一种二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明涉及化合物合成领域，主要涉及一类二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物(I)、含其的药物组合物、制备方法和用途，,其中R1的定义同说明书。药效学试验证明本发明的化合物具有CCR5拮抗作用，可作为HIV病毒的进入抑制剂，并可发展为抗艾滋病药物。
【专利说明】一种二氟亚甲基脈啶甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物合成领域，主要涉及一类二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物、含其 的药物组合物、制备方法和用途，该类化合物可用作CCR5拮抗剂。
【背景技术】
[0002] 获得性免疫缺陷综合症（又称艾滋病，AIDS)是人类免疫缺陷病毒（HIV)引起 的一T细胞免疫功能缺陷为主的一组综合症。据世界卫生组织统计资料显示，目前全 球约有4000万艾滋病患者，约占世界人口总数的1/150,而且该数字还在以每天1. 6万 的速度递增（LuoM.etal，JChromatogrBAnalytTechnolBiomedLifeSci2011 ; 879(28) : 2971-7)。因此研发抗艾滋病药物迫在眉睫。
[0003]目前，已有20多种抗HIV的化学药被FDA批准。根据药物作用于病毒靶点的不 同，大致可将药物分为逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、整合酶抑制剂及其他 类型等。目前各国都在针对以上四种靶点药物加紧开发新一代抗HIV的新药，以及抗HIV 疫苗等。在融合抑制剂方面，2007年，辉瑞公司研制的新一代药物马拉维若（Maraviroc) 是第一种经口服方式给药的该类药物，也是唯一一种被批准用于AIDS治疗的趋化因子受 体5辅助受体抑制剂，它能够通过一种变构机制抑制CCR5与趋化因子和gpl20的结合，使 得gp41的N末端不能插入细胞膜，进而阻止病毒胞膜与宿主细胞膜的融合（Garcia-Perez J,etal. ,JBiolChem2011 ；286 (38) : 33409-21；ThieleS,etal,JBiolChem. 2011 ； 286 (43) : 37543-54；BernardLC-PJ,etal. ,DrugDiscovTodayTechnol2013； 10 (2) :e219-314.)。尤其是2013年，作为HIV-1共受体CCR5的三维晶体结构的首次解析 成功（TanQ.etal. .Science2013 ;341 (6152) : 1387-90)，更有助于新一代抗艾滋病药物 的开发。该晶体结构证明，马拉维若作为一种反向激动剂，可将CCR5的构型稳定在一种非 活性状态。因此药物分子是通过一种间接性机制达到抵抗病毒感染的目的，通过改变CCR5 的构象，使其处于一种HIV病毒非敏感的状态，从而阻断病毒与CCR5的结合，使得病毒无法 感染人体细胞，从而达到治疗艾滋病的效果。
[0004]目前虽然由于一些药物推到市场，艾滋病得到了一定程度的控制，但是HIV病毒 的耐药性问题，抗HIV药物的毒性和不良反应以及长期用药的费用问题，迫使制药界继续 寻求更安全，更有效的抗HIV药物。CCR5拮抗剂除了可用于抗HIV，还可用于下述疾病的 治疗：哮喘和局部紊乱（如局部性皮炎，局部过敏），类风湿性关节炎，动脉硬化，牛皮癣，肉 状瘤症和其它纤维化疾病，自身免疫性疾病（如多发性硬化症，炎症性肠炎），还可能用于 C0PD的治疗（LongYaqiuetal.，W02009052708)。
[0005] 此外，氟原子在抗感染药物方面起着着很重要的作用。目前有很多抗感染药物如 马拉维诺，氟沙星类药物等均含有氟原子。由于氟原子的独特性，引入有机药物分子中能给 分子活性及其药物学性质带来戏剧性的改变，尤其是在开发具安全性，选择性药物分子方 面有着明显的优势。因而吸引了越来越多的药物学家和制药公司加入含氟药物研发的行列 (Krik,K.L,J.FluorineChem. , 2006, 127, 992,KlausMiiller,ChristophFaeh,Francois Diederich，Sceience，2007, 317，1881，0'Hagan，D.，Chem.Soc.Rev.，2008, 37, 308 ;Purser,S. ；Moore,P.R. ；Swallow,S. ；Gouverneur,V, .Chem.Soc.Rev. , 2008, 37, 320 ； Kirk，K.L，Org.ProcessRes.Dev.，2008, 12, 305 ;Isanbor，C. ;0，Hagan，D.，J.Fluorine Chem. ,2006, 127, 992)。
[0006] 综上所述，开发具有结构新颖的含氟CCR5拮抗剂在抗HIV及其它相关疾病中将发 挥及其重要的作用。
【发明内容】
[0007] 本发明对具有CCR5拮抗活性的化合物尤其是含二氟亚甲基哌啶甲酰胺化合物进 行了深入的研究，设计和合成了通式（I)化合物。测试结果表明本发明的化合物是强效的 CCR5拮抗剂，可作为HIV病毒的进入抑制剂，并可发展为抗艾滋病药物，在此基础上完成了 本发明。
[0008] 本发明的化合物具有下列通式（I)结构：
[0009]
【权利要求】
1. 通式（I)的二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐：
其中R1代表氢、未被取代的或者被取代基取代的下列基团：C1-C6直链烷基、C3-C8环 烷基、苄基或#3-.其中R2代表氢、未被取代的或者被取代基取代的下列基团：C1-C6直链 烷基、C1-C6烷氧基、苄氧基、CF3、C2-C6烯基，C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基氧 基或苄基；上述取代基为卤原子、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
2. 权利要求1的二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，是下列任一结 构的化合物：
其中R1的定义同权利要求1。
3. 权利要求1的二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，是下列任一结 构的化合物：
其中R1的定义同权利要求1。
4. 权利要求1的二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，是下列结构的 化合物：
其中R1的定义同权利要求1。
5. 权利要求1的二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1代表 氢、甲基、乙基、叔丁氧羰基、乙酰基、乙氧基羰基或甲酰基。
6. 权利要求1的二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中的药学上 可接受的盐是结构式（I)化合物与盐酸、酒石酸、枸橼酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸 或甲磺酸形成的盐。
7. -种药物组合物，其中含有权利要求1的二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物或其药学上 可接受的盐及药学上可接受的载体。
8. 权利要求1至6中任一项的二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐用 于制备治疗CCR5介导的疾病的药物的用途。
9. 权利要求8的用途，其中CCR5介导的疾病是艾滋病。
【文档编号】C07D451/04GK104387379SQ201410696031
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2014年11月26日 优先权日:2014年11月26日
【发明者】卢寿福, 张会利, 于建明, 于新民 申请人:扬州氟药科技有限公司