨基}丙氧基)-1，5- 二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂卓~2,4~ 二酮，. . 4-({[3-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b] [1,4] 二氮杂卓_7_基氧基)丙基]-[2_(1_氧代-1H-异喹啉-2-基)乙基]氨基}甲基)节臆，.1-乙基_3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙基]噻吩-3-基甲基氨基}丙氧基)-1，5- 二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂卓-2,4- 二酮， .1-乙基-7-(3-{呋喃-2-基甲基-[2-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙基]氨基}丙氧基)_3，3, 5_ 二甲基-1, 5_ 二氧苯并[b] [1,4] 二氣杂卓-2,4- 二丽， . 7~ {3-[苄基_ (2_吡淀-3-基乙基)氣基]丙氧基} -1-乙基-3, 3, 5- 二甲基-1, 5_ _.氢苯并[b][l，4] 二氮杂革-2，4-二酮， .3-{[ [3-(1-乙基-3, 3, 5- 二甲基-2,4- 二氧代-2,3,4,5-四氧-1H-苯并[b] [1,4] _.氮杂卓_7_基氧基)丙基]-(2_吡唳-3-基乙基)氨基]甲基}节臆， . 1-乙基-3,3,5-二甲基-rJ- {3- [ (2-吡淀-3-基苄基)-(2_吡淀-3-基乙基)氣基]丙氧基}-1，5_ 二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂革-2，4-二酮， .4-({[3-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1,4] 二氮杂革-7-基氧基)丙基]-[2-(7-氧代-7H-呋喃并[2，3-c]吡啶_6_基)乙基]氨基}甲基)苄腈， .1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{3-[[2-(7-氧代-7H-呋喃并[2，3_c]吡啶_6_基)乙基]-(4-二氟甲基苄基)氨基]丙氧基}-1，5-二氢-苯并[b][l,4] 二氮杂卓-2,4-二酮， . 1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{(2-甲基苄基)-[2-(7_氧代-7H-呋喃并[2，3_c]吡P? _6_基)乙基]氨基}丙氧基)-1,5- 二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂卓-2,4- 二酮， . 1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(7-氧代-7H-呋喃并[2，3_c]吡啶_6_基)乙基]噻吩_2_基甲基氨基}丙氧基)-1,5- 二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂卓-2,4- 二酮，. 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-{[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2_c]吡P? _5_基)乙基]吡唳-4-基甲基氨基}丙氧基)-1,5- 二氢-苯并[b] [1,4] 二氮杂卓-2，4-二酮， . 1-乙基_3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(4-氧代-4H-呋喃并[3，2_c]吡啶_5_基乙基]吡啶_3_基甲基氨基}丙氧基)-1,5- 二氢苯并[b] [I, 4] 二氮杂卓-2,4- 二酮， .1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(4-氧代-4H-噻吩并[3，2_c]吡啶_5_基)乙基]吡啶_3_基甲基氨基}丙氧基)-1,5- 二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂卓-2,4- 二酮， . 1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{3-[[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2_c]吡啶-5-基)乙基]-(4-甲基吡啶-3-基甲基)氨基]丙氧基}-1，5-二氢苯并[b] [1，4] 二氮杂萆-2，4-二酮， . 1-乙基_3，3，5-三甲基-7-(3-{(2-甲基吡啶-3-基甲基)-[2-(4-氧代_4H_呋喃并[3, 2_c]吡唳-5-基)乙基]氛基}丙氧基)-1,5- 二氧-苯并[b] [1,4] 二氣杂卓-2,4- 二酮， . 1-乙基-3，3，5-三甲基-7- (3- {(4-甲基吡啶-3-基甲基)-[2- (4-氧代-4H-呋喃并[3, 2_c]吡唳-5-基)乙基]氛基}丙氧基)-1,5- 二氧-苯并[b] [1,4] 二氣杂卓-2,4- 二酮， . 1-乙基-3，3，5-三甲基-7- (3- {(2-甲基吡啶-3-基甲基)-[2- (4-氧代-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]氨基}丙氧基)-1，5-二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂革_2，4-二酮， . 1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{3-[[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2_c]吡P? _5_基)乙基]-(2-丙基吡唳-3-基甲基)氨基]丙氧基} -1, 5- 二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂革-2，4-二酮， N-[3-(1-乙基-3, 3, 5- 二甲基-2,4- 二氧代-2,3,4,5-四氧-1H-苯并[b] [1,4] 二氣杂革-7-基氧基)丙基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯磺酰胺， . 7- (3- {(2，6- 二甲基吡啶-3-基甲基)-[2- (4-氧代-4H-呋喃并[3，2_c]吡啶-5-基)乙基]氛基}丙氧基卜卜乙基^^^-二甲基-丨^-二氧苯并[b][l,4] 二氣杂皁-2,4-二酮， N-[3-(1-乙基-3, 3, 5- 二甲基-2,4- 二氧代-2,3,4,5-四氧-1H-苯并[b] [1,4] 二氣杂萆-7-基氧基)丙基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯甲酰胺，及 N-[3-(1-乙基-3, 3, 5- 二甲基-2,4- 二氧代-2,3,4,5-四氧-1H-苯并[b] [1,4] 二氣杂革-7-基氧基)丙基]-N-[2-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙基]苯磺酰胺。
