专利名称：新的取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶类化合物和用于制备它们的中间体;它们的制备方法及药物用途。
已知从霉菌培养物中分离到的内酯衍生物是3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA还原酶)的抑制剂(参见mevinolin，EP-A22，478;US4，231，938〕。此外，某些吲哚衍生物或吡唑衍生物也是HMG-CoA还原酶的抑制剂〔参见EP-A1，114，027;US4，613，610〕。
现在，本发明提供通式(Ⅰ)的新的取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶类化合物及其盐，通式(Ⅰ)为
式中A代表5-至7-元杂环，该杂环可含有多至4个杂原子，所述杂原子包括硫、氧或氮原子;该杂环还可任意被下述一至三个相同或不同的取代基取代，所述取代基包括卤素，羟基，三氟甲基，各自具有多至8个碳原子的直链或带支链的烷基、烷氧基或烷氧基羰基，含6至10个碳原子的芳基，或被式-NR1R2取代，式中R1和R2可相同或不同，并代表氢，含6至10个碳原子的芳基或芳基磺酰基，或含有多至8个碳原子的直链或带支链的烷基或烷基磺酰基，所述烷基或烷基磺酰基可任意被含6至10个碳原子的芳基取代，或A-代表式-COR3，式中R3表示各自含多至8个碳原子的直链或带支链的烷基或烷氧基，或苯基，代表含6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意被一至五个下述相同或不同的取代基取代，所述取代基包括各自含多至10个碳原子的直链或带支链的烷基、烷硫基、烷基磺酰基、烷氧基或烷氧基羰基，所述基团可分别被三氟甲基、羟基、各自含多至6个碳原子的烷氧基、苯基或苯氧基取代，或被各自含6至10个碳原子的芳基、芳氧基、芳硫基或芳基磺酰基取代，或被卤素、硝基、氰基、三氟甲基、 氧基取代或由式-NR1R2取代，式中R1和R2的定义同前，或代表含多至8个碳原子的直链或带支链的烷基;
B代表含3至8个碳原子的环烷基，代表三氟甲基，或含多至12个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可任意被卤素，羟基，氰基，叠氮基，三氟甲基，含多至8个碳原子的烷硫基、烷基磺酰基或烷氧基取代或被各自含6至10个碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基取代，其中芳基可任意被下述相同或不同的一至三个取代基取代，所述取代基包括卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基，各自含多至8个碳原子的直链或带支链的烷基、烷氧基、烷硫基或烷基磺酰基，或被式-NR1R2或-COR3的一个基团取代，式中R1，R2和R3的定义同前，代表含6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意被卤素，氰基，硝基，三氟甲基，含多至8个碳原子的直链或带支链的烷基、烷氧基或烷氧基羰基，或氨基取代;
D代表氢，羟基，或代表含3至8个碳原子的环烷基，或代表含多至12个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可任意被卤素，羟基或含多至8个碳原子的烷氧基取代;
E具有上述A的定义，并可与之相同或不同，或代表氢，或代表含3至8个碳原子的环烷基，代表含多至12个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可任意被卤素取代，含多至8个碳原子的直链或带支链的烯基，含6至10个碳原子的芳基，含多至4个杂原子的5-至7-元杂环，所述杂原子包括氮、氧或硫原子，或被式-NR1R2、-OR4、-COR5或-S(O)n-R6的一个基团取代，式中R1和R2的定义同前，R4表示氢或含多至10个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可任意被羟基，烷基部分含多至10个碳原子的三烷基甲硅烷基，卤素或含6至10个碳原子的芳基取代，表示含多至10个碳原子的三烷基甲硅烷基，或含3至8个碳原子的环烷基，或含6至10个碳原子的芳基，所述基团可分别被卤素，氰基，硝基或氨基取代，或表示式-COR7的一个基团，式中R7表示含多至8个碳原子的直链或带支链的烷基，含6至10个碳原子的芳基或基团-NR1R2，其中R1和R2的定义同前，
R5表示氢，或含多至8个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可任意被羟基，苯基，卤素或氰基取代，表示含6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意被卤素，氨基，羟基，硝基或氰基取代，或表示式-NR1R2或-OR4的一个基团，式中R1，R2和R4的定义同前，n表示数字0或2R6表示含多至10个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可被卤素，羟基，苯基或式-NR1R2的一个基团取代，式中R1和R2的定义同前，表示含6至10个碳原子的芳基，该芳基可被卤素，羟基，氰基，硝基或氨基取代，或表示式-NR1R2的一个基团，其前提是n为2，式中R1和R2的定义同前，或E代表式-NR1R2或-OR4的一个基团，式中R1R2和R4的定义同前;Y和Z可相同或不同，并代表下式的一个基团
或-CH2-或Y代表硫代羰基;
X代表-CH2-CH2-或-CH＝CH-;和R代表下式的一个基团
式中R8表示氢或含多至10个碳原子的直链或带支链的烷基，和R9表示氢，或含多至10个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可被苯基取代，或表示含6至10个碳原子的芳基，或一个阳离子。
当R9与上述的羧基形成酯基时，该酯基最好是生理学上可接受的酯基，即，它在体内易于水解成游离的羧基并给出相应的生理学上可接受的醇。例如，这些酯包括烷基酯(C1-C6)和芳烷基酯(C7-C10)，最好是(C1-C4)-烷基酯和
酯。因此，下列酯基可作例子甲基酯，乙基酯，丙基酯和
基酯。
当R9为阳离子时，最好是生理学上可接受的金属阳离子或铵离子。有关的优选阳离子是碱金属或碱土金属阳离子(如钠，钾，镁或钙阳离子)铝或铵阳离子和胺的取代的无毒铵离子，所述胺包括例如(C1-C4)-二烷基胺，(C1-C4)-三烷基胺，普鲁卡因，二
基胺，N，N′-二
基乙二胺，N-
基-β-苯基乙胺，N-甲基吗啉或N-乙基吗啉，二苯基羟甲胺，二氢松香胺，N，N′-双-二氢松香酰乙烯二胺，N-低级烷基哌啶及其它可用于成盐的胺。
令人惊奇的是本发明的取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶化合物对HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶)具有相当强的抑制作用。
在通式(Ⅰ)范围中，式(Ⅰa)和(Ⅰb)的化合物及其盐是优选化合物，式(Ⅰa)和(Ⅰb)为
式中A，B，D，E，X，Y，Z和R的定义同前。
式(Ⅰa)和(Ⅰb)所示的优选化合物包括下列化合物及其盐，即式中A代表噻吩基，呋喃基，吡啶基或嘧啶基，所述基团均可任意被一至三个下述相同或不同的取代基取代氟，氯，溴，羟基，三氟甲基，各自含多至6个碳原子的直链或带支链的烷基、烷氧基或烷氧基羰基，苯基，或被式-NR1R2的一个基团取代，式中R1和R2可相同或不同，并表示氢，苯基，苯磺酰基，含多至6个碳原子的直链或带支链的烷基或烷基磺酰基，苄基或苄基磺酰基，A-还可表示式-COR的一个基团，式中R3表示含多至6个碳原子的直链或带支链的烷基或烷氧基，或苯基，或代表苯基或萘基，该苯基或萘基可任意被下述相同或不同的一至四个直链或带支链的基团取代，所述基团包括各自含多至8个碳原子的烷基、烷氧基或烷氧基羰基，所述基团可分别被三氟甲基、羟基、含多至4个碳原子的烷氧基、苯基或苯氧基取代;
或被苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基、
氧基取代或被式-NR1R2的一个基团取代，式中R1和R2的定义同前，代表各自含多至6个碳原子的直链或带支链的烷基;
B代表环丙基、环丁基、环戊基或环己基，代表三氟甲基或含多至10个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可任意被氟、氯、溴、羟基、氰基、叠氮基、三氟甲基、甲硫基、甲磺酰基、含多至6个碳原子的烷氧基取代，或被苯基、苯氧基或苯硫基取代，其中苯基部分可被下述一至二个相同或不同的取代基取代，这些取代基包括氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、各自含多至6个碳原子的直链或带支链的烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基，或该烷基可被式-NR1R2或-COR3的一个基团取代，式中R1，R2和R3的定义同前，或代表苯基，该苯基可任意被氟或氯取代;
