专利名称：：作为速激肽拮抗剂的n－酰基－2－取代的－4－(苯并咪唑基或咪唑并吡啶基取代的残基...的制作方法
技术领域：
：本发明关于具有速激肽拮抗剂活性，尤其是物质P拮抗剂活性的含(苯并咪唑基-与咪唑并吡啶基)的1-(1，2-二取代哌啶基)衍生物，及其制备；进一步关于包含它们的组合物，以及其做为医药品的用途。物质P为自然发生属速激肽家族的神经肽类。有充分的研究显示，物质P与其他速激肽涉及多种生物作用，且因此，于各种不同失调症上扮演必要的角色(雷格利(Regoli)等人，药理学回顾46(4)，1994，p.551-199，“对于物质P与相关肽类的受体及拮抗剂”)。至今速激肽的发展已产生一系列经预测可能在代谢上太不稳定，以致无法用做为医药活性物质的化合物(隆摩尔(Longmore)J.等人，DN&P8(1)，1995年2月，p.5-23，“神经激肽受体”)。本发明关于非肽的速激肽拮抗剂，尤其是非肽的物质P拮抗剂，其通常于代谢上较稳定，且因此，更适合做为医药活性物质。数种非肽的速激肽拮抗剂已经揭示于该技术中。例如，公告于1993年3月17日的EP-0,532,456-A，汽巴-嘉基，揭示1-酰基哌啶化合物，尤其是2-芳烷基-1-芳羰基-4-哌啶胺衍生物，及其做为物质P拮抗剂的用途。EP-0,151,824-A(JAB435)与EP-0,151,826-A(JAB436)揭示结构上相关，做为组织胺-及血清素拮抗剂的N-(苯并咪唑基-与咪唑并吡啶基)-1-(1-(羰基或亚胺基)-4-哌啶基)-4-哌啶胺衍生物。皆具有抗组织胺及抗-过敏活性的1-羰基-4-(苯并咪唑基-与咪唑并吡啶基)哌啶衍生物，亦揭示于EP-A-232,937、EP-A-282,133、EP-A-297,661、EP-A-539,421、EP-A-539,420、WO92/06086与WO93/14083中。本发明化合物不同于先有技术化合物在于，其结构及其良好的医药性质。因此，本发明关于具下式的化合物其N-氧化物形式，医药上可接受的酸或碱加成盐及立体化学上异构的形式，其中n为0，1或2；m为1或2，其条件为若m为2，则n为1；X为共价键或具有式-O-、-S-、-NR3-的二价基团；＝Q为＝O或＝NR3；R1为Ar1；Ar1C1-6烷基或二(Ar1)C1-6烷基，其中该C1-6烷基可被羟基，C1-4烷氧基，氧基或具式-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-CH2-CH2-O-的缩酮化氧基取代基取代；R2为Ar2，Ar2C1-6烷基；Het或HetC1-6烷基；L为具下式的基团其中p为0，1或2；Y为具式-CH2-，-CH(OH)-，-C(＝O)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-NR3-，-CH2-NR3-或-C(＝O)-NR3-的二价基团；或为具式＝CH-的三价基团；-A＝B-为具式-CH＝CH-，-N＝CH-或-CH＝N-的二价基团；R3独立为氢或C1-6烷基；R4为氢；C1-6烷基；C3-7环烷基或具下式的基团-Alk-R7(c-1)或-Alk-Z-R8(c-2)；其中Alk为C1-6亚烷基；Z为具式-O-，-S-或-NR3-的二价基团；R7为苯基；经1或2个选自卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代的苯基；呋喃基；经1或2个选自C1-6烷基或羟基C1-6烷基的取代基取代的呋喃基；噻吩基；经1或2个选自卤素或C1-6烷基的取代基取代的噻吩基；噁唑基；经1或2个C1-6烷基取代基取代的噁唑基；噻唑基；经1或2个C1-6烷基取代基取代的噻唑基；吡啶基或经1或2个C1-6烷基取代基取代的吡啶基；R8为C1-6烷基或经羟基，羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；R5为氢，卤素，羟基或C1-6烷氧基；R6为氢，C1-6烷基或Ar1C1-6烷基；Ar1为苯基；经1、2或3个独立选自卤素，C1-4烷基，卤C1-4烷基，氰基，胺基羰基，C1-4烷氧基或卤C1-4烷氧基的取代基取代的苯基；Ar2为萘基；苯基；经1、2或3个独立选自羟基，卤素，氰基，胺基，单-或二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基，卤C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤C1-4烷氧基，羧基，C1-4烷氧羰基，胺基羰基及单-或二(C1-4烷基)胺基羰基的取代基取代的苯基；和Het为选自吡咯基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基及哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基，喹喏啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并呋喃基及苯并噻吩基的双环杂环；各单环与双环杂环可被碳原子上经1或2个选自卤素，C1-4烷基或单-，二-或三(卤素)甲基的取代基取代。这些于Het定义中的杂环，较佳地通过一个碳原子连接至分子的其他部位，即，X，-C(＝Q)-或C1-6烷基。当用于先前定义及后文时，卤素为氟，氯，溴与碘的通称；C1-4烷基定义为具有1至4碳原子的直链或支链饱和碳氢基团，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基乙基，2-甲基丙基之类；C1-6烷基意指包括C1-4烷基及其具有5至6碳原子的较高等同系物，例如，戊基，2-甲基丁基，己基，2-甲基戊基之类；C1-4亚烷基定义为具有1至4碳原子的二价直链或支链饱和碳氢基团，例如亚甲基，1，2-亚乙基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基之类；C1-6亚烷基意指包括C1-4亚烷基及其具有5至6碳原子的较高等同系物，例如，1，5-亚戊基，1，6-亚己基。