他司美琼的制备方法
【专利摘要】本发明揭示了一种他司美琼(Tasimelteon，I)的制备方法，其制备步骤包括：反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲酸(II)和(R)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(III)在催化剂作用下发生酰胺化缩合反应得到N-[(R)-1-(α-苄基)-2-萘酚]-(1R，2R)-反式-[2-(2，3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲酰胺(IV)，中间体(IV)经酸性水解得到(1R，2R)-反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲酸(V)，中间体(V)经胺化和酰化反应制备得到他司美琼(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。
【专利说明】他司美琼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备【技术领域】，特别涉及一种 治疗失眠症药物他司美琼的制备方法。
【背景技术】
[0002] 他司美琼（Tasimelteon)是由美国马里兰洲万达制药公司（VandaPharma)研发 的一种小分子褪黑素受体激动剂，可同时改善突然提前睡眠时间者睡眠潜伏期和睡眠保持 情况。该药于2014年1月经美国FDA批准上市，商品名为Hetlioz，用于治疗非24小时障 碍（Non-24)的患者。
[0003] 他司美琼（Tasimelteon)的化学名为：（1R，2R)-N-[[2-(2, 3-二氢-4-苯并呋喃 基）环丙基]甲基]丙酰胺（I)，其结构式为：
[0004]
【权利要求】
1. 一种他司美琼（I)的制备方法，
其制备步骤包括：反式-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙烷甲酸（II)和 (R)-Ma-氨基苄基）-2_萘酚（III)在催化剂作用下发生酰胺化缩合反应得到 N- [ (R) -I- ( a -苄基）-2-萘酚]-(IR, 2R)-反式-[2- (2, 3-二氢-4-苯并呋喃基）环丙基] 甲酰胺中间体（IV)，N- [ (R) -I- ( a -苄基）-2-萘酚]-(IR, 2R)-反式-[2- (2, 3-二氢-4-苯 并呋喃基）环丙基]甲酰胺中间体（IV)经酸性水解得到（1R，2R)_反式-2-(2,3-二氢苯 并呋喃-4-基）环丙烷甲酸中间体（V)，（1R，2R)_反式-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环 丙烷甲酸中间体（V)经胺化和酰化反应制备得到他司美琼（I)。
2. 如权利要求1所述他司美琼（I)的制备方法，其特征在于：所述酰胺化缩合反应的 原料反式-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙烷甲酸（II)和（R)-l-(a-氨基苄基）-2-萘 酚（III)的投料摩尔比为：1 : 1-2。
3. 如权利要求1所述他司美琼（I)的制备方法，其特征在于：所述的酰胺化缩合反应 的缩合剂为二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亚胺或二异丙基碳二亚 胺。
4. 如权利要求1所述他司美琼（I)的制备方法，其特征在于：所述的酰胺化缩合反应 的催化剂为4-N，N-二甲基吡啶、N-羟基苯并三氮唑、4-(1'-四氢吡咯）吡啶、N-羟基邻 苯二甲酰亚胺或N-羟基琥珀酰亚胺。
5. 如权利要求1所述他司美琼（I)的制备方法，其特征在于：所述的酰胺化缩合反应 的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺。
6. 如权利要求1所述他司美琼（I)的制备方法，其特征在于：所述酸性水解反应的酸 催化剂为硫酸、盐酸、磷酸、醋酸、甲基磺酸或三氟醋酸。
7. 如权利要求1所述他司美琼⑴的制备方法，其特征在于：所述酸性水解反应的温 度为50?150°C。
【文档编号】C07D307/79GK104327022SQ201410554637
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年10月17日 优先权日:2014年10月17日
【发明者】许学农 申请人:苏州明锐医药科技有限公司