D代表氢，羟基或代表环丙基，环丁基或环己基，代表含多至10个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可任意被氟、氯、溴、羟基或含多至6个碳原子的烷氧基取代;
E具有上述A的定义，并可与其相同或不同，或代表氢或代表环丙基、环丁基、环戊基或环己基，
代表含多至10个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可任意被氟、氯、溴、含多至6个碳原子的直链或带支链的烯基、苯基、嘧啶基、吡咯基、吡咯烷基、呋喃基或噻唑基取代，或被式-NR1R2、-OR4、-COR5或-S(O)n-R6的一个基团取代，式中R1和R2的定义同前，R4表示氢或含多至8个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可任意被羟基、氟、氯、溴或苯基取代，或表示式-COR7的一个基团，式中R7为含多至6个碳原子的直链或带支链的烷基，苯基或式-NR1R2的一个基团，式中R1和R2的定义同前，R5表示氢或含多至6个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可任意被羟基、苯基、氟、氯、溴或氰基取代，表示可依次被氟、氯、溴、氨基、羟基、硝基或氰基取代的苯基，或表示式-NR1R2或-OR4的一个基团，式中R1，R2和R4的定义同前，n表示数字0或2，R6表示含多至8个碳原子的直链或带支链的烷基，或可被氟、氯、溴、羟基、氰基、硝基或氨基取代的苯基，或表示式-NR1R2的一个基团，但n为2，式中R1和R2的定义同前，
或E代表式-NR1R2或-OR4的一个基团，式中R1、R2和R4的定义同前;
Y和Z可相同或不同，并代表下式的一个基团
或-CH2-或Y代表硫代羰基，X代表-CH2CH2-或-CH＝CH-，和R代表下式的一个基团
式中R8表示氢或含多至8个碳原子的直链或带支链的烷基，和R9表示氢或含多至8个碳原子的直链或带支链的烷基，或
基，或表示苯基或一个阳离子。
在通式(Ⅰa)和(Ⅰb)所示化合物中，更优选的化合物是下述化合物及其盐;
式中
A代表噻吩基、呋喃基或吡啶基，所述基团可任意被一或二个下列相同或不同的取代基取代氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或苯基，也可被式-NR1R2的一个基团取代，式中R1和R2可相同或不同，并表示氢、苯基、含多至4个碳原子的直链或带支链的烷基，代表苯基，该苯基可任意被一至三个下列相同或不同的取代基取代，这些取代基包括各自含多至6个碳原子的直链或带支链的烷基或烷氧基，所述基团可分别被三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基或苯氧基取代，或被苯基、苯氧基、氟或氯取代，或代表含多至4个碳原子的直链或带支链的烷基，B代表环丙基、环丁基、环戊基或环己基，代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基或三氟甲基，代表可任意被氟取代的苯基;
D代表氢或代表环丙基、环戊基或环己基，代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基;
E具有上述A的定义，并可与其相同或不同，或代表氢，或代表环丙基、环戊基或环己基，代表含多至8个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可任意被氟、氯取代，含多至4个碳原子的直链或带支链的烯基、苯基或呋喃基，或被式-NR1R2或-OR4的一个基团取代，式中R1和R2的定义同前，R4表示氢或含多至6个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可任意被羟基或苯基取代，或E代表式-NR1R2的一个基团，式中R1和R2的定义同前;
Y和Z可相同或不同，并代表下式的一个基团
或-CH2-或Y代表硫代羰基;
X代表基团-CH＝CH-;和R代表下式的一个基团
式中R8表示氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，和R9表示氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或苄基，或表示钠、钾、钙、镁或铵离子。
本发明通式(Ⅰ)取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶类化合物分子中有几个不对称碳原子，因此它们可以以各种立体异构体的形式存在。本发明涉及它们的各个异构体和异构体混合物。
由于基团X或基团R的定义不同，便产生不同的立体异构体，详述如下a)当基团X为-CH＝CH-时，本发明化合物存在两种立体异构体，即双键的E式(Ⅱ)或Z式(Ⅲ)构型
式中A、B、D、E、Y、Z和R的定义同前。
通式(Ⅰ)的优选化合物是具有E式构型(Ⅱ)的化合物。
b)当基团R为下式的一个基团时，
通式(Ⅰ)化合物至少有两个不对称碳原子，即两个与羟基相连接的碳原子。由于这两个羟基在空间的相互位置不同，本发明化合物可以以赤式构型(Ⅳ)或苏式构型(Ⅴ)存在
因此，两个对映体均有赤型和苏型构型存在，即，3R，5S-异构体和3S，5R-异构体(赤型)及3R，5R-异构体和3S，5S-异构体(苏型)。
其中赤型异构体是优选化合物，尤其是3R，5S-异构体和3R，5S-3S，5R-外消旋物。
c)当R为下式的一个基团时，
取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶化合物至少有两个不对称碳原子，即，与羟基相连的那个碳原子和与下式基团相连的那个碳原子
由于该羟基与内酯环上连接的上述基团在空间的位置不同，取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶化合物有顺式内酯(Ⅵ)或反式内酯(Ⅶ)
因此，顺式、反式都有两个异构体，即，4R，6R-异构体或4S，6R-异构体(反式内酯)。反式内酯优选，尤其是4R，6S-异构体(反式)和4R，6S-4S，6R-外消旋物。
例如，可列出的取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶化合物异构体有
此外，本发明还提供制备通式(Ⅰ)取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶类化合物的方法，式(Ⅰ)为
式中A、B、D、E、X、Y、Z和R的定义同前，该方法的特征在于将式(Ⅷ)的酮还原，式(Ⅷ)为
式中A、B、D、E、Y和Z的定义同前，和R10代表含多至6个碳原子的烷基;
将上述的酯水解，制备上述的酸;
将上述的羧酸环合，制备上述的内酯;
将上述的酯或内酯水解，制备上述的盐;
按常规方法将上述的乙烯基化合物(X＝-CH＝CH-)氢化，制备上述的亚乙基化合物(X＝-CH2-CH2-)和必要时，分离异构体。
本发明的制备方法用反应式表示如下
用通常的还原剂，最好是那些适宜于将酮还原成羟基化合物的还原剂，实施本发明的还原反应。其中，用金属氢化物或复合金属氢化物于惰性溶剂中还原是特别适宜的，必要时，可在三烷基甲硼烷存在下进行。更好的是用复合金属氢化物如氢硼化锂，氢硼化钠，氢硼化钾，氢硼化锌，三烷基氢硼化锂，三烷基氢硼化钠，氰基氢硼化钠或氢化铝锂实施还原反应。最好的是用氢硼化钠在三乙基甲硼烷和甲醇存在下实施。
本反应的适宜溶剂是在反应条件下不发生变化的常用有机溶剂。这些溶剂可包括醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷，或卤代烃类如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷，或烃类如苯、甲苯或二甲苯。也可用上述溶剂的混合物。
将酮基变成羟基的还原最好在不影响一般官能团如烷氧羰基的条件下进行。为达此目的，最好采用氢硼化钠作为还原剂，并在三乙基甲硼烷和甲醇的存在下于惰性溶剂如最好是醚类中实施还原反应。
还原反应的温度通常为-80℃至+30℃，最好是-78℃至0℃。
本发明方法一般在常压下实施，但也可在减压或加压(例如0.5-5巴)下实施。
通常，还原剂的用量为每摩尔酮化合物用1-2摩尔，最好为1-1.5摩尔还原剂。
在上述的反应条件下，通常将羰基还原成羟基，而双键不被还原成单键。
当制备X为亚乙基的式(Ⅰ)化合物时，上述酮(Ⅲ)的还原可在能将羰基和双键同时还原的条件下进行。
此外，羰基的还原和双键的还原也可分步进行。
通式(Ⅰ)所示的羧酸与下式(Ⅰc)一致
式中A，B，D，E，X，Y，Z和R8的定义同前。
通式(Ⅰ)所示的羧酸酯与下式(Ⅰd)一致
式中A，B，D，E，X，Y，Z和R8的定义同前，和R10表示含多至6个碳原子的烷基。
本发明通式(Ⅰ)中的化合物的盐与下式(Ⅰe)一致
式中A，B，D，E，X，Y，Z和R8的定义同前，和Mn+表示阳离子，其中n为化合物。
通式(Ⅰ)中的内酯与下式(Ⅰf)一致
式中A，B，D，E，X，Y，Z和R8的定义同前。
当制备本发明通式(Ⅰc)的羧酸时，通常用常规方法将通式(Ⅰd)的羧酸酯或通式(Ⅰf)的内酯水解。水解一般在惰性溶剂中进行，用常规的碱处理上述的酯或内酯，先生成通式(Ⅰe)的盐，然后用酸处理，将其转变成通式(Ⅰc)的游离酸。