当用于先前定义及后文时，卤C1-4烷基定义为经单或多卤素取代的C1-4烷基，特别是经1至6卤素原子取代的C1-4烷基，更特别是二氟-或三氟甲基。如上文所述及的医药上可接受的加成盐类，意指包含式(I)化合物可能形成的，治疗上具活性的非毒性酸加成盐形式。这些盐类可方便地通过将式(I)化合物的碱形式以适当酸类，例如，无机盐类如氢卤酸，例如氢氯酸或氢溴酸；硫酸，硝酸，磷酸等；或有机酸类如醋酸，丙酸，羟基乙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，顺丁烯二酸，反丁烯二酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，环己胺磺酸，水杨酸，对-胺基水杨酸，双羟萘基等处理而获得。如上文所述及的医药上可接受的加成盐类，亦意指包含式(I)化合物可能形成的，治疗上具活性的非毒性碱，特别是金属或胺加成盐形式。这些盐类可方便地通过将含有酸性氢原子的式(I)化合物以适当有机或无机碱类处理而获得，例如，铵盐，碱及碱土金属盐类，例如锂，钠，钾，镁，钙盐等，与有机碱所成的盐类；例如苄星，N-甲基-D-葡萄糖胺，哈胺青微素G盐类，及与氨基酸，例如精氨酸，赖氨酸等所成的盐类。相反地，这些盐形式可通过以适当碱或酸处理，而转化成游离酸或碱形式。于本文中所称加成盐亦包含式(I)化合物及其盐类可能形成的溶剂合物。这些溶剂合物为例如，水合物，醇合物之类。为分离与纯化的目的，亦可能使用医药上不可接受的盐类。只有医药上可接受，无毒性的盐类使用于治疗上，因此以这些盐类为较佳。用于前文中所称“立体化学上异构的形式”定义为所有式(I)化合物可能拥有的可能异构以及构象形式。除非另外叙述或指示，化合物的命名表示所有立体化学上与构象上可能异构物形式的混合物，特别是消旋混合物，该等混合物含有所有具基本分子结构的非对映体，对映体及/或构象异构体。更特别地，立体生成中心可具有R-或S-构型；位于二价环状饱和基团的取代基，可具有顺式-或反式-构型；＞C＝NR3与C3-6烯基基团可具有E-或Z-构型。对于具有两个立体生成中心的化合物，则根据化学摘要规则(化学物质名称选择手册(CA)，1982版，卷111，第20章)使用相关立体标记R*与S*。所有式(I)化合物的立体化学上异构的形式，不论其系以纯形式或其混合物存在，皆欲包含于本发明的范围中。某些式(I)化合物可能以其互变异构形式存在。此类形式虽未明确于上式中指出，但欲包含于本发明的范围中。举例而言，其中X为-NH-且＝Q为＝O的式(I)化合物及其中Y为-C(＝O)-NH-的式(I)化合物，可能以其相对应的互变异构形式存在。式(I)化合物的N-氧化物形式意指，包含这些其中一或数个氮原子经氧化成所谓的N-氧化物，特别是其中一或多个哌啶-氮被N-氧化的N-氧化物的式(I)化合物。以下文中所称“式(I)化合物”皆意指亦包括其N-氧化物形式，其医药上可接受的加成盐，及其立体化学上异构的形式。一组重要的化合物为其中L为式(A)基团且Het为选自吡咯基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基及哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基，喹喏啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并呋喃基及苯并噻吩基的双环杂环；各单环与双环杂环可被碳原子上经1或2个选自卤素，C1-4烷基或单-，二-或三(卤素)甲基的取代基取代的式(I)化合物。另一组重要的化合物为其中L为式(B)基团且Het为选自吡咯基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基及哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基，喹喏啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并呋喃基及苯并噻吩基的双环杂环；各单环与双环杂环可被碳原子上经1或2个选自卤素，C1-4烷基或单-，二-或三(卤素)甲基的取代基取代的式(I)化合物。第一组令人注意的化合物包含，其中具有一或多项下列限制的式(I)化合物a)R1为Ar1或Ar1C1-6烷基；或b)R2为苯基C1-6烷基；喹啉基；喹喏啉基；可被取代的异噁唑基；可被取代的吡啶基；可被取代的噻唑基；可被取代的吡嗪基；可被取代的苯并呋喃基；苯并噻唑基；可被取代的吲哚基；可被取代的吡咯基；噻吩基；呋喃基；噻唑基；萘基；苯基；经1、2或3个独立选自胺基、卤基、氰基、C1-4烷基，C1-4烷氧基及卤C1-4烷基，特别是选自甲基与三氟甲基的取代基取代的苯基；或c)n为1或2；或d)m为1或2；或e)＝Q为＝O；或f)X为共价键，-S-，-NH-或-O-。第二组令人注意的化合物包含，其中Y为-NR3-，-CH2-，-CH(OH)-，-S-，-S(＝O)-或-O-；-A＝B-为-CH＝CH-或-N＝CH-；R4为C1-6烷基或具式(c-1)的基团，其中R7为经卤基或C1-6烷氧基的取代基取代的苯基；噻吩基；可被C1-6烷基取代基取代的噻唑基；可被1或2个C1-6烷基取代基取代的噁唑基；可被C1-6烷基或羟基C1-6烷基的取代基取代的呋喃基；或R4为具式(c-2)的基团，其中Z为具式-O-的二价基团；且R8为C1-6烷基；R5为氢；R6为氢或Ar1C1-6烷基的式(I)化合物。