一种2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法。以4-氯苯基-2-吡啶甲醇和N-Boc-4-哌啶醇为主要原料，经过酯化、缩合、脱保护制得2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶，总收率80%，产品纯度99%以上。本发明的优点在于发明了一种简单的合成2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的方法，且该方法生产安全、成本低、原料易得、操作简单、易于实现工业化生产。
【专利说明】一种2-[(4-氯苯基）（4-脈啶基氧基）甲基]吡啶的合成 方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成【技术领域】，具体涉及一种苯磺酸贝托斯汀的重要中间体 2_[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶的合成方法。
【背景技术】
[0002] 苯磺酸贝托斯汀是一强效和长效的组胺H1受体拮抗剂，具血小板活化因子（PAF) 拮抗剂样作用；人体外周血单核细胞的实验表明，此化合物的抗过敏作用可能与白介素-5 的介导有关；苯磺酸贝托斯汀可快速、有效地抑制过敏性鼻炎的3个主要症状：打喷嚏，流 鼻涕和鼻塞。 苯磺酸贝托斯汀对组胺H1受体有高度选择性，并能抑制嗜酸粒细胞浸润。嗜酸粒细胞 释放细胞毒素蛋白，并致使浸润部位发炎。苯磺酸贝托斯汀能抑制嗜酸粒细胞浸润至外周 组织，因此苯磺酸贝托斯汀对缓解鼻粘膜的炎症反应，即鼻塞较现有的药物有效。
[0003] 另外，苯磺酸贝托斯汀很少进入脑内，无镇静作用，抗胆碱作用与抗组胺作用相 分离，其它不良反应极小，具有优良的药效学作用和临床效果，作用强度优于酮替芬、特非 那定、西替立嗪、依匹那丁，因此临床应用前景广阔。
[0004] 2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶是合成苯磺酸贝托斯汀的一个最关 键的中间体。其结构式如下：
【权利要求】
1. 一种2-[(4_氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶的合成方法，包括以下步骤： (1) 将N-Boc-4-哌啶醇和对甲苯磺酰氯投入甲苯中，搅拌溶解，冰浴降温至0°C ~5°C， 缓慢滴加三乙胺，滴完后升温，搅拌进行反应，反应完后加入水搅拌〇. 5小时，静置分层，有 机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液备用； (2) 将4-氯苯基-2-吡啶甲醇溶解到甲苯中，加入碳酸钾、催化剂量的碘化钾，慢慢滴 加步骤（1)中得到的溶液，滴完后室温搅拌1小时，然后缓慢升温至回流，回流反应6小时， 降温至室温，加入水搅拌0. 5小时，静置分层，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压 蒸馏除去甲苯，剩余物为中间体； (3) 将步骤（2)中得到的中间体投入二氯甲烷中，冰浴降温至0°C?5°C，滴加三氟乙 酸，滴完后25°C搅拌1小时，加入水搅拌0. 5小时，静置分层，有机层用碳酸氢钠溶液调 pH=8~9,静置分层，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去二氯甲烷，得到 2-[(4-氯苯基）（4_哌陡基氧基）甲基]批陡。
2. 根据权利要求1所述的2-[(4_氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶的合成方 法，其特征在于，所述步骤（1)中N-Boc-4-哌啶醇、对甲苯磺酰氯、三乙胺的摩尔比为1 : 1. 1?1. 2 :2?3,滴加三乙胺的温度为0°C?5°C。
3. 根据权利要求1所述的2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶的合成方法， 其特征在于，所述步骤（1)中反应温度为20°C?30°C，反应时间4小时。
4. 根据权利要求1所述的2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶的合成方法， 其特征在于，所述步骤（1)中无水硫酸钠与甲苯的质量比为1:5。
5. 根据权利要求1所述的2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶的合成方法， 其特征在于，所述步骤（2)中4-氯苯基-2-吡啶甲醇与甲苯的质量比为1 :9. 76。
6. 根据权利要求1所述的2-[(4_氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶的合成方 法，其特征在于，所述步骤（2)中的4-氯苯基-2-吡啶甲醇与甲苯质量比为1 :9,4-氯苯 基-2-吡啶甲醇与步骤（1)中使用的N-Boc-4-哌啶醇的摩尔比为1:1. 2,4-氯苯基-2-批 啶甲醇与碳酸钾的摩尔比为1:2,碘化钾用量为4-氯苯基-2-吡啶甲醇质量的5~10%，反应 温度为回流温度，反应时间6小时。
7. 根据权利要求1所述的2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶的合成方法， 其特征在于，所述步骤（2)中无水硫酸钠与水和甲苯的质量比为1:3:3. 57。
8. 根据权利要求1所述的2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶的合成方法， 其特征在于，所述步骤（3)中的中间体与二氯甲烷、三氟乙酸的质量比为1 :10 :2?3,滴加三 氟乙酸的温度为〇°C?5°C，反应温度25°C，反应时间1小时。
9. 根据权利要求1所述的2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶的合成方法， 其特征在于，所述步骤（3)中无水硫酸钠与水和二氯甲烷的质量比为1 :5:9 :53。
【文档编号】C07D401/12GK104151295SQ201410423374
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年8月26日 优先权日:2014年8月26日
【发明者】郭明, 马居良, 周艳明, 韩立霞, 刘怀振, 叶长达 申请人:山东川成医药股份有限公司