一种治疗肿瘤的双靶点药物化合物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明公开了一种治疗肿瘤的双靶点药物化合物及其制备方法和用途，具有通式Ⅱ的结构，可用于制备治疗慢性炎症和治疗肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、脑癌、结肠癌、胃癌的肿瘤的药物。
【专利说明】一种治疗肿瘤的双靶点药物化合物及其制备方法和用途
[0001]本申请是申请号:201310028119.5、申请日:2013.1.25、名称“Ras和HDAC双重抑制剂及其制备方法和用途”的分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明药物领域，具体涉及可作为Ras和HDAC双重抑制剂的羟肟酸类法尼基硫代水杨酸衍生物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，尤其涉及在预防、延缓或治疗Ras或HDAC单独或两者同时参与介导的疾病，特别是在肿瘤的药物中的应用。
【背景技术】
[0003]全反式法尼基硫代水杨酸(简称:FTA，商品名:Salirasib)作为新的基于法尼基转移酶的Ras蛋白抑制剂，与体内细胞膜上法尼基半胱氨酸相似，能够竞争性取代F-Ras和F-Ras突变蛋白与半乳凝素结合，抑制由Ras引发下游信号通路Z (包括Raf和PI3K信号通路)和mTOR (肿瘤发生的刺激器，它能够依靠或者独立地打开PI3K信号通路)，从而诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长。研究表明，FTA可以抑制多种肿瘤(脑胶质瘤、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌等)细胞增殖及迁移(Cancer Chemother Pharmacol,2008,61(1):89-96;Cancer Chemother Pharmacol, 2009, 65(2):235-241;J ThoracOncol, 2011，6 (8): 1435-1437)。FTA虽已处于II期临床研究，但由于其无法强有力地阻止及逆转恶性肿瘤发展进程，且临床治疗效果不高，使用剂量大，临床上通常需要和其他具有细胞毒作用的抗肿瘤药联合治疗。究其原因，可能是单独对Ras蛋白靶点的抑制难以达到理想的阻断肿瘤细胞恶性增殖过程，且有可能引起肿瘤耐药。
[0004]
【权利要求】
1.一种治疗肿瘤的双靶点药物化合物，其特征是:具有下述通式II的结构:
2.根据权利要求1所述的治疗肿瘤的双靶点药物化合物，其特征是:所述通式II的结构中的-NH-A-CO-、X和m选自如下组合:
3.一种权利要求1所述的治疗肿瘤的双靶点药物化合物的制备方法，其特征是: 所述通式II制备方法包括以下步骤: A.将化合物(2)在含有NaOH的甲醇溶液中水解得到化合物(3)； B.化合物(3)在缩合剂1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和4- 二甲氨基吡啶(DMAP)作用下，与HX(CH2)mCOOMe反应生成化合物(4)； C.最后化合物(4)与盐酸羟胺在氢氧化钾的甲醇溶液下反应制得通式II； 通式II反应路线如下所示:
4.一种药物组合物，其特征是:是含有通式II化合物的药物组合物。
5.一种权利要求1所述的治疗肿瘤的双靶点药物化合物在制备治疗慢性炎症和治疗肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、脑癌、结肠癌、胃癌的肿瘤药物中的应用。
【文档编号】C07C323/62GK103450062SQ201310416403
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2013年1月25日 优先权日:2013年1月25日
【发明者】凌勇, 杨宇民, 王新杨, 肖幼安, 王志强, 丰楠楠, 颜森森, 惠易 申请人:南通大学