适宜于水解的碱是常用的无机碱，优选的碱包括金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡)，或碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠)，或碱金属烷氧化物(如乙醇钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾)。氢氧化钠或氢氧化钾更好。
适宜于水解的溶剂是水或常用于水解的有机溶剂。以下溶剂优选醇类(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇)，醚类(如四氢呋喃或二恶烷)，或二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。也可采用上述溶剂的混合物。特别优选的是采用醇类(如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇)，或四氢呋喃和水的混合物。
水解的温度一般为0℃至100℃，最好为+20℃至+80℃。
水解通常在常压下进行，但也可在减压或加压(如0.5-5巴)下进行。
实施水解时，碱的用量通常为1-3摩尔/每摩尔酯或内酯，最好是1-1.5摩尔。等摩尔量特别合适。
实施水解反应时，先形成可分离的中间体，即本发明化合物(Ⅰe)的盐，用常用的无机酸处理该盐(Ⅰe)，得到本发明的酸(Ⅰc)。优选的无机酸包括矿酸(如盐酸，氢溴酸，硫酸或磷酸)。在制备羧酸(Ⅰc)时，最好是酸化水解得到的碱性反应物而不将盐分离，然后按常规方法分离出酸。
当制备本发明(Ⅰf)的内酯时，通常按惯用方法，如将本发明的羧酸(Ⅰc)于惰性有机溶剂中加热环合，必要时可在分子筛存在下环合。
该环合反应的适宜溶剂是烃类如苯、甲苯、二甲苯、矿物油馏分，或四氢化萘或二甘醇二甲醚或三甘醇二甲醚。优选的是苯、甲苯或二甲苯。也可采用上述溶剂的混合物。最优选的是在分子筛存在下采用烃类，特别是甲苯为溶剂。
实施环合反应的温度一般为-40℃至+200℃，最好为-25℃至+110℃。
环合反应通常在常压下进行，但也可在减压或加压(如0.5-5巴)下进行。
此外，也可在环合剂或脱水剂帮助下于惰性有机溶剂中进行环合反应。脱水剂最好用碳化二亚胺类，优选的是N，N′-二环己基碳化二亚胺对甲苯磺酸盐，N-环己基-N′-〔2-(N″-甲基吗啉鎓)乙基〕碳化二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐。
本反应适宜的溶剂是常用的有机溶剂。它们最好包括醚类(如乙醚，四氢呋喃或二噁烷)，氯代烃类(如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳)，烃类(如苯、甲苯、二甲苯或矿物油馏分)。尤其是氯代烃类(如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳)，烃类(如苯，甲苯，二甲苯或矿物油馏分)。更优选的是氯代烃类(如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳)。
反应温度通常为0℃至+80℃，最好为+10℃至+50℃。
实施环合反应时，已证明采用以碳化亚胺为脱水剂的环合方法是有益的。
通常采用惯用的文献方法(如E.L.Eliel，Stereochemirtry of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962)，将异构体混合物拆分成单一异构体。最好在外消旋酯的步骤拆分。特别优选的方法是采用惯用方法将反式内酯(Ⅶ)的外消旋混合物用D-(+)-或L-(-)-α-甲基
胺处理，将其转变成非对映异构的二羟基酰胺混合物(Ⅰg)，其结构为
用色层或结晶等惯用方法可将上述的酰胺混合物拆分成单一的非对映异构体。然后用惯用方法，例如用无机碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)于水和/或有机溶剂(如醇类例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇)中水解上述的纯的非对映异构酰胺，得到相应的光学纯的二羟基酸对映体(Ⅰc)，再按上述的环合方法，将其转变成光学纯的内酯对映体。事实上，在制备本发明光学纯的通式(Ⅰ)化合物中，按上述方法时，最终产物的构型取决于起始原料的构型。
异构体的拆分用反应式举例解释如下
用作起始原料的酮(Ⅷ)是新化合物。
本发明提供通式(Ⅷ)的酮的制备方法，通式(Ⅷ)为
式中A，B，D，E，Y，Z和R10的定义同前，该制备方法的特征是在碱的存在下，将式(Ⅸ)的醛于惰性溶剂中与式(Ⅹ)的乙酰乙酸酯反应，式(Ⅸ)和(Ⅹ)为
式中A，B，D，E，Y，Z和R10的定义同前。
本发明的制备方法可用方程式举例解释如下
本反应中适宜的碱是惯用的强碱性化合物。它们最好包括有机锂化合物(如正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂或苯基锂)，氨基金属化合物(如二异丙基氨基锂，氨基钠，氨基钾，或六甲基二甲硅烷基氨基锂)，碱金属氢化物(如氢化钠或氢化钾)。也可采用上述碱的混合物。特别优选的是正丁基锂或氢化钠，或它们的混合物。
反应中金属卤化物(如氯化镁，氯化锌或溴化锌)的加入是有益的，优选的是卤化锌。
适宜的溶剂是在反应条件下不发生变化的惯用有机溶剂，它们最好包括醚类(如乙醚，四氢呋喃，二噁烷或二甲氧基乙烷)，烃类(如苯，甲苯，二甲苯，环己烷，己烷或矿物油馏分)。也可用上述溶剂的混合物。特别优选的是醚类(如乙醚或四氢呋喃)。
反应温度通常为-80℃至+50℃，最好为-20℃至室温。
本反应一般在常压下进行，但也可在减压或加压(0.5-5巴)下进行。
实施本方法时，乙酰乙酸酯的用量一般为1-3摩尔/1摩尔醛，最好为1-2摩尔。
用作起始原料的式(Ⅹ)的乙酰乙酸酯是已知化合物，也可用已知方法制备〔Beilstein′sHandbuchderorganischenChemie(Beilstein′sHandbookofOrganicChemistry)Ⅲ，632;438〕。
按本发明的方法，值得一提的乙酰乙酸酯实例有乙酰乙酸甲酯，乙酰乙酸乙酯，乙酰乙酸丙酯和乙酰乙酸异丙酯。
用作起始原料的式(Ⅸ)的醛的制备，以式(Ⅰa)的1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶类为例解释如下
在上述反应式中，如第一步〔A〕所示，用适宜的氧化剂于适宜的溶剂中将1，2，3，4，5，8-六氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶(Ⅺ)(式中R″代表含多至4个碳原子的烷基)氧化。最好将1，2，3，4，5，8-六氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶溶于氯代烃(如二氯甲烷)中，用2，3-二氯-4，5-二氰基对苯醌于室温下氧化，或用三氧化二铬的冰醋酸溶液于加热下(最好是回流温度)氧化，得1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶(Ⅻ)。在第二步〔B〕中，用金属氢化物(如氢化铝锂，氰基氢硼化钠，氢化铝钠，氢化二异丁基铝或双-(2-甲氧基乙氧基)-二氢铝酸钠)为还原剂，将1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶(Ⅻ)于惰性溶剂例如醚类(如乙醚，四氢呋喃或二噁烷)中，或烃类(如苯或甲苯)中，最好是于四氢呋喃或甲苯中还原，温度为-70℃至+100℃，最好为-70℃至室温或室温至70℃(视所用还原剂而定)，制得羟甲基化合物(ⅩⅢ)。所述还原反应最好用氢化二异丁基铝于四氢呋喃中在-78℃至室温下实施。在第三步〔c〕中，用惯用方法氧化羟甲基化合物(ⅩⅢ)，得醛(ⅩⅣ)。氧化反应的实施，例如，可用氯铬酸吡啶鎓盐(必要时在氧化铝存在下)，于惰性溶剂(如氯代烃或醚类，最好是二氯甲烷或四氢呋喃)中，室温下进行，或用三氟乙酸酐和二甲基亚砜(Swern氧化)，还可用其它惯用方法，将羟甲基化合物氧化成醛。在第四步〔D〕中，在氢化钠或乙醇钠存在下，于-20℃至+30℃，最好于-5℃至室温下，将醛(ⅩⅣ)于惰性溶剂(如醚类或二甲基甲酰胺，最好是四氢呋喃)中与2-(环己基氨基)-乙烯基磷酸二乙基酯或与溴化1，3-二噁烷-2-基-甲基三苯基鏻反应，将其转变成化合物(Ⅸ)。
通式(Ⅸ)的化合物(式中D的定义同前，但不代表氢)，可用下法制备用烷基卤化物(最好是烷基碘化物如碘甲烷)在上述的碱(最好是氢化钠)存在下，或用活化的烯(如丙烯腈)在上述的惰性溶剂(最好是四氢呋喃)中用烷基化式(Ⅸa)的化合物引入基团D，式(Ⅸa)为
式中A，B，E，Y和Z的定义同前。
用作起始原料的式(Ⅺ)化合物是已知化合物，或用惯用方法制备〔参阅GermanOffenlegungsschriftDE2，738，153，US4，596，805;V.Papesch，E.F.Schroeder，J.Org.Chem.13，1879(1951);T.Kishihawe，HYuhi，Chem.Pharm.volume14，1365-1370(1966)].