特别有兴趣者为其中R1为Ar1C1-6烷基，R2为经2个选自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基，X为共价键＝Q为＝O的式(I)化合物。又更特别有兴趣者为其中L为式(A)基团且p为0或1的式(I)化合物。亦特别有兴趣者为其中L为式(B)基团，n为1或2，m为1或2，其条件为若m为2，则为1的式(I)化合物。一组特别的化合物为其中R1为苯基甲基；R2为经2个选自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基；n与m为1；X为共价键；且＝Q为＝O的式(I)化合物。另一组特别的化合物为其中Y为-NH-或-O-；-A＝B-为-CH＝CH-或-N＝CH-；R4为C1-6烷基或具式(c-1)的基团，其中R7为经1或2个C1-6烷基取代基取代的噁唑基；经C1-6烷基或羟基C1-6烷基的取代基取代的呋喃基；或R4为具式(c-2)的基团，其中Z为具式-O-的二价基团；且R8为C1-6烷基；R5为氢；且R6为氢的式(I)化合物。一组特别的化合物为其中R1为苯基甲基；R2为经2个选自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基；n，m为1；X为共价键；且＝Q为＝O；Y为-NH-；-A＝B-为-CH＝CH-或-N＝CH-；R4为具式(c-1)的基团，其中Alk为亚甲基；R7为经1或2个甲基取代基取代的噁唑基；经甲基或羟基甲基取代的呋喃基；或R4为具式(c-2)的基团，其中Alk为亚乙基；Z为具式-O-的二价基团；且R8为乙基；R5为氢；且R6为氢的式(I)化合物。最佳者为1-[1，3-双(三氟甲基)苄酰基]-4-[4-[[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-双(三氟甲基)苄酰基]-4-[4-[[1-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-双(三氟甲基)苄酰基]-4-[4-[[3-(5-甲基-2-呋喃基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-双(三氟甲基)苄酰基]-4-[3-[[3-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-双(三氟甲基)苄酰基]-4-[4-[[1-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-双(三氟甲基)苄酰基]-4-[[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-双(三氟甲基)苄酰基]-4-[[1-[(2-甲基-4-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-双(三氟甲基)苄醯基]-4-[[1-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-2-(苯基甲基)哌啶；其立体异构的形式及其医药上可接受的酸加成盐。式(I)化合物可普遍地通过将式(II)中间体其中W1为适当离去基，例如，卤素如氯或溴，或磺酰氧基离去基如甲磺酰氧基或苯磺酰氧基，与式(III)中间体反应而制备得。该反应可于反应-惰性溶剂，例如，氯化烃类如二氯甲烷，醇类如乙醇，或酮类如甲基异丁基酮，且于适当碱，例如碳酸钠，碳酸氢钠或三乙胺存在下完成。搅拌可增加反应速率。该反应可方便地于介于室温与回流温度间的温度下完成。另外于相似反应条件下，其中＝Q为＝O的式(II)中间体可由其具官能性衍生物，例如，酐类如靛红酸酐替代，而因此形成其中Q为氧的式(I)化合物，该化合物以式(I-1)表示。于此及下列制备中，可将反应产物自反应介质中分离，且若需要，进一步根据该项技术所普遍已知的方法，例如，萃取，结晶，研制及层析术纯化。其中L为式(A)基团的式(I)化合物，该化合物引述为式(I-A)，可通过式(IV)中间体与式(V)中间体还原性N-烷基化而制备得。该还原性N-烷基化作用可于反应-惰性溶剂，例如，二氯甲烷，乙醇，甲苯或其混合物中，且于还原剂，例如，硼氢化物如硼氢化钠，氰基硼氢化钠或硼氢化三乙酰氧基存在下完成。于使用硼氢化物做为还原剂的情形中，可方便地使用催化剂，例如，于J.Org.Chem.1990，55，2552-2554中所述的异丙醇钛(IV)。使用该催化剂亦可能导致有利于反式异构物的经改良顺/反比例。亦可方便地使用氢与适当催化剂，例如，炭-上-钯或炭-上-铂组合做为还原剂。于使用氢做为还原剂的情形中，可有利地添加脱水剂至该反应混合物中，例如，第三-丁氧化铝。为防止反应物与反应产物中特定基团的不希望的再氢化作用，亦可有利地将适当催化毒物添加至反应混合物，例如，噻吩或喹啉-硫。搅拌与提升的温度及/或压力可增加反应速率。其中L为式(B)基团且Y为-NR3-的式(I)化合物，该化合物以式(I-B-1)表示。可通过将式(VI)中间体与式(IV)中间体还原性N-烷基化而制备得。该还原性N-烷基化作用可与上述还原性N-烷基化程序相同的方法完成。另外，式(I-B-1)化合物亦可通过将式(VII)中间体与式(VIII)中间体，其中W2为适当离去基，例如，卤素如氯，于适宜催化剂，例如酮存在下反应而制备得。该反应可于反应-惰性溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺中完成。然而，可方便地于稍高于试剂熔点的温度下，于无溶剂存在下完成该反应。搅拌可增加反应速率。