烷基连接喹啉酮-呋喃酮型化合物及其制法和用途
【专利摘要】一类烷基连接喹啉酮-呋喃酮型化合物，它们具有如下结构通式：它们对表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、新型隐球菌等有较好的抑制作用，可用于制备治疗肠道感染、肺炎、伤口化脓等抗感染药物，本发明公开了其制法。
【专利说明】烷基连接喹啉酮-呋喃酮型化合物及其制法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及烷基连接喹啉酮-呋喃酮型化合物的制法以及它们在制备抗菌药物中的应用。
技术背景
[0002]耐药细菌的迅速蔓延，使细菌感染疾病的治疗越来越难。临床表明细菌抗药性对几乎所有抗菌药物都构成了威胁，20世纪80年代后期至90年代，革兰阴性杆菌如肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产生的超广谱￠-内酰胺酶(ESBLs)和诱导性￠-内酰胺酶(AmpC酶)可水解包括氧亚氨基类(头抱他啶、头抱曲松、头抱噻厢、氨曲南等)在内的大多数￠-内酰胺类抗菌药。多数产ESBLs菌株为多重耐药株，对氟喹诺酮类药也具有耐药性。据相关报道氟喹诺酮类药物对肠球菌属、克雷伯氏菌属、大肠埃氏菌、肺炎链球菌等均出现了不同程度的耐药性，同时不同品种间有很高程度的交叉耐药性。
[0003]靶点突变是细菌对某种药物产生耐药性的主要途径，单靶点突变的几率是10_7-10_9之间，这一发现表明，若某一药物能作用于多个靶点，那么细菌需用同时在这几个靶点发生突变，才有可能通过靶点突变的途径对这一药物产生耐药性，然而几个靶点同时突变的几率几乎为零，因此多靶点药物是对抗耐药菌有力的武器。基于这一思路，本发明利用骨架迁越原理与计算机辅助药物设计的方法，设计并合成出了能同时作用于酪氨酰t-RNA合成酶(TyrRS)和DNA旋转酶(II型拓扑异构酶)的呋喃酮_喹啉酮型多靶点抗菌药物，它们可以阻断细菌生命活动中最关键的两个过程——DNA的复制和蛋白质合成。目前尚无以TyrRS和II型拓扑异构酶为靶点的双靶点抗菌化合物出现。实验表明，这些结构新颖的抗菌化合物不仅抗耐药菌效果突出而且安全性好。
【发明内容】
[0004]本发明的技术方案如下:
[0005]一类烷基连接喹啉酮-呋喃酮型化合物，它们具有如下结构通式:
[0006]
【权利要求】
1.一类烷基连接喹啉酮-呋喃酮型化合物，其特征是它们具有如下结构通式:
2.一种制备上述烷基连接喹啉酮-呋喃酮型化合物的方法，其特征是它包括下列步骤: 步骤1:将2-R1乙酸钠溶于DMSO中，在室温下加入溴乙酸乙酯，物质的量之比J-R1乙酸钠:溴乙酸乙酯=1:1-1:3，升温至30-40 1:之间反应7-10h，乙酸乙酯稀释，水洗，有机层用饱和食盐水洗至中性，干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为20:1-5:1，得到油状2-(2-1?1乙酰氧基)乙酸乙酯(II)； 步骤2:在室温下将NaH加入到无水四氢呋喃(THF)中，然后滴入2-(2-1?1乙酰氧基)乙酸乙酯(II)的无水四氢呋喃溶液，物质的量之比为:I1:NaH=l:l，室温反应2-7 h，反应完毕，加入碎冰，用乙醚萃取，水层酸化，析出沉淀，抽滤，得白色到淡黄色固体，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt,石油醚与AcOEt的体积比为10:1-2:1,得到4-轻基-3-1--2 (5功-呋喃酮(III)； 步骤3:将4-羟基-31-2 (5功-呋喃酮(III)，I, 2- 二溴乙烷和三乙胺溶于无水丙酮中，物质量之比:II1:1，2-二溴乙烷:三乙胺=1: (10-30): (1-3)，回流4-10 h，反应完毕，加水，乙酸乙酯萃取，有机层分别用饱和NaHCO3溶液及饱和食盐水洗涤,无水MgSO4干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为8:1-1: 4，得产物4-溴乙氧基-3-1--2 (5功-呋喃酮(IV)； 步骤4:将4-溴乙氧基-3-1--2(5功-呋喃酮(IV)，KI和DMAP溶解在DMSO中，向混合液中缓慢滴加喹啉酮的DMSO溶液，物质的量之比为:IV:K1:DMAP:喹啉酮= (1-3): (0.5-3): (0.5-2):1，在60°C反应48h_72h，反应完毕，加入3 mL水，抽滤，得到固体，用硅胶柱层析，洗脱剂为氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为20:1-10:1 (含0.3%的醋酸)，得到烷基连接喹啉酮-呋喃酮型化合物(I); 其中所述的R1、R2> R3和X的定义与权利要求1所述的定义相同。
3.权利要求1所述的一类烷基连接喹啉酮-呋喃酮型化合物具有多靶点的抗菌作用机制。
4.权利要求1所述的一类烷基连接喹啉酮-呋喃酮型化合物在制备抗感染药物中的应用。`
【文档编号】C07D405/12GK103435600SQ201310403339
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年9月7日 优先权日:2013年9月7日
【发明者】肖竹平, 许文秀, 桂小娟 申请人:吉首大学