通式(Ⅻ)，(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)的起始化合物是已知化合物，或可用常规方法制得[Chem.Ber.101(2)，512-521;J.Heterocycl.Chem.，22(2)，345-347;Khim.Geterosikl.Soedin.，(6)，834-837;Farmaco，Ed.Sci.37(4)，247-258].
本发明的通式(Ⅰ)化合物具有实用的药理学性质，可用作药物。具体地讲，它们是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂，因而是胆固醇生物合或的抑制剂，所以能用于治疗高脂蛋白血症，脂蛋白血症或动脉粥样硬化。本发明的活性物还能降低血中胆固醇含量。
用G.C.Ness等人改良的方法〔ArchivesofBiochemistryandBiophysics，197，493-499(1979)〕测定酶活性。用每公斤添加有40g消胆胺的altromin粉状饲料喂雄性RiCO大鼠(体重300-400g)11天。断头，取出肝脏并置于冰上，将肝脏粉碎，在Potter-Elvejem匀浆器中与3体积的0.1m蔗糖、0.05m KCl、0.04mKxHyPO4，0.03m乙二胺四乙酸、0.002m二硫苏糖醇〔SPE〕缓冲液(pH7.2)均质化3次。然后以15，000g离心15分钟，弃去沉淀物，上清液以100，000g离心75分钟，将沉淀物溶于1/4体积的SPE缓冲液中，再均质化一次，再以100，000g离心60分钟，将沉淀溶于5倍量的SPE缓冲液中，均质化，于-78℃冷冻储存(等于酶溶液)。
测定时，将试验化合物(或对照物mevinolin)溶于加有5%(体积)1N NaoH的二甲基甲酰胺中，取10μl用于各种浓度的酶试验。将化合物和酶于37℃预保温20分钟后开始试验。每个供试液0.380ml，其中含4μmol 6-磷酸葡萄糖、1.1mg牛血清白蛋白、2.1μmol二硫苏糖醇、0.35μmol NADP、1单位6-磷酸葡萄糖脱氢酶、35μmol KxHyPO4(pH7.2)、20μl酶制备液和56μmol3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(戊二酰基-3-14C)100，000dpm。
于37℃保温60分钟后，将供试液离心，将600μl上清液用于装填有100-200目5-氯化物(阴离子交换剂)的0.7×4cm柱上，然后用2ml蒸馏水洗涤，并将3ml水溶胶加到洗脱后的洗涤水中，并用LKB内烁计数器计数。以百分抑制率对试验化合物浓度作图，用内插法测定IC50值。将参照物(mevinolin)的IC50作为1，并与同时测定的试验化合物的IC50比较，可得出相对抑制活性。
体外相对活性实验号相对活性(mevinolin＝1)82166按已知的方法，采用惰性、无毒、适宜药用的赋形剂或溶剂，可将本发明的新活性物变成惯用的制剂，如片剂、包衣片、丸剂、粒剂、气雾剂、糖浆、乳化液、混悬液和溶液。在每种剂型中，用于治疗的活性化合物含量必须占总重量的0.5-98%，最好是1-90%，即其量足够达到指定的剂量。
可用下法制备制剂例如，用溶剂和/或赋形剂稀释活性化合物，必要时可用乳化剂和/或分散剂，例如当用水作为稀释剂时，必要时可用有机溶剂作为辅助溶剂。
值得一提的辅剂实例包括水，无毒有机溶剂如烷属烃(如矿物油馏分)，植物油(如花生/芝麻油)醇(如乙醇，甘油)，赋形剂如天然矿物粉(如高岭土，粘土，滑石粉，白垩)，合成矿物粉(如高分散的二氧化硅，硅酸盐)，糖(如蔗糖，乳糖和葡萄糖)，乳化剂(如聚乙二醇脂肪酸酯，聚乙二醇脂肪醇醚，烷基磺酸酯和芳基磺酸酯)，分散剂(如亚硫酸木素废液，甲基纤维素，淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)，和润滑剂(如硬脂酸镁，滑石粉，硬脂酸镁和月桂基硫酸钠)。
按惯用方式给药，最好是口服，非肠道、舌下给药或静脉注射。口服时片剂中除上述的赋形剂外可含有添加成分如柠檬酸钠，碳酸钙和磷酸二钙，还可含有各种添加剂如淀粉(最好是土豆淀粉)，明胶等，此外，润滑剂如硬脂酸镁，月桂基硫酸钠和滑石粉也可用于压片。制备水混悬液时，除上述的辅剂外还可加工各种芳香促进剂(调味剂)或色素到活性化合物中。
非肠道给药时，可用适宜的辅助液体制成活性化合物的溶液。
已证明为达到治疗效果，一般静脉给药量为约0.001-1mg/kg体重，最好为约0.01-0.5mg/kg体重;口服剂量为约0.01-20mg/kg体重，最好为0.1-10mg/kg体重。
尽管如此，也可偏离上述剂量，它取决于体重或给药的途径，对药物的个体反应，剂型及给药的时间或次数。
因此，在某些情况下，用少于上述的最小剂量已足够，而在另一些情况下必须超过上述的最大剂量。大剂量给药时，最好一天内将其分成数次给药。
实施例1E，Z-2-乙氧基羰基-1-(4-氟苯基)-4-甲基-戊-1-烯-3-酮
将20ml(0.2mol)哌啶和12ml(0.21mmol)
乙酸的异丙醇(200ml)溶液加入554g(3.5mol)异丁酰基乙酸乙酯和434g(3.5mol)4-氟苯甲醛的异丙醇(1.8L)溶液中，室温下搅拌1天，减压浓缩，高真空蒸馏残余物，得到796g浅黄色油(收率86%)，b.p.135-140℃(0.2毫巴)实施例21-丁基-6-乙氧基羰基-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，4-二氧-1，2，3，4，5，8-六氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
将91.6g(0.5mol)6-氨基-1-丁基-尿嘧啶和实施例1制备的化合物145.4g(0.55mol)在150ml异丙醇中，回流过夜，再加入39.6g(0.15mol)实施例1制备的化合物，再煮沸1天，抽滤出生成的沉淀，用少量异丙醇洗涤，得143.9g无色结晶(收率67%)，mp214℃(甲醇中结晶)。
实施例31-丁基-6-乙氧基羰基-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
将11.35g(50mmol)2，3-二氯-4，5-二氰基苯醌加入21.5g(50mmol)实施例2制备的化合物和800ml二氯甲烷的混合物中，室温下搅拌1小时，滤除米色沉淀物，用水洗滤液四次，用硫酸钠干燥有机层，通过薄层活性碳过滤，减压浓缩滤液，残留物于乙醚/石油醚中结晶，得20.1g无色结晶(收率94%)mp129℃。
实施例41-丁基-5-(4-氟苯基)-6-羟甲基-7-异丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
在充氮下于-75℃将135ml1M氢化二异丁基铝的甲苯溶液缓慢加入19.2(45mmol)实施例3制备的化合物和400ml甲苯的混悬液中，得一澄清溶液。1小时后，同温下再加入30ml氢化二丁基铝溶液，再搅拌1小时，于-30℃小心地加入400ml水和200ml乙酸乙酯，使温度自然升至室温。通过硅藻土层抽滤，用乙酸乙酯洗沉淀物，分相后，用乙酸乙酯提取水相，合并有机相，用氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物于装有500g230-400目硅胶的柱(φ6cm)上层析，用石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得11.8g无色结晶(收率68%)，m.p.99℃(乙醚/石油醚中结晶)。
实施例51-丁基-5-(4-氟苯基)-6-甲酰基-7-异丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
将8.5g(22mmol)实施例4制备的化合物溶于220ml二氯甲烷中，加入4.5g中性氧化铝和9.5g(44mmol)氯铬酸吡啶鎓盐，于室温下搅拌1小时。通过硅胶层过滤，不抽干，用二氯甲烷洗涤，将滤液减压浓缩至干，残留物于装有150g230-400目硅胶的柱(φ4cm)上层析，用石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得7.6g无色固体(产率90%)，m.p.179℃。
