环氧酮化合物、其制备方法及卡非佐米的制备方法
【专利摘要】本发明公开了如式（I）所示的环氧酮化合物。本发明还公开了如式（I）所示化合物的制备方法，将式（II）所示L-亮氨酸酯或其盐与式（III）所示的N-Boc-L-苯丙氨酸发生缩合反应，再脱羧基保护，得到式（V）所示化合物；式（V）所示化合物在缩合剂作用下与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应，生成式（VI）所示化合物；式（VI）所示化合物在格式试剂的作用下转化成式（VII）所示化合物；式（VII）所示化合物在氧化剂作用下氧化，经脱氨基保护后得到式（I）所示化合物或其盐。本发明还公开了卡非佐米的制备方法，如式（I）所示的环氧酮化合物或其盐与式（9）所示化合物一步反应生成卡非佐米。
【专利说明】环氧酮化合物、其制备方法及卡非佐米的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化合物【技术领域】，尤其涉及一种环氧酮化合物、其制备方法及卡非佐米的制备方法。
【背景技术】
[0002]近三十年来，世界癌症发病率以年均3%~5%的速度递增，癌症已成为人类第一位死因。如何有效预防和治疗癌症一直是医学研究的重点课题。其中，多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性克隆性疾病，发病率逐年增加，已位居血液肿瘤的第二位，随着治疗水平的提高，虽然完全缓解率较高，但生存率仍较低，主要原因之一是复发。
[0003]2012年7月20日，美国食品与药物管理局(FDA)批准了 ONYX公司产品:式IX所示的卡非佐米(Carfilzomib)注射用冻干粉针剂的上市，Carfilzomib可用于治疗之前接受过至少2种药物，包括硼替佐米和免疫调节剂治疗的多发性骨髓瘤患者。Carfilzomib的获批，为那些经当前疗法治疗后复发的多发性骨髓瘤患者，提供了一种治疗选择。
【权利要求】
1.如式(I)所示的环氧酮化合物或其盐:
2.如式(I)所示的环氧酮化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤: 步骤1、在有机溶剂中，式(II)所示化合物和式(III)所示化合物在缩合剂和有机碱作用下发生缩合反应，得到式(IV)所示化合物，经脱羧基保护后，得到式(V)所示化合物；
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤I中，R1为第一基团、第一基团的盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；所述第一基团为Cl~C5的烷基。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤I中，所述第一基团为甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤I中，所述式(II)所示化合物、式(III)所示化合物、缩合剂和有机碱的摩尔比为1:0.8~1.2:1.5~3:2~5。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，式(V)所示结构化合物、N，O-二甲基羟胺盐酸盐和缩合剂的摩尔比为1:1.0~1.5:1.2~2.5。
7.根据权利要 求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，所述格式试剂为异丙烯基溴化镁。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式(VI)所示化合物和格式试剂的摩尔比为1:1.0~1.5。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4中，所述氧化剂为过硫酸氢钾复合盐。
10.一种卡非佐米的制备方法，包括: 式(9)所示化合物和式(I)所示化合物发生缩合反应,生成卡非佐米；
【文档编号】C07K5/065GK103864889SQ201410135465
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2014年4月4日 优先权日:2014年4月4日
【发明者】朱小锋, 李靖, 姚全兴, 吴进, 李娅, 谢俊俏 申请人:重庆泰濠制药有限公司