8.如权利要求5所述的通式(I)表示的苯并二氮杂草化合物或其盐，所述化合物或其盐选自下述化合物组: . 1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶_4_基甲基氨基]丙氧基}-1，5_ 二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂革_2，4-二酮三盐酸盐，. 3，3，5_三甲基-1-丙基-7-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶_4_基甲基氨基]丙氧基}-l，5-二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂革-2，4-二酮三盐酸盐， . I，5_ 二乙基-3, 3_ 二甲基_7-{3_[ (2_吡唳_3_基乙基)吡唳-4-基甲基氛基]丙氧基}-1，5_ 二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂革_2，4-二酮三盐酸盐， .1,3,3,5-四甲基-rJ- {3-[ (2-吡唳-3-基乙基)吡唳~4~基甲基氛基]丙氧基} _1， 5-二氢苯并[b][l，4] 二氮杂草_2，4-二酮三盐酸盐， .1-乙基_3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙基]吡啶-4-基甲基氨基}丙氧基)-1，5_ 二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂革_2，4-二酮二盐酸盐， .1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(7-氧代-7H-呋喃并[2，3_c]吡啶_6_基)乙基]吡啶-4-基甲基氨基}丙氧基)-1，5-二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂草_2，4-二酮二盐酸盐，N-甲基-N-(2-{吡啶-4-基甲基-[3-(1，3，3，5-四甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][l，4] 二氮杂革-7-基氧基)丙基]氨基}乙基)苯甲酰胺二盐酸盐， .I，3, 3, 5-四甲基-rJ- {3- [ (2-甲基苄基)-(2-吡淀-3-基乙基)氣基]丙氧基}_1，.5-二氢苯并[b][l，4] 二氮杂革_2，4-二酮二盐酸盐， . 1，3，3，5-四甲基-7-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)-(喹啉-4-基甲基)氨基]丙氧基}_1，.5-二氢苯并[b][l，4] 二氮杂革_2，4-二酮三盐酸盐， .1-乙基_3，3，5-三甲基-7-{3-[(3-甲基吡啶-4-基甲基)-(2-吡啶_3_基乙基)氨基]丙氧基}-1，5_ 二氢苯并[b][l，4] 二氮杂革-2，4-二酮三盐酸盐， . 1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(2-氧代-2H-喹啉-1-基)乙基]吡啶-4-基甲基氨基}丙氧基)-1，5_ 二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂草_2，4-二酮二盐酸盐， .1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(7-氧代-7H-噻吩并[2，3_c]吡啶_6_基)乙基]吡啶-4-基甲基氨基}丙氧基)-1，5-二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂革_2，4-二酮二盐酸盐， . 4-({[3-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b] [1,4] 二氮杂卓_7_基氧基)丙基]-[2_(1_氧代-1H-异喹啉-2-基)乙基]氨基}甲基)节臆，.1-乙基_3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙基]噻吩-3-基甲基氨基}丙氧基)-1，5- 二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂卓-2,4- 二酮， . 1-乙基-7-(3-{呋喃-2-基甲基-[2-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙基]氨基}丙氧基)_3，3, 5_ 二甲基-1, 5_ 二氧苯并[b] [1,4] 二氣杂卓_2，4- 二丽， .7~ {3-[苄基_ (2_吡淀-3-基乙基)氣基]丙氧基} -1-乙基-3, 3, 5- 二甲基-1, 5_ _.氢苯并[b][l，4] 二氮杂草-2，4-二酮， .3-{[ [3-(1-乙基-3, 3, 5- 二甲基-2,4- 二氧代-2,3,4,5-四氧-1H-苯并[b] [1,4] _.氮杂卓_7_基氧基)丙基]-(2_吡唳-3-基乙基)氨基]甲基}节臆， .1-乙基-3,3,5-二甲基-rJ- {3- [ (2-吡淀-3-基苄基)-(2_吡淀-3-基乙基)氣基]丙氧基} -1，5- 二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂卓-2,4- 二酮， . 