其中L为式(B)基团且Y为-S-的式(I)化合物，该化合物以式(I-B-2)表示，可藉由将式(IX)中间体其中W3为适当离去基，例如，磺酰氧基离去基如甲磺酰氧基或苯磺酰氧基，与式(X)中间体反应而制备得。该反应可使用与前述由中间体(II)与(III)制备式(I)化合物的类似反应方法完成。其中L为式(B)基团且Y为-O-的式(I)化合物，该化合物以式(I-B-3)表示，可通过式(XI)中间体与式(VIII)中间体反应而制备得。该反应可于反应-惰性溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺中，且于适宜碱，例如氢化钠存在下完成，搅拌与上升至回流温度的温度可增加反应速率。式(I)化合物可使用已知技术的转换作用而彼此互相转变。举例而言，其中R3为氢的式(I-B-1)化合物，可使用适宜的烷化剂，例如烷基碘化物如碘甲烷，于适宜的碱，例如氢化钠存在下转变成其相对应的N-烷基衍生物。又，式(I-B-2)化合物可使用适宜的氧化剂，例如3-氯过氧苯甲酸转变成其相对应的亚砜类。式(I)化合物可使用已知技术的转换作用而彼此互相转变。式(I)化合物亦可依照技术-已知用以将三价氮转变成其N-氧化物形式的方法，而转变成相对应的N-氧化物形式。该N-氧化反应一般系通过将式(I)起始物与适当的有机或无机过氧化物反应而完成。适当的无机过氧化物包含，例如，过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物，如过氧化钠，过氧化钾；适当的有机过氧化物可包含过氧基酸类，例如，过氧苯甲酸或经卤基取代的过氧苯甲酸如3-氯过氧苯甲酸，过氧烷酸类如过氧乙酸，烷基过氧化氢类如第三-丁基过氧化氢。适宜的溶剂为，例如，水，较低碳数烷醇类如乙醇之类，烃类如甲苯，酮类如2-丁酮，经卤化的烃类如二氯甲烷，及这些溶剂的混合物。起始化合物与某些中间体为已知化合物，且为市售可得或可根据该技术中普遍已知的习用反应方法制得。例如，其中L为式(B)基团的式(III)中间体，与式(V)中间体可如于EO-0,532,456-A，WO92/06986，WO93/14083，EP-0,539,421-A与EP-0,539,420-A中所述的方法制备得。尤其，其中L为式(B)基团且Y为-NR3-的式(III)中间体，该中间体以式(III-B-1)表示，可通过首先将式(XII)中间体，其中P1为适宜的保护基，例如，C1-6烷氧羰基，与式(VIII)中间体使用与前述自中间体(VII)与(VIII)制备式(I-a)化合物的相同反应方法反应；并接着将由此形成的中间体，使用已知技术的去保护作用去保护而制备得。另外，式(III-B-1)中间体亦可通过将式(VI)中间体与式(XIII)中间体，其中P1为适宜的保护基，例如，苯基甲基或C1-6烷氧羰基，使用与前述自中间体(IV)与(VI)制备式(I-B-1)化合物的相同反应方法还原性地N-烷基化；并接着将由此形成的中间体，使用已知技术的去保护作用去保护而制备得。其中L为式(B)基团且Y为-O-的式(III)中间体，该中间体以式(III-B-3)表示，可通过首先将式(XIV)中间体，其中P1为适宜的保护基，例如C1-6烷氧羰基，与式(VIII)中间体使用与前述自中间体(XI)与(VIII)制备式(I-B-3)化合物的相同反应方法反应；并接着将由此形成的中间体，使用已知技术的去保护作用去保护而制备得。式(IV)中间体可通过将式(II)中间体与式(XV)中间体，以如EP-0,532,456-A中所述的类似方法缩合而制得。式(XV)中间体的制备方法亦描述于EP-0,532,456-A中。然而，其中R1为可被取代的Ar1C1-6烷基或二(Ar1)C1-6烷基的式(XV)中间体，该R1以-CH(R1a)2表示且该中间体以式(XV-a)代表，亦可如流程图1所示制备得。流程图1于流程图1中，式(XVI-b)中间体可通过将式(XVI-a)中间体与具式(XVII)的醛或酮反应而制备得。于式(XVI-b)中间体的C1-6烷基-胺甲酸酯部分，可转变成稠合的噁唑啉酮，其接着可经还原成式(XVI-d)的中间体。该式(XVI-d)中间体可接着被去保护，而因此形成式(XV-a)中间体。接着，可将式(XV-a)中间体与式(II)中间体反应以制备其中R1经定义为-CH(R1a)2的式(IV)中间体，该中间体以式(IV-a)表示。该等于流程图1中所完成的反应，皆可依照普遍已知技术的习用方法进行。其中n与m为1且R1为A1的式(XV)中间体，该中间体以式(XV-b)表示，可通过将式(XVIII)苯甲醛，与式(XIX)中间体或其具官能性衍生物反应，并接着将所形成的经缩酮化4-哌啶酮衍生物，使用已知技术的去保护技术去保护而制备得。该反应可于反应-惰性溶剂，例如，甲苯，且于酸，例如对-甲苯磺酸存在下完成。其中L为式(A)基团的式(III)中间体，该中间体以式(III-A)表示，可适宜地通过将式(XIII)中间体与式(V)中间体根据先前所述还原性N-烷基化方法反应，并接着将由此形成的中间体去保护而制备得。尤其，其中R1为-CH(R1a)2的式(III-A)中间体，该中间体以式(III-A-1)表示，可如流程图2所示制备得。流程图2经缩酮化的式(XVI-c)中间体可转换成相对应的式(XVI-e)酮类，其接着可与式(V)的吡咯烷，哌啶-或高哌啶衍生物进行还原性胺化作用。然后可将由此获得的中间体以适宜的还原剂还原成式(III-A-1)中间体。式(I)化合物于立体化学上纯的异构物形式，可通过应用已知技术的方法获得。非对映体可通过如选择性结晶作用与色层分析技术，如逆流分配法，液体层析术等物理方法分离得。式(I)化合物当以前文所述方法制备时，通常为对映体的消旋混合物，其可依照已知技术的解析方法而彼此分离。具足够碱或酸性的式(I)消旋化合物，可通过分别与适宜不对称酸，不对称碱反应而转变成相对应的非对映体盐形式。