实施例6(E)-3-〔1-丁基-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-丙-2-烯醛
充氩下于0-5℃将1.15g(4.4mol)(环己基氨基)-乙烯基磷酸二乙酯的四氢呋喃(15ml)溶液滴入0.25g(8.4mmol)80%浓度的氢化钠和15ml无水四氢呋喃的混悬液中，10分钟滴完，在0℃搅拌15分钟，然后于0℃将1.5g(4mmol)实施例5制备的化合物的四氢呋喃(15ml)溶液滴入，20分钟滴完，室温搅拌1小时，再回流20分钟。冷却，并小心地加入50ml水，用乙酸乙酯提取2次，合并有机层，用氯化钠溶液洗涤，减压浓缩，残留物与25ml甲苯，35ml水和2.6g(36mmol)草酸二水合物共热，回流1小时。分相，用乙酸乙酯提取水相，合并有机相，用氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物于乙醚/石油醚中结晶，得1.0g淡黄色固体(收率61%)，m.p.162℃。
实施例7(E)-7-〔1-丁基-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-5-羟基-3-氧-庚-6-烯酸甲酯
于0-5℃将0.7g(6mmol)乙酰乙酸甲酯滴入0.2g(6.6mmol)80%浓度的氢化钠和8ml无水四氢呋喃的混悬液中。15分钟后将4.9ml(8mmol)15%浓度的丁基锂己烷液滴入，10分钟滴完，于0℃保温15分钟，然后加入0.82(2mmol)实施例6制备的化合物和10ml四氢呋喃，于0-5℃搅拌1小时，小心地加入1.2g(20mmol)乙酸的水(20ml)溶液。用乙酸乙酯提取反应混合物3次，用氯化钠溶液洗有机相，硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物于装有40g230-400目硅胶的柱(φ3cm)上层析，用石油醚/乙酸乙酯(2∶1)至(1∶3)洗脱，得0.14g黄色油(收率13%)，Rf＝0.3(石油醚/乙酸乙酯1∶1)。
实施例8赤型-(E)-7-〔1-丁基-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯
将0.29ml1M的三乙基甲硼烷四氢呋喃溶液加入126mg(0.24mmol)实施例7制备的化合物的无水四氢呋喃(4ml)溶液中，通入空气5分钟，于-78℃加入11.4mg0.3mmol)氢硼化钠，然后滴入0.5ml甲醇，在-78℃至-75℃保温1小时。自然升至室温，在-30℃时将1ml30%浓度的过氧化氢和20ml水加入。用乙酸乙酯提取反应物四次，合并有机相，用氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，残留物于装有15g硅胶(230-400目)的柱(φ2cm)上层析，用石油醚/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得52mg无色固体(收率41%)，p.p.171℃。
实施例9赤型-(E)-7-〔1-丁基-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-3，5-二羟基-庚-6-烯酸钠
将27mg(0.05mmol)实施例8制备的化合物的四氢呋喃(1ml)溶液与0.5ml(0.05mmol)0.1M氢氧化钠水溶液一起于室温下搅拌2小时，浓缩，减压下用五氧化二磷干燥，得22mg(82%收率)无色固体，FAB-MS536(M++H)，558(M++Na)。
实施例106-乙氧基羰基-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-1-甲基-2，4-二氧-1，2，3，4，5，8-六氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
将39.5g(0.28mol)6-氨基-1-甲基尿嘧啶和147.8g(0.56mol)实施例1制备的化合物于180℃加热4小时，然后再加入73.9g(0.28mol)实施例1制备的化合物，再加热4小时，冷却，加入400ml甲醇，充分搅拌，抽滤出沉淀，得78.2g淡黄色固体(72%收率)，m.p.277℃。
实施例116-乙氧基羰基-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-1-甲基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
将11.35g(50mmol)2，3-二氯-4，5-二氰基苯醌加入19.4g(50mmol)实施例10制备的化合物和1L二氯甲烷的混悬液中，室温下搅拌2小时，用水洗3次，用硫酸钠和活性碳处理有机相，过滤，浓缩至干，得17.5g无色固体(产率91%)，m.p.214℃。
实施例12和实施例135-(4-氟苯基)-6-羟甲基-7-异丙基-1-甲基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
5-(4-氟苯基)-6-羟甲基-7-异丙基-1-甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
用类似于实施例4的方法，将13.5g(35mmol)实施例11制备的化合物与85.5ml(128mmol)1.5M的氢化二异丁基铝甲苯溶液反应，得上述的化合物12和13的混合物，于装有400g230-400目硅胶的柱(φ6cm)上分离，用石油醚/乙酸乙酯(2∶1)至(1∶3)梯度洗脱分离，得化合物12和13。
Rf(石油醚/乙酸乙酯，1∶1)化合物12＝0.5化合物13＝0.2产物化合物12＝2.4g(收率20%)，无色固体，化合物13＝1.9g(收率17%)，无色固体，m.p.化合物12＝208℃化合物13＝197℃。
实施例145-(4-氟苯基)-6-甲酰基-7-异丙基-1-甲基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
按类似于实施例5的方法，将2.1g(6mmol)实施例12制备的化合物于320ml二氯甲烷中与2.4g氧化铝和5.2g(24mmol)氯铬酸吡啶鎓盐反应，得1.4g(收率68%)标题化合物，无色结晶，m.p.217℃。
实施例15(E)-3-〔5-(4-氟苯基)-7-异丙基-1-甲基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-丙-2-烯醛
按类似于实施例6的方法，将0.25g(8.4mmol)80%浓度的氢化钠，1.2g(4.2mol)2-(环己基氨基)-乙烯基磷酸二乙酯和1.2g(3.5mmol)实施例14制备的化合物于总体积36ml无水四氢呋喃中加热，回流1小时，得1.29淡黄色结晶(93%收率)，m.p.202℃。
实施例16赤型-(E)-7-〔5-(4-氟苯基)-7-异丙基-1-甲基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯
按类似于实施例7和8的方法，用1.1g(3mmol)实施例15制备的化合物制得140mg(10%收率)标题化合物，无色结晶，m.p.168℃(乙醚/石油醚中结晶)。
实施例175-(4-氟苯基)-6-甲酰基-7-异丙基-1-甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
按类似于实施例5的方法，用1.72g(5mmol)实施例13制备的化合物制得一个混合物，将其用硅胶柱层析，用二氯甲烷/甲醇(40∶1)洗脱得标题化合物0.83g(产率51%)，无色结晶，m.p.211℃(二氯甲烷/乙醚中结晶)，Rf＝0.33(氯仿/甲醇，20∶1)。
副产物为5-(4-氟苯基)-6-甲酰基-7-异丙基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶，0.55g(产率34%)无色泡沫，Rf＝0.24(氯仿/甲醇，20∶1)1H-NMR(CDCl3)δ＝6.95-7.1(m，4H);6.2(d，1H);
5.18(dd，1H);4.25(m，1H);4.07(m，1H);3.75(s，3H);3.6(b，1H);3.29(m，1H);3.12(s，3H);2.4(b，1H);2.4(m，2H);1.15-1.45(m，2H);1.15(m，6H).
