一种五元双环胍类化合物的制备方法

一种五元双环胍类化合物的制备方法
【专利摘要】本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种五元双环胍类化合物的制备方法。一种五元双环胍类化合物的制备方法，包括以下步骤：先将氨基醇进行氨基保护、羟基保护；然后与亚胺负离子进行取代反应；然后将所得产物用水合肼脱保护后得到一级胺；另一方面将进行氨基保护、羟基保护的氨基醇在碱性条件下形成三元环胺化合物；然后将一级胺与三元环胺化合物进行偶联反应；最后将偶联后的产物进行闭环反应得到五元双环胍类化合物。与现有的技术相比，本发明中五元双环胍类化合物及中间体的制备所用的原料廉价易得，工艺操作简单、不需要柱层析分离，利于放大生产，为制备手性及非手性的五元双环胍类化合物提供了一种便捷的途径。
【专利说明】一种五元双环胍类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种五元双环胍类化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002]五元双环胍类化合物因其强碱性在有机合成及高分子添加剂广泛使用；近年来，手性五元双环胍类化合物在催化非对称有机合成，例如在非对称Michael reaction、非对称Henry reaction、非对称Strecker reaction、非对称TMS氰基化、非对称叠氮化，显示出优良的催化效果。
[0003]然而，目前关于五元双环胍类化合物，尤其是具有手性的五元双环胍类化合物的合成条件仍比较苛刻，这大大限制了五元双环胍类化合物的研究与应用。 [0004]1989 年，E.J.corey (.TertahecIron Lett.(1989)，30 (39)，527-5230)以氨基酸酯为原料，经过酰胺化、氨基保护、还原、耦合、还原、硫羰基化，关环等步骤合成双环己基五元双环胍等胍类化合物。该路线在合成手性五元双环胍类具有一定的创新性，不足之处是该路线多步用到了强还原试剂，还使用了 Pd/H2脱保护，操作上具有较大的危险性。
[0005]2006 年，Weiping Ye (.Tetrahedron Lett.(2006), 47, 1007-1010)报导了另一条路线。该路线以氨基醇出发，以Ts基团保护氨基及羟基，进而成三元环胺化合物，再以一级胺对三元环胺开环得到保护的三胺，最后脱保护后以三硫代碳酸二甲酯、碘甲烷关环。该路线简短、收率可观，但需要经历Pd/H2，NH3 (I)/Na这样较为苛刻的脱保护步骤，大大限制了其大量生产。
[0006]2009年，专利W02009105668A1提供了一种以CS2与三胺关环的方法。该方法看似一步到位合成五元双环胍类化合物，然而，该方法需要的温度高、反应时间长；另外该方法只能合成结构简单的五元双环胍类化合物，对于合成具有手性，结构相对复杂的五元双环胍类化合物显得无能为力。
[0007]因而，寻求一条更为简便、经济、安全的合成五元双环胍类化合物的路线，尤其是合成手性五元双环胍类化合物的路线仍是必须的。
[0008]

【发明内容】

[0009]本发明所要解决的技术问题是提供一种新型的五元双环胍类化合物及其中间体的制备方法。
[0010]本发明所要解决的技术问题通过以下技术方案予以实现:
一种五元双环胍类化合物的制备方法，这种五元双环胍类化合物具有式(I)所述的结构式:
R1—< I R2

V人、N



H式(I)
包括以下步骤:
51)将氨基醇(2)进行氨基保护、羟基保护形成化合物IV(4)；
【权利要求】
1.一种五元双环胍类化合物的制备方法，这种五元双环胍类化合物具有式(I)所述的结构式:


2.根据权利要求1所述的一种五元双环胍类化合物的制备方法，其特征在于:在所述SI步骤中，将氨基醇(2)溶解至有机溶剂中，然后先加入氨基保护试剂，室温反应f2h后加入羟基保护试剂；之后室温反应15分钟~30分钟后得到所述化合物IV (4)，其中，氨基保护试剂为二碳酸二叔丁酯、羟基保护试剂包括对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯中的至少一种，其中氨基醇(2)、氨基保护试剂、羟基保护试剂的摩尔比为1:1.1-.3:1.f 1.3，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的一种五元双环胍类化合物的制备方法，其特征在于:在所述S2步骤中，将所述化合物IV (4)溶解至有机溶剂中，之后加入邻苯二甲酰亚胺钾盐与相转移催化剂，在1(T70°C下反应l~4h后得到所述化合物V (5)，其中化合物IV (4)与邻苯二甲酰亚胺钾盐的摩尔比为1:广1.3，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈中的至少一种；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的一种五元双环胍类化合物的制备方法，其特征在于:在所述S3步骤中，将化合物V (5)溶解于有机溶剂中，之后加入水合肼，在4(T90°C下回流2~4h，得到所述化合物VI (6)，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、甲基叔丁基醚中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的一种五元双环胍类化合物的制备方法，其特征在于:在所述S4步骤中，将化合物IV (4)溶解于有机溶剂中，然后加入碱，在-10°C~70°C反应8~12h后得到所述化合物VII (7)，其中化合物IV (4)与碱的摩尔比为1: f 1.2 ;所述有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚中的至少一种；所述碱包括甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的一种五元双环胍类化合物的制备方法，其特征在于:在所述S5步骤中，将所述化合物VI (6)和化合物VII (7)溶解于溶剂当中，在8(TllO°C下反应2(T24h得到所述化合物VIII (8);所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的一种五元双环胍类化合物的制备方法，其特征在于:在所述S6步骤中，先将化合物VIII (8)溶于有机溶剂中与硫代羰基化试剂反应，反应后再与烷基化试剂在8(Tll(TC下回流反应8~12h后得到所述五元双环胍类化合物(I);所述化合物VIII (8)、硫代羰基化试剂、烷基化试剂的摩尔比为1:1.1-1.3:1.1-1.3 ;所述硫代羰基化试剂为硫代羰基二咪唑、硫光气中的至少一种；所述碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、甲醇/氢碘酸、甲醇/氢溴酸、甲醇/氯化氢、乙醇醇/氢碘酸、乙醇/氢溴酸、乙醇/氯化氢中的至少一种，所述有机溶剂为二`甲基甲酰胺、硝基甲烷、甲苯、优选硝基甲烷。
【文档编号】C07D487/04GK103664959SQ201310672456
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月12日 优先权日:2013年12月12日
【发明者】叶伟平, 徐俊烨, 黄志宁, 吴鸿翔, 肖诗华, 谢香兰, 陈飞 申请人:惠州市莱佛士制药技术有限公司