硫取代鬼臼毒素类衍生物及其合成方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了硫取代鬼臼毒素类衍生物及其合成方法和应用。本发明将具有刚性的芳香杂环化合物以及3-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑、2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑、4-甲基苯磺酰氯或4-甲氧基苯磺酰氯的进一步磺酰胺化产物作为取代基团分别引入到鬼臼毒素或4′-去甲基表鬼臼毒素C环4位得到抗肿瘤活性显著提高、毒副作用降低的式(Ⅴ)所示的鬼臼毒素类衍生物。体外肿瘤细胞活性抑制实验表明，本发明式(Ⅴ)化合物的抗肿瘤活性较鬼臼毒素或4′-去甲基表鬼臼毒素的抗肿瘤活性有显著提高。
【专利说明】硫取代鬼臼毒素类衍生物及其合成方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及鬼白毒素类衍生物及其合成方法，尤其涉及硫取代鬼白毒素类衍生物及其合成和纯化方法，本发明进一步涉及它们在制备抗肿瘤药物中的用途，属于鬼白毒素类衍生物领域。
【背景技术】
[0002]鬼曰毒素(Podophyllotoxin)和4'-去甲基表鬼曰毒素(4' -Danethylepipodophyl1toxin),其结构如图1中式(I )和(II )所示；鬼臼毒素和4'-去甲基表鬼臼毒素是从鬼臼毒素类植物(如:小檗科植物桃儿七、山荷叶、八角莲等)中提取的具有独特抗肿瘤活性的天然活性先导化合物，因强烈的毒副作用和生物利用度差等缺点，限制了它们在临床的应用。
【发明内容】
[0003]本发明目的之一提供一类具有良好抗肿瘤活性的硫取代鬼白毒素类衍生物；
[0004]本发明目的之二是提供一种制备或纯化上述硫取代鬼白毒素类衍生物的方法；
[0005]本发明目的之三是将上述硫取代鬼白毒素类衍生物应用于制备成临床用抗肿瘤药物。
[0006]本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的:
[0007]一类具有抗肿瘤活性的硫取代鬼白毒素类衍生物或其盐，其结构式为式(V )所
示:
[0008]`
【权利要求】
1.具有抗肿瘤活性的硫取代鬼白毒素类衍生物或其盐，其结构式为式(V)所示:
2.一种制备权利要求1所述硫取代鬼白毒素类衍生物的方法，该方法包括以下步骤: 通过亲核取代反应，将3-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑、3-巯基-5-甲基-1，2，4-三唑、2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑、2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑、2-巯基吡啶、2-巯基烟酸、2-巯基-6-甲基吡啶、4-巯基吡啶、2-巯基嘧啶、4-氨基-2-巯基嘧啶、4，6- 二甲基-2-巯基嘧啶、2-巯基苯并噻唑、2-巯基苯并咪唑或2-巯基苯并恶唑引入到鬼白毒素的C环4位； 或者通过亲核取代反应，将3-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑、3-巯基-5-甲基-1，2，4-三唑、2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑、2-巯基吡啶、2-巯基烟酸、2-巯基-6-甲基吡啶、4-巯基吡啶、2-巯基嘧啶、4-氨基-2-巯基嘧啶、4，6- 二甲基-2-巯基嘧啶、2-巯基苯并噻唑、2-巯基苯并咪唑或2-巯基苯并恶唑引入到4'-去甲基表鬼臼毒素的C环4位； 或者将化合物4-S-(3-氨基-1，2，4-三氮唑-5)-4-脱氧-鬼白毒素(l)、4-S-(2-氨基-1，3，4-噻二唑-5) -4-脱氧-鬼臼毒素(3)或4-S-(3-氨基_1，2，4-三氮唑-5) -4-脱氧-4'-去甲基表鬼白毒素(19)分别与4-甲基苯磺酰氯或4-甲氧基苯磺酰氯进行磺酰胺化反应； 或者将4'-去甲基表鬼臼毒素与2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑进行反应，将反应产物分别与4-甲基苯磺酰氯或4-甲氧基苯磺酰氯进行磺酰胺化反应。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于:所述的亲核取代反应在以下条件下进行:将鬼臼毒素或4'-去甲表鬼臼毒素溶于三氟乙酸中，再加入3-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑、3-巯基-5-甲基-1，2，4-三唑、2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑、2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑、2-巯基吡啶、2-巯基烟酸、2-巯基-6-甲基吡啶、4-巯基吡啶、2-巯基嘧啶、4-氨基-2-巯基嘧啶、4，6- 二甲基-2-巯基嘧啶、2-巯基苯并噻唑、2-巯基苯并咪唑或2-巯基苯并恶唑，搅拌进行反应，即得。