4-({[3-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1,4] 二氮杂皁-7-基氧基)丙基]-[2_(7_氧代-7H-呋喃并[2, 3_c]吡啶-6-基)乙基]氨基}甲基)苄腈，1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{3-[[2-(7-氧代-7H-呋喃并[2，3_c]吡啶_6_基)乙基]-(4-二氟甲基苄基)氨基]丙氧基}-1，5-二氢-苯并[b][l,4] 二氮杂卓-2,4-二酮， 1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{(2-甲基苄基)-[2-(7_氧代-7H-呋喃并[2，3_c]吡P? _6_基)乙基]氨基}丙氧基)-1,5- 二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂卓-2,4- 二酮， 1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(7-氧代-7H-呋喃并[2，3_c]吡啶_6_基)乙基]噻吩-2-基甲基氨基}丙氧基)-1，5-二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂草_2，4-二酮， 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-{[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]吡啶-4-基甲基氨基}丙氧基)_1，5-二氢-苯并[b][l，4] 二氮杂革-2，4-二酮二盐酸盐， 1-乙基_3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(4-氧代-4H-呋喃并[3，2_c]吡啶_5_基乙基]吡啶_3_基甲基氨基}丙氧基)-1,5- 二氢苯并[b] [I, 4] 二氮杂皁-2,4- 二酮， 1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{[2-(4-氧代-4H-噻吩并[3，2_c]吡啶_5_基)乙基]吡啶_3_基甲基氨基}丙氧基)-1,5- 二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂皁-2,4- 二酮， 1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{3-[[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2_c]吡啶-5-基)乙基]-(4-甲基吡啶-3-基甲基)氨基]丙氧基}-1，5-二氢苯并[b] [1，4] 二氮杂革-2，4-二酮， 1-乙基_3，3，5-三甲基-7-(3-{(2-甲基吡啶-3-基甲基)-[2-(4-氧代_4H_呋喃并[3, 2_c]吡唳-5-基)乙基]氛基}丙氧基)-1,5- 二氧-苯并[b] [1,4] 二氣杂卓-2,4- 二酮， 1-乙基-3，3，5-三甲基-7- (3- {(4-甲基吡啶-3-基甲基)-[2- (4-氧代-4H-呋喃并[3, 2_c]吡唳-5-基)乙基]氛基}丙氧基)-1,5- 二氧-苯并[b] [1,4] 二氣杂卓-2,4- 二酮， 1-乙基-3，3，5-三甲基-7- (3- {(2-甲基吡啶-3-基甲基)-[2- (4-氧代-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]氨基}丙氧基)-1，5-二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂革_2，4-二酮， 1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{3-[[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2_c]吡P? _5_基)乙基]-(2-丙基吡唳-3-基甲基)氨基]丙氧基} -1, 5- 二氢苯并[b] [1,4] 二氮杂革-2,4- 二酮二盐酸盐， N-[3-(1-乙基-3, 3, 5- 二甲基-2,4- 二氧代-2,3,4,5-四氧-1H-苯并[b] [1,4] 二氣杂卓~?~基氧基)丙基]-N_(2-吡啶_3_基乙基)苯横酸胺盐酸盐， 7-(3- {(2，6- 二甲基吡啶-3-基甲基)-[2- (4-氧代-4H-呋喃并[3，2_c]吡啶-5-基)乙基]氛基}丙氧基卜卜乙基^^^-二甲基-丨^-二氧苯并[b][l,4] 二氣杂卓-2,4-二酮二盐酸盐， N-[3-(1-乙基-3, 3, 5- 二甲基-2,4- 二氧代-2,3,4,5-四氧-1H-苯并[b] [1,4] 二氣杂革-7-基氧基)丙基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯甲酰胺盐酸盐，及 N-[3-(1-乙基-3, 3, 5- 二甲基-2,4- 二氧代-2,3,4,5-四氧-1H-苯并[b] [1,4] 二氣杂革-7-基氧基)丙基]-N-[2-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙基]苯磺酰胺。
9.一种药物组合物，含有权利要求1所述的通式(I)表示的苯并二氮杂革化合物或其盐及药学上可接受的载体。
10.如权利要求9所述的药物组合物，用于预防及/或治疗心律不齐。
11.如权利要求1中通式(I)表示的苯并二氮杂革化合物或其盐，用于药物组合物。
12.权利要求1中通式(I)表示的苯并二氮杂革化合物或其盐作为药物组合物的应用。
13.权利要求1中通式(I)表示的苯并二氮杂革化合物或其盐在制备药物组合物中的应用。
14.一种预防及/或治疗心律不齐的方法，所述方法包括将权利要求1中通式(I)表示的苯并二氮杂革化合`物或其盐给与患者。
【文档编号】C07D401/14GK103554088SQ201310203728
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2009年2月20日 优先权日:2008年2月22日
【发明者】大岛邦生, 押山孝, 平良伸一, 校条康宏, 山边北斗, 松村修二, 植田昌孝, 古贺康雄, 田井国宪, 中山直, 小野川利幸, 辻前贤司 申请人:大塚制药株式会社