实施例18赤型-(E)-7-〔5-(4-氟苯基)-7-异丙基-1-甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯
按类似于实施例15，7和8的方法，用0.82g(2.5mmol)实施例17制备的化合物，制得115mg标题化合物(10%收率)，无色结晶，m.p.139℃(二氯甲烷/乙醚中结晶)。
实施例19E/Z-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基羰基-4-甲基-戊-1-烯-3-酮
按类似于实施例1的方法，用496.5g(4mol)4-氟苯甲醛、576.7g(4mol)异丁酰基乙酸甲酯在1L异丙醇中与22.5ml哌啶和13.5ml冰醋酸反应，制得840.7g(收率84%)标题化合物，淡黄色油，b.p.150-152℃(4mbar)。
实施例20(E)-3-〔1-乙基-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-丙-2-烯醛
按类似于实施例10，11，4，14和15的方法，以实施例19制备的化合物和6-氨基-1-乙基尿嘧啶为原料，制得标题化合物，淡黄色结晶，m.p.208℃。
实施例21赤型-(E)-7-〔1-乙基-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯
按类似于实施例7和8的方法，用1.15g(3mmol)实施例20制备的化合物，制得0.5g(收率33%)标题化合物，无色固体，m.p.155℃。
实施例22E-3-〔1-乙基-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-3-甲基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-丙-2-烯醛
在充氩和冰冷却下，将1.9g(5mmol)实施例20制备的化合物的四氢呋喃(15ml)溶液滴入0.18g(6mmol)80%浓度的氢化钠无水四氢呋喃(10ml)混悬液中。20分钟后，加入1.1ml(18mmol)碘甲烷，于50℃搅拌过夜。小心加入50ml水，用乙酸乙酯提取两次，合并有机相，用氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，于装有50g硅胶(230-400目)的柱(φ3cm)上层析，用石油醚/乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得1.0g淡黄色无定形固体(收率51%)，UV(MeoH)λmax＝304nm。
实施例23赤型-(E)-7-〔1-乙基-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-3-甲基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯
按类似于实施例7和8的方法，用1.0g(2.5mmol)实施例22制备的化合物，制得0.38g(收率30%)标题化合物，无色结晶，m.p.123℃(乙醚中结晶)。
实施例245-(4-氟苯基)-7-异丙基-6-甲氧基羰基-2，4-二氧-1，2，3，4，5，8-六氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
将12.7g(0.1mol)6-氨基嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮和50g(0.2mol)实施例19制备的化合物于500ml二甲基甲酰胺中，在140℃搅拌过夜，趁热滤出少量沉淀，将滤液注入1L冰水中，用乙酸乙酯提取3次。减压浓缩有机相，残留物于甲醇中充分搅拌，得22.8g淡黄色结晶(收率64%)，m.p.274℃。
实施例255-(4-氟苯基)-6-羟甲基-7-异丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
按类似于实施例11和4的方法，反应中用6.5mol当量的氢化二异丁基铝，制得标题化合物1.4g无色结晶(产率20%)，m.p.194℃(半甲醇盐)。
实施例265-(4-氟苯基)-6-甲酰基-7-异丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
按类似于实施例5的方法，用4.94g(14.3mmol)实施例25制备的化合物，3.1g中性氧化铝和6.45g(30mmol)氯铬酸吡啶鎓盐反应，得3.25g(69%产率)浅黄色固体，m.p.232℃(乙醚中结晶)。
实施例27(E)-3-〔5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-丙-2-烯醛
按类似于实施例6的方法，用0.9g(30mmol)80%浓度的氢化钠，2.8g(10.8mmol)2-(环己基氨基)-乙烯基磷酸二乙酯和2.95g(9mmol)实施例26制备的化合物，制得标题化合物1.0g(收率31%)，浅黄色结晶，m.p.255℃。
实施例28(E)-7-〔5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-5-羟基-3-氧-庚-6-烯酸甲酯
按类似于实施例7的方法，将0.28g(9.3mmol)80%浓度的氢化钠，0.97g(8.4mmol)乙酰乙酸甲酯，8.6ml(14mmol)15%浓度的丁基锂和0.99g(2.8mmol)实施例27制备的化合物反应，得1.4g标题化合物粗品。
实施例29赤型-(E)-7-〔5-(4-氟苯基)-7-异丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯
按类似于实施例8的方法，用实施例28制备的化合物1.4g(2.8mmol)，制得标题化合物190mg(产率14%)，无色固体，m.p.148℃。
按类似于实施例9的办法，分别以实施例16，18，21，23，29，44，50和53制备的化合物为原料，制得了表1所示的化合物
实施例38反式-6-2-〔1-乙基-5-(4-氟苯基)-7-异丙基-3-甲基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-乙烯基-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮
将208g(0.4mmol)实施例33制备的化合物溶于10ml水中，加入0.4ml(0.4mmol)1N盐酸，用二氯甲烷提取5次，合并有机相，用硫酸镁干燥，减压浓缩，残余物于15ml甲苯中在装有水分离器的回流装置中回流18小时。浓缩，残留物于装有20g硅胶(230-400目)的柱(φ2cm)上层析，用石油醚/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得140mg非晶形无色固体(收率73%)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25-1.7(m，11H，CH(CH3)2，CH2-CH3，O-CH-CH2-C(OH));2.03(d，1H，OH);2.5-2.7(m，2H，CH2-C＝O);3.8(s，1H，N-CH3);3.9(m，1H，CH-(CH3)2);4.2(m，1H，CH-O);4.5(q，2H，N-CH2);5.1(m，1H，CH-O);5.35(dd，1H，olefin-H);6.3(d，1H，olefin-H);6.95-7.15(m，4H，aromatic-H).
实施例39(E)-1-环丙基-3-(4-氟苯基)-2-甲氧基羰基-丙-2-烯-1-酮
按类似于实施例1的方法，用282.4g(2mol)3-环丙基-3-氧-丙酸甲酯〔W.F.Berkowitz，A.A.Ozorio，J，OrgChem36，3787-92(1971)〕和260.4g(2.1mol)4-氟苯甲醛制得43.2g(87%收率)标题化合物，b.p.140-148℃(0.2mbar)。
实施例40(E)-3-〔7-环丙基-1-乙基-5-(4-氟苯基)-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-丙-2-烯醛
按类似于实施例24，11，4，5和15的方法，以6-氨基-1-乙基尿嘧啶和实施例36制备的化合物为原料，制得标题化合物，m.p.236℃。
实施例41赤型-(E)-7-〔7-环丙基-1-乙基-5-(4-氟苯基)-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯
按类似于实施例7和8的方法，用实施例40制备的化合物制得标题化合物，收率32%，m.p.123℃(二氯甲烷，石油醚中结晶)。
按实施例24，11，4和5的方法，以实施例1或19制备的化合物为原料，制得表2所示化合物
实施例45(E)-3-〔7-环丙基-1-乙基-5-(4-氟苯基)-3-甲基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-丙-2-烯醛
按类似于实施例22的方法，用实施例40制备的化合物，制得标题化合物，产率56%，m.p.147℃。
实施例461-烯丙基-5-(4-氟苯基)-6-甲酰基-7-异丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
在冰冷却下，将0.2g(6.5mmol)80%浓度的氢化钠加入2.13g(6.5mmol)实施例26制备的化合物与20ml二甲基甲酰胺的混悬液中，室温下搅拌10分钟，至全溶为止。
然后滴入0.79g(6.5mmol)烯丙基溴化物，室温下搅拌1小时，倒入50ml冰水中，用50ml乙酸乙酯提取两次，用饱和盐水洗有机相，硫酸钠干燥，浓缩。残留物于装有60g硅胶(230-400目)的柱(φ4cm)上层析，用石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得0.95g(产率40%)无色结晶，m.p.154℃(乙醚，石油醚中结晶)。
实施例475-(4-氟苯基)-6-甲酰基-1，6-二异丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
按类似于实施例43的方法，以实施例26制备的化合物和异丙基碘化物为原料，反应混合物于50℃保温18小时，得标题化合物，36%产率，m.p.197℃。
实施例481-
基-5-(4-氟苯基)-6-甲酰基-7-异丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
按类似于实施例46的方法，从实施例26制备的化合物和苄基溴制得标题化合物，产率37%，m.p.237℃。
实施例491，7-二苄基-5-(4-氟苯基)-6-甲酰基-3，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
在实施例48的制备中，作为副产物而得到标题化合物，用硅胶层析分离，石油醚/乙酸乙酯洗脱，得非晶形无色固体，产率24%。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.3(d，6H)，3.95(hept.1H)，5.13(s，2H)，5.67(s，2H)，7.15-7.5(m，14H)，9.6(s，1H).