接着将该等非对映体盐形式，例如，以选择性或部分结晶作用分离，并用碱或酸将对映体自它们释出。另一种分离式(I)化合物对映体的方法，包含液体层析术，尤其是使用不对称固定相的液体层析术。该等纯立体化学上异构的形式，亦可衍生自相对应适当起始物质的纯立体化学上异构的形式，其条件为该反应系立体专一地发生。较佳地，若希望特定立体异构物，则该化合物将通过具立体专一性的制备方法合成得。此等方法将有利地使用，对映体上纯的起始物。式(I)化合物以其能与速激肽受体交互作用，且其能于活体内或活体外拮抗由速激肽诱发的影响，特别是由物质P诱发的影响，而具有价值的医药性质；并因此具有用于治疗速激肽-居间参与的疾病，且特别是物质P-居间参与的疾病的用途。速激肽，亦引述为神经激肽，为一族肽类其中可能鉴定得物质P(SP)，神经激肽A(NKA)，神经激肽B(NKB)及神经激肽K(NPK)。它们自然发生于哺乳动物(包括人类)中，且普遍分布于中枢及周边神经系统，在那里它们的作用为神经递质或神经调节剂。其作用系经由数种次类受体，例如，NK1，NK2与NK3受体居间参与。物质P表现对NK1受体具最高亲和性，而NKA优先地与NK2受体结合，且NKB优先地与NK3受体结合。然而，此等速激肽的选择性相对地差，且于生理条件下，此等速激肽中任一者的作用可能涉及多于一类受体的活化作用参与。物质P与其他神经激肽涉入各种生物作用中，例如疼痛传递(感受伤害)，神经性发炎症，平滑肌收缩，血浆蛋白质外渗，血管扩张，分泌作用，肥胖细胞去颗粒作用，及免疫系统的活化。许多疾病被认为系由神经激肽受体，特别是NK1受体，被过量释出的物质P与其他存在特定细胞如胃肠道神经单位神经业，无髓鞘质的初级感觉传入神经元，交感与副交感神经元及非神经单位类细胞中的神经激肽活化所引起(DN&P8(1)，1995年2月，p.5-23，“神经激肽受体”由隆摩尔(Longmore)等人著；药理学回顾46(4)，1994，p.551-599，“对于物质P与相关肽类的受体及拮抗剂”由雷葛利(Regoli)等人著。)。本发明化合物为由神经激肽-居间参与的作用，特别是经由NK1受体居间参与者的有效抑制剂，并可因而叙述成速激肽拮抗剂，尤其作为物质P拮抗剂于活体外对由物质P所诱发的猪冠状动脉舒张具拮抗作用(如后文所述)。本发明化合物对人类，天竺鼠及沙鼠神经激肽受体的亲和性，可于活体外经使用3H-物质P做为放射性配位子的受体结合试验测定得。标题化合物亦显示活体内的物质-P拮抗活性，其可经由，例如，于天竺鼠中对由物质P所诱发的血浆外渗而获证实。鉴于其经由阻断速激肽受体而拮抗速激肽作用，且尤其经由阻断NK1受体而拮抗物质P作用的能力，本标题化合物可用于预防或治疗由速激肽居间参与的疾病，例如，—疼痛，特别是外伤疼痛如手术后疼痛；外伤撕除疼痛如臂神经业；慢性疼痛如发生于骨-，风湿性或牛皮癣性关节炎的关节炎疼痛；神经病发生疼痛如泡疹后神经痛，三叉神经痛，节裂或肋间神经痛，纤维肌痛，灼痛，周边神经病，糖尿病性神经病，化学疗法所引发的神经病，AIDS-相关的神经病，枕骨神经痛，膝状神经痛，舌咽神经痛，交感性反射失养症，幻想肢疼痛；各种类型的头痛如偏头痛，急性或慢性紧张头痛，情绪性下颌骨疼痛，上颌窦疼痛，群集头痛；牙痛；癌症疼痛；内脏来源的疼痛；胃肠痛；神经诱骗疼痛；运动伤害疼痛；痛经；月经疼痛；脑膜炎；蜘蛛膜炎；肌与骨的疼痛；低背痛如脊柱狭窄；脱盘；坐骨神经痛；绞痛病；关节粘连性脊椎炎；痛风；结疤痛；疥疮；及视丘疼痛如撞击后视丘疼痛；—呼吸与炎性疾病，特别是于氧喘，流行性感冒，慢性支气管炎及风湿性关节炎发生的炎症；胃肠道的炎症疾病如克隆氏病，溃疡性结肠炎，炎性肠疾病及由非类固醇消炎药所引发的损伤；皮肤的炎症疾病如泡诊与湿诊；膀胱之炎症如膀胱炎与急促失禁；及眼睛与牙的炎症；—呕吐，即噁心，干呕及吐，包括急性呕吐，延迟呕吐与过早呕吐，而不论呕吐的诱因，例如，呕吐可能系由药剂如癌症化学疗法用药例如烷化剂，如环磷醯胺，卡氮芥，环己亚硝脲与苯丁酸氮芥；胞毒性抗生素如更生霉素，阿霉素，丝裂霉素-C与博来霉素；抗代谢物如阿糖胞苷，胺甲喋呤与5-氟尿嘧啶；长春花生物碱如鬼臼乙叉苷，长春新碱；及其他药剂如顺氯胺铂，氮烯咪胺，甲基苄肼与羟基脲；及其组合物；射线病；如用于治疗癌症的射线疗法，如胸部或腹部照射；毒物；诸如由于代谢失调或感染如胃炎产生的毒素，或于细菌或病毒性胃肠感染期间所释出的毒素；怀孕；前庭失调症，如运动疾病，晕眩，头晕与梅尼艾氏病；手术后疾病；胃肠障碍；胃肠蠕动减缓；内脏痛如心肌梗塞或腹膜炎；偏头痛；颅间压力减低(如高空病)；类鸦片止痛药，如吗啡；及胃与食道的回流疾病，酸不消化，食物或饮料过量摄取，酸胃，馊胃，胃灼热/反胃，心口灼热如偶发性心口灼热，夜间心口灼热与肉类引发的心口灼热及消化不良所引起；—中枢神经系统失调症，特别是精神病如精神分裂症，燥狂症，痴呆或其他认知失调症如阿耳滋海默氏病；焦虑；AIDS-相关的痴呆；糖尿病性神经病；多发性硬化；郁抑；巴金森氏病；对滥用药剂或物质的依赖；—过敏性失调症，特别是皮肤的过敏性失调症如荨麻疹，及呼吸道的过敏性失调症如鼻炎；—胃肠失调症，如刺激性肠征候群；—皮肤失调症，如牛皮癣，搔痒症与晒伤；—刺激血管的疾病，如绞痛病，血管性头痛与雷诺得氏病；—脑部缺血，如蜘蛛膜下出血后的脑血管痉挛；—中风，癫痫，头部外伤，脊髓外伤与缺血性神经元损伤；—纤维化及胶原蛋白疾病，如硬皮病，嗜伊红血球增生性瓜仁虫病；—与免疫增进或压制有关的疾病，如全身性红斑性狼疮；—风湿性疾病，如纤维织炎；—赘生的失调症；—细胞增生；及—咳嗽。本发明化合物具有良好的代谢稳定性，且呈现优异的口服可利用性。其亦具有利的起始作用及耐久期。鉴于式(I)化合物的用途，提供一种治疗罗患本文前述的速激肽-居间参与疾病，特别是疼痛，呕吐或气喘的温血动物，包括人类的方法。