4.按照权利要求3所述的方法，其特征在于:鬼臼毒素或4'-去甲表鬼臼毒素与3-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑、3-巯基-5-甲基-1，2，4-三唑、2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑、2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑、2-巯基吡啶、2-巯基烟酸、2-巯基-6-甲基吡啶、4-巯基吡啶、2-巯基嘧啶、4-氨基-2-巯基嘧啶、4，6- 二甲基-2-巯基嘧啶、2-巯基苯并噻唑、2-巯基苯并咪唑或2-巯基苯并恶唑的摩尔比为1:1。
5.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的磺酰胺化反应为:将化合物4-S- (3-氨基-1，2，4-三氮唑-5) -4-脱氧-鬼臼毒素(I )、4-S- (2-氨基-1，3，4-噻二唑-5) -4-脱氧-鬼臼毒素(3)以及4-S- (3-氨基-1，2，4-三氮唑-5) -4-脱氧_4'-去甲基表鬼臼毒素(19)或者4'-去甲基表鬼臼毒素与2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑反应的产物分别和干燥的二氯甲烷混合，加入4-甲基苯磺酰氯或4-甲氧基苯磺酰氯，冰浴条件下再加入三乙胺，室温搅拌，即得。
6.按照权利要求2所述的方法，其特征在于:在磺酰胺化反应中，4-S-(3-氨基-1，2，4-三氮唑-5) -4-脱氧-鬼臼毒素(I )、4-S- (2-氨基-1，3，4-噻二唑-5) -4-脱氧-鬼曰毒素(3)以及4-S-(3-氨基-1，2，4- 二氮唑-5) -4-脱氧-4'-去甲基表鬼曰毒素(19)或者4'-去甲基表鬼臼毒素与2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑反应的产物分别与4-甲基苯磺酰氯或4-甲氧基苯磺酰氯的摩尔比为1:2。
7.按照权利要求2-6所述的方法，其特征在于:所述的搅拌为转速为50~800转/分钟真空搅拌，所述的反应温度为-20~20°C，所述的反应时间为I~6小时；优选的搅拌转速为600转/分钟，优选的反应温度为-10~10°C，优选的反应时间为I小时。
8.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，包括: (1)将硫醚化取代鬼白毒素类衍生物粗产品倾入20~50倍体积的去离子水中，析出，过滤，收集滤饼，烘干备用； (2)待分离纯化样品依次使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离，即得； (3)将磺酰胺化鬼白毒素类衍生物粗产品旋转蒸发干燥后，依次使用硅胶柱层析和反相柱层析分离，即得。
9.按照权利要求8所述的方法，其特征在于:所述的硅胶柱层析的分离方法包括:(I)硅胶柱层析为正相硅胶柱层析或反相硅胶柱层析，正相硅胶以低极性有机溶剂拌匀后装柱，以洗脱剂平衡，所述的洗脱剂优选是体积比为40:1的氯仿和丙酮组成；反相硅胶以甲醇拌匀后装柱，以洗脱剂平衡，所述的洗脱剂优选是体积比为60:1的甲醇和水组成；(2)将待分离纯化的样品以洗脱液溶解，进行上样吸附，然后用洗脱剂洗脱，收集洗脱液，将样品挥干并重结晶； 所述的凝胶柱层析分离方法包括:(I)凝胶以甲醇浸泡；将处理好的凝胶装柱，以甲醇平衡；(2)将经硅胶柱层析初步分离后的样品溶于甲醇中，进行上样吸附，然后用甲醇洗脱，收集洗脱液，将样品中溶剂挥干并重结晶。
10.一种抗肿瘤的药物组合物，其特征在于:包括治疗上有效量的权利要求1所述的式(V)所示的化 合物和药学上可接受的载体。
【文档编号】C07D493/04GK103613601SQ201310571051
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2013年11月15日 优先权日:2013年11月15日
【发明者】汤亚杰, 李建龙, 赵巍, 李红梅 申请人:汤亚杰