按类似于实施例7，8和15的方法，制备了表3所示化合物
实施例584-氟苯甲酰乙酸乙酯
将21.7g(0.72mol)氢化钠(浓度80%，20%矿物油)加入1L乙醚中，然后加入85.5g(127ml，0.72mol)碳酸二乙酯，加热至沸腾，并将100g(0.72mol)4-氟苯乙酮的乙醚(300ml)溶液滴入，4小时滴完(搅拌必须充分，反应形成粘稠的混悬液)，然后回流1小时，冷却至约5℃，充氮下先将50ml乙酸和100ml乙醚构成的溶液滴入，再将约500ml水滴入，分出有机相。用乙醚提取水相(2×400ml)，合并醚相，用NaHCO3液洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，残余物用一短的Vigreux柱分馏，得93g产物(收率60%)，b.p.99-102℃(0.4mmHg)。
实施例592-(4-氟苯甲酰基)-4-甲基戊-2-烯酸乙酯
将210g(1mol)4-氟苯甲酰基乙酸乙酯和144g(2mol)2-甲基丙醇溶于含有7ml吡啶和5ml乙酸的100ml异丙醇中，在50℃搅拌过夜。反应完全后于约15托下浓缩，得粗产物(270g，收率85%)，不纯化，直接用于下一步反应。
实施例601-乙基-7-(4-氟苯基)-6-甲酰基-5-异丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶
按实施例24，3，4和5的方法，用实施例59制备的化合物与6-氨基-1-乙基尿嘧啶反应，得标题化合物，m.p.216℃。
实施例61赤型-(E)-7-〔1-乙基-7-(4-氟苯基-5-异丙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基〕-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯
按实施例7和8的方法，用实施例60制备的化合物制得标题化合物，收率30%，m.p.157℃。
实施例62将本发明化合物加于饲料中喂养狗数周，测定其对狗血清胆固醇的降低作用。为此，将待测定的化合物装于胶囊中，与食物一起给予Beagle狗口服，每天一次，连续数周。此外在整个实验期间(即给予待测化合物前，给予期间及给予后)，饲料中混有酸螯合的消胆胺(4g/100g饲料)。
每周取2次静脉血，用商售的检验盒酶法测定血清胆固醇，将给药前(对照)、后血清胆固醇水平进行比较。
权利要求
1.通式(I)的取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物及其盐，通式(I)为
式中A代表5-至7-元杂环，该杂环可含有多至4个杂原子，所述杂原子包括包括硫、氧或氮原子；该杂环还可任意被下述一至三个相同或不同的取代基取代，所述取代基包括卤素，羟基，三氟甲基，各自具有多至8个碳原子的直链或带支链的烷基、烷氧基或烷氧基羰基，含6至10个碳原子的芳基，或被式-NR1R2取代，式中R1和R2可相同或不同，并代表氢，含6至10个碳原子的芳基或芳基磺酰基，或含有多至8个碳原子的直链或带支链的烷基或烷基磺酰基，所述烷基，或烷基磺酰基可任意地被含6至10个碳原子的芳基取代，或A-代表式-COR3，式中R3表示含多至8个碳原子的直链或带支链的烷基或烷氧基，或苯基，代表含6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意被一至五个下述相同或不同的取代基取代，所述取代基包括各自含多至10个碳原子的直链或带支链的烷基、烷硫基、烷基磺酰基、烷氧基或烷氧基羰基，所述基团可分别被三氟甲基、羟基、含多至6个碳原子的烷氧基、苯基或苯氧基取代；或被含6至10个碳原子的芳基、芳氧基、芳硫基或芳基磺酰基取代，或被卤素、硝基、氰基、三氟甲基、苄氧基取代或由式-NR1R2取代，式中R1和R2的定义同前，或代表含有多至8个碳原子的直链或带支链的烷基；B代表含3至8个碳原子的环烷基，代表三氟甲基，或含多至12个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可任意被卤素，羟基，氰基，叠氮基，三氟甲基，含多至8个碳原子的烷硫基、烷基磺酰基或烷氧基取代或被含6至10个碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基取代，其中芳基部分可任意被下述相同或不同的一至三个取代基取代，所述取代基包括卤素、氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，各自含多至8个碳原子的直链或带支链的烷基、烷氧基、烷硫基或烷基磺酰基，或被式-NR1R2或-COR3的一个基团取代，式中R1，R2和R3的定义同前，代表含6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意地被卤素，氰基，硝基，三氟甲基，含多至8个碳原子的直链或带支链的烷基、烷氧基或烷氧基羰基，或氨基取代；D代表氢，羟基，或代表含3至8个碳原子的环烷基，或代表含多至12个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可任意被卤素，羟基或含多至8个碳原子的烷氧基取代；E具有上述A的定义，并可与之相同或不同，或代表氢，或代表含3至8个碳原子的环烷基，代表含多至12个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可任意被卤素取代，含多至8个碳原子的直链或带支链的烯基，含6至10个碳原子的芳基，含多至4个杂原子的5-至7-元杂环取代，所述杂原子包括氮、氧或硫原子，或被式-NR1R2、-OR4、-COR5或-S(O)n-R6的一个基团，式中R1和R2的定义同前，R4表示氢或含多至10个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可任意被羟基，烷基部分含多至10个碳原子的三烷基甲硅烷基，卤素或含6至10个碳原子的芳基取代，表示含多至10个碳原子的三烷基甲硅烷基，或含3至8个碳原子的环烷基，或含6至10个碳原子的芳基，所述基团可分别被卤素，氰基，硝基或氨基取代，或表示式-COR7的一个基团，式中R7表示含多至8个碳原子的直链或带支链的烷基，含6至10个碳原子的芳基或基团-NR1R2，其中R1和R2的定义同前，
R5表示氢，或含多至8个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可任意被羟基，苯基，卤素或氰基取代，表示含6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意被卤数，氨基，羟基，硝基或氰基取代，或表示式-NR1R2或-OR4的一个基团，式中R1，R2和R4的定义同前，n表示数字0或2，R6表示含多至10个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可被卤素，羟基，苯基或-NR1R2的一个基团取代，式中R1和R2的定义同前，表示含6至10个碳原子的芳基，该芳基可被卤素，羟基，氰基，硝基或氨基取代，或表示式-NR1R2的一个基团，其前提是n为2，式中R1和R2的定义同前，或E代表式-NR1R2或-OR4的一个基团，式中R1、R2和R4的定义同前；Y和Z可相同或不同，并代表下式的一个基团
或Y代表硫代羰基；X代表-CH2-CH2-或-CH=CH-，和R代表下式的一个基团
式中R8表示氢或含多至10个碳原子的直链或带支链的烷基，和R9表示氢，或含多至10个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可被苯基取代，或表示含6至10个碳原子的芳基，或一个阳离子。
2.按权利要求1，式(Ⅰa)和(Ⅰb)的取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶化合物及其盐，式(Ⅰa)和(Ⅰb)为
式中A代表噻吩基，呋喃基，吡啶基或嘧啶基，所述基团可任意被一至三个相同或不同的取代基取代，所述取代基包括氟，氯，溴，羟基，三氟甲基，含多至6个碳原子的直链或带支链的烷基，烷氧基或烷氧基羰基，苯基，或被式-NR1R2的一个基团取代，式中R1和R2可相同或不同，并表示氢，苯基，苯磺酰基，含多至6个碳原子的直链或带支链的烷基或烷基磺酰基，苄基或苄基磺酰基，A-还可表示式-COR3的一个基团，式中R3表示含多至6个碳原子的直链或带支链的烷基或烷氧基，或苯基，或代表苯基或萘基，该苯基或萘基可任意被下述相同或不同的一至四个直链或带支链的基团取代，所述基团包括各自含多至8个碳原子的烷基，烷氧基或烷氧基羰基，所述基团可分别被三氟甲基、羟基、含多至4个碳原子的烷氧基、苯基或苯氧基取代;或被苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基、 氧基取代或被式-NR1R2的一个基团取代，式中R1和R2的定义同前，代表含多至6个碳原子的直链或带支链的烷基;B代表环丙基、环丁基、环戊基或环己基，代表三氟甲基或含多至10个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可任意被氟、氯、溴、羟基、氰基、叠氮基、三氟甲基、甲硫基、甲磺酰基、含多至6个碳原子的烷氧基取代，或被苯基、苯氧基或苯硫基取代，其中苯基部分可被下述一至二个相同或不同的取代基取代，这些取代基包括氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、含多至6个碳原子的直链或带支链的烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基，或该烷基可被式-NR1R2或-COR3的一个基团取代，或代表苯基，该苯基可任意被氟或氯取代;D代表氢，羟基或代表环丙基，环丁基，环戊基或环己基，代表含多至10个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可任意被氟、氯、溴、羟基或含多至6个碳原子的烷氧基取代;E具有上述A的定义，并可与其相同或不同，或代表氢或代表环丙基、环丁基、环戊基或环己基，代表含多至10个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可任意被氟、氯、溴取代，含多至6个碳原子的直链或带支链的烯基、苯基、嘧啶基、吡咯基、吡咯烷基、呋喃基或噻唑基，或被式-NR1R2、-OR4、-COR5或-S(O)n-R6的一个基团取代，式中R1和R2的定义同前，R4表示氢或含多至8个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可任意被羟基、氟、氯、溴或苯基取代，或表示式-COR7的一个基团，式中R7为含多至6个碳原子的直链或带支链的烷基，苯基或式-NR1R2的一个基团，式中R1和R2的定义同前，R5表示氢或含多至6个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可任意被羟基、苯基、氟、氯、溴或氰基取代，表示可依次被氟、氯、溴、氨基、羟基、硝基或氰基取代的苯基，或表示式-NR1R2或-OR4的一个基团，式中R1，R2和R4的定义同前，n表示数字0或2，R6表示含多至8个碳原子的直链或带支链的烷基，或可被氟、氯、溴、羟基、硝基或氨基取代的苯基，或表示式-NR1R2的一个基团，但n为2，式中R1和R2的定义同前，或E代表式-NR1R2或-OR4的一个基团，式中R、R2和R4的定义同前;Y和Z可相同或不同，并代表下式的一个基团