该方法包含全身地投药一种有效拮抗速激肽量的式(I)化合物，其N-氧化物形式，医药上可接受的加成盐或可能的立体化学异构形式，预温血动物，包括人类。因此，提供式(I)化合物做为医药品的用途，尤其系治疗气喘的医药品。为简便投药，可将标题化合物调配成各种为投药目的的医药形式。为制备本发明的医药组合物，将治疗上有效量的特定做为活性成分的化合物，视需要以加成盐的形式，与医药上可接受载体(其视所希望制备的投药形式而定可采用各种形式)组合于密切的掺合物中。这些医药组合物希望呈适合形式，较佳地是口服，直肠，经皮，或通过非经肠道注射投药的单位剂量形式。例如，于制备呈口服剂量形式的组合物中，可使用任何有用的医药介质，例如于口服液体制剂，如悬浮液，糖浆，香酒与溶液的情形中，可使用水，乙二醇，油类，醇类等；或于粉末，丸剂，胶囊与片剂的情形中，可使用固体载体如淀粉，糖类，高岭土，润滑剂，粘着剂，崩解剂等。因为其易于投药，以片剂与胶囊代表最有益的口服剂量单位形式，其中明显地使用固体医药载体。对于非经肠道组合物，载体通常包含减菌水(至少为大部分)，亦可包括其他成分，例如助溶剂。例如，可制备得其中该载体包含食盐水溶液，葡萄糖溶液或食盐水与葡萄糖溶液的混合物的可注射溶液。含有式(I)化合物的可注射溶液可调配于油中以延长作用。为此目的的适当油类为，例如，花生油，芝麻油，棉籽油，玉米油，大豆，具长链脂肪酸的合成甘油酯类及此等与其他油类的混合物。亦可制备得其中可使用适当液体载体，悬浮剂之类的可注射悬浮液。于适合经皮投药的组合物中，该载体视需要包含穿透增进剂与/或适宜可湿剂，视需要与少量任何性质的适宜添加剂组合，而这些添加剂对皮肤不引起任何有毒影响。这些添加剂可有助于对皮肤投药且/或可助于制备所希望的组合物。这些组合物可以各种方式投药，例如，呈一种穿皮贴布，点贴或软膏。式(I)化合物的酸或碱加成盐，由于其经由相对应的碱或酸形式而增加其水可溶度，明显地更适合用于制备水性组合物。为增进式(I)化合物于医药组合物中的可溶度及/或稳定性，可有利地使用α-，β-或γ-环糊精或其衍生物，特别是经羟烷基取代环糊精，如2-羟丙基-β-环糊精。共溶剂如醇类亦可增进式(I)化合物于医药组合物中的可溶度及/或稳定性。特别有利地系将前述医药组合物，调制成易于投药及使剂量一致的剂量单位形式。用于本说明书与申请专利范围的剂量单位形式意指，适合做为单位剂量的物理上分开的单位，各单位含有经计算以产生所希望治疗功效的预定量活性成分，以及与所需要的医药载体组合。此类剂量单位形式的实例为片剂(包括经刻痕或包覆的片剂)，胶囊，丸剂，粉末包装，糯米纸囊剂，可注射溶液或悬浮液，一茶匙容量，一汤匙容量的类，及其分离的组合。习于治疗速激肽居间参与的疾病者，可自本文以下所示的测试结果，决定有效治疗的每日剂量。有效治疗的每日剂量可为约0.001毫克/公斤至约40毫克/公斤体重，更佳地约0.01毫克/公斤至约5毫克/公斤体重。亦可适当地每日一次或呈以全天适当间隔施用的二、三、四或多个次剂量投药该治疗上有效剂量。这些次剂量可调配呈单位剂量形式，例如，每单位剂量含有0.05毫克至500毫克且特别是0.5毫克至50毫克活性成分。确切的剂量及投药频数决定于所使用的特定式(I)化合物，被治疗的特别病况，被治疗病况的严重程度，特定病患的年龄，体重与一般身体状况以及其他该病患可能采用的药物，其为习于该项技术人士所熟知。又，明显地，该有效每日剂量可视被治疗病患的反应，及/或视本发明化合物的开药方医师的评估而减少或增加。因此，上述的有效每日剂量仅做为导引用。以下的实施例欲说明，但非欲限制本发明的范围。实验部分下文中“DIPE”意为二异丙基醚，“RT”意为室温。某些式(I)化合物的绝对立体化学构型，无法由实验决定。在这些情形中，最先分离出的立体化学上异构形式指定为“A”而第二个指定为“B”，不再指明其正确的立体化学构型。中间体化合物的制备实施例A1将(±)-7-(苯基甲基)-1，4-二氧-8-氮螺[4，5]癸烷-8-羧酸1，1-甲基乙酯(33.34克)存于HCl(6N；250毫升)的混合物于70℃下搅拌1.5小时。将混合物冷却，将CH2Cl2(100毫升)加入并于冷却至RT同时将NaOH加入。将有机层分离，且水层以CH2Cl2萃取。将三乙胺(20.2克)，接着将溶于CH2Cl2的3，5-双(三氟甲基)苄酰氯(27.7克)加入并将混合物搅拌2小时。将水加入并置分层。将有机层分离，干燥，过滤并蒸发。将残余物自DIPE结晶，将沉淀滤出并干燥，产生18.34克部分1。将母液层蒸发且残余物自DIPE结晶。将沉淀滤出并干燥，产生6.51克部分2。将第二部分合并后溶于水与CH2Cl2中。将NaOH加入并将混合物萃取。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发，产生16.14克(38％)(±)-1-〔3，5-双(三氟甲基)苄酰基〕-2-(苯基甲基)-4-哌啶酮(中间体1，熔点102.5℃)。实施例A2a)将(±)-7-(羟苯基甲基)-1，4-二氧-8-氮螺[4，5]癸烷-8-羧酸1，1-二甲基乙酯(183.6克)与第三-丁氧化钾(6克)存于甲苯(900毫升)的混合物搅拌并回流2小时。将溶剂蒸发，且残余物搅拌于石油醚与水中。将混合物的液体倒出，并将残余物搅拌于DIPE中。将沉淀滤出并干燥，产生127.4克(92％)(±)-四氢-1′-苯基螺(1，3-二噁戊烷-2，7′(8′H)-3H-噁唑并[3，4-a]吡啶)-3′-酮(中间体2)。b)将中间体(2)(137克)存于甲醇(700毫升)中的混合物于50℃下，与做为催化剂的活性碳上钯(10％；5克)进行氢化过夜。等氢吸收后，将催化剂滤除，并将滤液蒸发。残余物溶解于水中，并以CH2Cl2萃取。将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，产生99克(85％)(±)-7-(苯基甲基)-1，4-二氧-8-氮螺[4，5]癸烷(中间体3)。c)将中间体(3)(13克)存于HCl(6N；130毫升)中的混合物搅拌并回流2小时。将混合物冷却，将液体倒出，以NaOH50％碱化并以CH2Cl2萃取。将有机层干燥并过滤，产生存于CH2Cl2中的(±)-7-(苯基甲基)-1，4-二氧-8-氮螺[4，5]癸烷(中间体4)。d)将含中间体(4)，3，5-二甲基苄酰氯(7.4克)及三乙胺(11毫升)的混合物于RT下搅拌过夜。将反应混合物以稀NaOH洗，且将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物自DIPE结晶。将沉淀滤出并干燥，产生7.44克(58％)(±)-1-(3，5-二甲基苄酰基)-2-(苯基甲基)-4-哌啶酮(中间体5；熔点107.8℃)。实施例A3a)将(±)-反-4-胺基-2-(苯基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(5克)，1-(2-乙氧乙基)-2-氯-1H-苯并咪唑(4.5克)与铜(1.28克)于150℃下搅拌4小时。将混合物溶解于CH2Cl2中，并过滤。将滤液以水/NH3洗。将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。残余物以通过硅胶(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)的柱层析法纯化。收集纯的流份并将溶剂蒸发，产生6克(73.7％)(±)-反-4-[[1-(2-乙氧乙基)-2-氯-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-2-(苯基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体6)。b)将中间体(6)溶解于甲醇(160毫升)中。将存于2-丙醇的HCl(16毫升)加入，并将该混合物搅拌且回流1小时。将溶剂蒸发且残余物溶于稀NaOH中，并以CH2Cl2萃取。将有机层分离并于玻璃滤器上通过硅胶(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)纯化。收集纯的流份并蒸发。将残余物自DIPE结晶，产生3克(63.4％)(±)-反-1-(2-乙氧乙基)-N-〔2-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-1H-苯并咪唑-2-胺(中间体7)。实施例A4a)将1，3-二氧-8-氮螺[4，5]癸烷-8-羧酸1，1-二甲基乙酯(24.3克)于乙醚(150毫升)中与N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(32毫升)的混合物于2-丙醇/CO2浴上于N2流下搅拌和冷却。将第二丁基锂(1.4M；85.7毫升)逐滴于低于-60℃的温度下加入，并将混合物于-60℃下搅拌3小时。将存于第二丁基锂的3，4-二甲氧基苯甲醛(19.94克)加入，并将混合物于-60℃下搅拌1小时。将混合物温热至RT，并搅拌过夜。将混合物以水分解，将DIPE加入并将乙醚层倒出两次。将沉淀与水层以CH2Cl2萃取。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发，产生2.7克(8％)(±)-1-(3，4-二甲氧基苯基)四氢螺[1，3-二噁戊烷-2，7，(1′H)-噁唑并[3，4-a]吡啶]-3′-(3′H)-酮(中间体8；熔点162.6℃)。b)将三氟甲酸(5毫升)加至中间体(8)(1克)存于CH2Cl2(25毫升)的混合物中，并将混合物于RT下搅拌数小时。将混合物倒入碱性水中，并以CH2Cl2萃取。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物悬浮于DIPE，过滤出并干燥。将残余物自CH3CN结晶，过滤出并干燥，产生0.19克(±)-1-(3，4-二甲氧苯基)四氢-3H-噁唑并[3，4-a]吡啶-3，6(1H)-二酮(中间体9；熔点180.2℃)。c)将中间体(9)(9克)溶于甲醇(250毫升)的溶液于50℃下，与做为催化剂的活性碳上钯(10％；3克)进行氢化。待氢吸收后，将催化剂滤除，并将滤液蒸发。残余物以通过硅胶(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH37N)95/5)的柱层析法纯化。收集纯的流份并蒸发，产生3克(40％)(±)-2-〔(3，4-二甲氧苯基)甲基〕-4-哌啶酮(中间体10)。实施例A5a)将苯甲醛(10.6克)与2-甲基-1，3-二噁戊烷-2-乙胺(13.1克)溶于甲苯(100毫升)的溶液于RT下搅拌16小时。将该溶液于100℃下加至4-甲基苯磺酸(34.4克)溶于甲苯(100毫升)的溶液，并将混合物于100℃下搅拌1小时。将混合物倒入冰/水浴中，将K2CO3加入使pH值调至约8，并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发，产生14.3克(70％)(±)-7-苯基-1，3-二氧-8-氮螺[4，5]癸烷(中间体11)。b)将中间体(11)(14.5克)存于HCl(6N；150毫升)的混合物于60℃下加热并搅拌数小时。将混合物冷却，倒入饱和K2CO3溶液中，并以CH2Cl2萃取。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。残余物以通过硅胶(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH-NH395/5)的柱层析法纯化。