或-CH2-或Y代表硫代羰基;X代表-CH2CH2-或-CH＝CH-;和R代表下式的一个基团
式中R8表示氢或含多至8个碳原子的直链或带支链的烷基，和R9表示氢或含多至8个碳原子的直链或带支链的烷基，或
基，或表示苯基或一个阳离子。
3.按权利要求1和2的取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶化合物及其盐其中A代表噻吩基、呋喃基或吡啶基，所述基团可任意被一或二个下列相同或不同的取代基取代，包括氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或苯基，也可被式-NR1R2的一个基团取代，式中R1和R2可相同或不同，并表示氢、苯基、含多至4个碳原子的直链或带支链的烷基，代表苯基，该苯基可任意被一至三个下列相同或不同的取代基取代，这些取代基包括各自含多至6个碳原子的直链或带支链的烷基或烷氧基，所述基团可分别被三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基或苯氧基取代，或被苯基、苯氧基、氟或氯取代，或代表含多至4个碳原子的直链或带支链的烷基;B代表环丙基、环丁基、环戊基或环己基，代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基或三氟甲基，代表可任意被氟取代的苯基;D代表氢或代表环丙基、环戊基或环己基，代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基;E具有上述A的定义，并可与其相同或不同，或代表氢，或代表环丙基、环戊基或环己基，代表含多至8个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可任意被氟、氯取代，含多至4个碳原子的直链或带支链的烯基、苯基或呋喃基，或被式-NR1R2或-OR4的一个基团取代，式中R1和R2的定义同前，R表示氢或含多至6个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可任意被羟基或苯基取代，或E代表式-NR1R2的一个基团，式中R1和R2的定义同前;Y和Z可相同或不同，并代表下式的一个基团
或-CH2-或Y代表硫代羰基;X代表基团-CH＝CH-;和R代表下式的一个基团
式中R8表示氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，和R9表示氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或
基，或表示钠、钾、钙、镁或铵离子。
4.式(Ⅰ)的取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶化合物及其盐的制备方法，式(Ⅰ)为
式中A代表5-至7-元杂环，该杂环可含有多至4个杂原子，所述杂原子包括硫、氧或氮原子;该杂环还可任意被下述一至三个相同或不同的取代基取代，所述取代基包括卤素，羟基，三氟甲基，各自具有多至8个碳原子的直链或带支链的烷基、烷氧基或烷氧基羰基，含6至10个碳原子的芳基，或被式-NRR取代，式中R1和R2可相同或不同，并代表氢，含6至10个碳原子的芳基或芳基磺酰基，或含有多至8个碳原子的直链或带支链的烷基或烷基磺酰基，所述烷基或烷基磺酰基可任意被含6至10个碳原子的芳基取代，或A-代表式-COR3，式中R3表示含多至8个碳原子的直链或带支链的烷基或烷氧基，或苯基，代表含6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意被一至五个下述相同或不同的取代基取代，所述取代基包括各自含多至10个碳原子的直链或带支链的烷基、烷硫基、烷基磺酰基、烷氧基或烷氧基羰基;所述基团可分别被三氟甲基、羟基、含多至6个碳原子的烷氧基、苯基或苯氧基取代;或被含6至10个碳原子的芳基、芳氧基、芳硫基或芳基磺酰基取代，或被卤素、硝基、氰基、三氟甲基、 氧基取代或由式-NR1R2取代，式中R1和R2的定义同前，或代表含多至8个碳原子的直链或带支链的烷基;B代表含3至8个碳原子的环烷基;代表三氟甲基，或含多至12个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可任意被卤数，羟基，氰基，叠氮基，三氟甲基，含多至8个碳原子的烷硫基、烷基磺酰基或烷氧基取代或被含6至10个碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基取代，其中芳基部分可任意被下述相同或不同的一至三个取代基取代，所述取代基包括卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，各自含多至8个碳原子的直链或带支链的烷基、烷氧基、烷硫基或烷基磺酰基，或被式-NR1R2或-COR3的一个基团取代，式中R1，R2和R3的定义同前，代表含6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意被卤素，氰基，硝基，三氟甲基，含多至8个碳原子的直判或带支链的烷基、烷氧基或烷氧基羰基，或氨基取代;D代表氢，羟基，或代表含3至8个碳原子的环烷基，或代表含多至12个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可任意被卤素，羟基或含多至8个碳原子的烷氧基取代;E具有上述A的定义，并可与之相同或不同，或代表氢，或代表含3至8个碳原子的环烷基，代表含多至12个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可任意被卤素取代，含多至8个碳原子的直链或带支链的烯基，含6至10个碳原子的芳基，含多至4个杂原子的5-至7-元杂环，所述杂原子包括氮、氧或硫原子，或被式-NR1R2、-OR4、-COR5或-S(O)n-R6的一个基团取代，式中R1和R2的定义同前，R4表示氢或含多至10个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可任意被羟基，烷基部分含多至10个碳原子的三烷基甲硅烷基，卤素或含6至10个碳原子的芳基取代，表示含多至10个碳原子的三烷基甲硅烷基，或含3至8个碳原子的环烷基，或含6至10个碳原子的芳基，所述基团可分别被卤素，氰基，硝基或氨基取代，或表示式-COR7的一个基团，式中R表示含多至8个碳原子的直链或带支链的烷基，含6至10个碳原子的芳基或基团-NR1R2，其中R1和R2的定义同前，R5表示氢，或含多至8个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可任意被羟基，苯基，卤素或氰基取代，表示含6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意被卤数，氨基，羟基，硝基或氰基取代，或表示式-NR1R2或-OR4的一个基团，式中R1，R2和R4的定义同前，n表示数字0或2，R6表示含多至10个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可被卤素，羟基，苯基或式-NR1R2的一个基团取代，式中R1和R2的定义同前，表示含6至10个碳原子的芳基，该芳基可被卤素，羟基，氰基，硝基或氨基取代，或表示式-NR1R2的一个基团，其前提是n为2，式中R1和R2的定义同前，或E代表式-NR1R2或-OR4的一个基团，式中R、R2和R4的定义同前;Y和Z可相同或不同，并代表下式的一个基团
或-CH2-或Y代表硫代羰基;X代表-CH2-CH2-或-CH＝CH-;和R代表下式的一个基团
式中R8表示氢或含多至10个碳原子的直链或带支链的烷基，和R9表示氢，或含多至10个碳原子的直链或带支链的烷基，该烷基可被苯基取代，或表示含6至10个碳原子的芳基，或一个阳离子;该方法的特征在于将式(Ⅷ)的酮还原，式(Ⅷ)为
式中A，B，D，E，Y和Z的定义同前，和R10代表含多至6个碳原子的烷基;将上述的酯水解，制备上述的酸;将上述的羧酸环合，制备上述的内酯;将上述的酯或内酯水解，制备上述的盐;将上述的乙烯基化合物(X＝-CH＝CH-)按惯用方法氢化，制备上述的亚乙基化合物(X＝-CH2-CH2-);和必要时，分离异构体。
5.能治疗疾病的权利要求1的取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶化合物。
6.含有至少一种权利要求1的取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶化合物的药物。
7.权利要求6的药物的生产方法，其特征在于，将权利要求1的物质制备成适宜给药的剂型，必要时可借助惯用的辅剂和赋形剂。
8.将权利要求1的取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶化合物用于制备药物。
9.将权利要求1的取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶化合物用于生产治疗高脂蛋白血症或动脉硬化的药物。
10.将权利要求1的取代的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶化合物用于治疗疾病。
全文摘要
通过还原相应的被酮基取代的吡啶并(2，3-d)-嘧啶，然后水解，环合或氢化，可制备新的取代的吡啶并(2，3-d)嘧啶类化合物，这类新化合物可作为药物应用。
文档编号C07D471/04GK1043938SQ9010012
公开日1990年7月18日 申请日期1990年1月6日 优先权日1989年1月7日
发明者沃尔特·胡什, 罗尔夫·安格包尔, 彼得·费, 托马斯·菲利普斯, 希尔马·比索夫, 迪特尔·佩津娜, 德尔夫·施密特, 冈特·托马斯 申请人:拜尔公司