收集纯的流份并蒸发，产生7.3克(57％)(±)-2-苯基-4-哌啶酮(中间体12)。实施例A6a)于N2下将碘(晶体)加至存于乙醚的镁屑(8.63克)。将溴化苄加入，并开始进行格利雅反应。于搅拌同时将存于乙醚(443毫升)的溴化苄(60.65克)逐滴于回流温度下加入，将反应混合物回流1小时。将格利雅试剂逐滴加至溴化4-甲氧基-1-(苯基甲基)吡啶(75克)存于乙醚(1200毫升)的悬浮液中，并将混合物于RT下搅拌18小时。将混合物倒入HCl(12M；150毫升)与水(600毫升)中，以NH4OH与NaOH碱化，并以CH2Cl2萃取。将所组合的有机层以水洗，干燥，过滤并将溶剂蒸发，产生76克(100％)(±)-1，2-二氢-4-甲氧基-1，2-双(苯基甲基)吡啶(中间体13)。b)将NaOH(370毫升)加入存于甲醇(1100毫升)的中间体(13)(76克)中，并将该混合物搅拌且回流1.5小时。将溶剂蒸发且残余物以CH2Cl2萃取。将有机层以水洗，干燥，过滤并将溶剂蒸发。残余物以通过硅胶(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH95/5)的柱层析纯化。收集纯的流份并蒸发。将残余物溶解于甲苯中，并将溶剂蒸发，产生40克(54.3％)(±)-2，3-二氢-1，2-双(苯基甲基)-4(1H)-哌啶酮(中间体14)。c)将中间体(14)(40克)于甲醇(600毫升)中，与做为催化剂的兰尼镍(5克)进行氢化。待氢吸收后，将催化剂滤除，并将滤液蒸发。残余物以通过硅胶(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)的柱层析法纯化。收集纯的流份并蒸发，产生5.4克(19.6％)(±)-顺-2-(苯基甲基)-4-哌啶酮(中间体15；熔点113.9℃)。实施例A7将中间体(10)(2.8克)存于CH2Cl2(50毫升)的混合物搅拌，并将3，5-双(三氟甲基)苄酰氯(3.32克)加入。于搅拌同时，将三乙胺(2.8毫升)加入，并将该混合物于RT下搅拌3小时。将混合物以稀NaOH50％，然后以水洗，干燥，过滤并将溶剂蒸发。残余物以通过硅胶(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH95/5)的柱层析纯化。收集纯的流份并将其溶剂蒸发。将残余物悬浮于DIPE，过滤出并干燥。将溶剂蒸发并将残余物干燥，产生3.25克(59.3％)(±)-1-[(3，5-双(三氟甲基)苄酰基]-2-[(3，4-二甲氧苯基)甲基]-4-哌啶酮(中间体16；熔点132.7℃)。以相似方法制备得(±)-1-[(3，5-双(三氟甲基)苄酰基]-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-哌啶酮(中间体17)；(±)-顺-1-(3，5-二甲基苄酰基)-2-(苯基甲基)-4-哌啶醇(中间体18；熔点178.1℃)；(±)-1[(3，5-双(三氟甲基)苄酰基]-2-苯基-4-哌啶酮(中间体19；熔点119.4℃)；(±)-反-1-(3，5-二甲基苄酰基)-2-(苯基甲基)-4-哌啶醇(中间体20；熔点153.2℃)。实施例A8将三乙胺(7毫升)与甲磺酰氯(3.4毫升)加至中间体(18)(13克)存于CH2Cl2(200毫升)的混合物中，并将混合物于RT下搅拌3小时。将混合物以水，NaOH50％，然后再以水洗。将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。残余物以通过硅胶(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH99/1)的柱层析纯化。收集纯的流份并将其溶剂蒸发，产生14.4克)(90％)(±)-顺-1-(3，5-二甲基苄酰基)-2-(苯基甲基)-4-哌啶醇甲磺酸酯(中间体21)。实施例A9a)将(±)-4-氧-2-(苯基甲基)-1-哌啶羧酸乙酯(10克)与苯甲胺(4克)存于噻吩(4％；1毫升)与甲醇(150毫升)的混合物，于50℃下与做为催化剂的活性碳上钯(10％；3克)进行氢化。待氢吸收后，将催化剂滤除并将滤液蒸发，产生(±)-2-(苯基甲基)-4-[(苯基甲基)胺基]-1-哌啶羧酸乙酯(中间体22)。b)将中间体(22)(12克)于甲醇(150毫升)的混合物于50℃下，与做为催化剂的活性碳上钯(10％；2克)进行氢化4小时。待氢吸收后，将催化剂滤除，并将溶剂蒸发。残余物以通过硅胶(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3至95/5)的柱层析纯化。收集纯的流份并蒸发，产生6克(67％)(±)-4-胺基-2-(苯基甲基)-1-哌啶羧酸乙酯(中间体23)。c)中间体(23)(15.1克)，2-氯-1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑(13.5克)与铜(3.84克)于150℃下搅拌4小时。将混合物吸收于CH2Cl2中，并过滤。将滤液以NH4OH溶液及以水洗。将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。残余物以通过硅胶(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH97/3)的柱层析纯化。收集纯的流份并将溶剂蒸发，产生20克(77％)(±)-顺-4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-2-(苯基甲基)-1-哌啶羧酸乙酯(中间体24)。实施例A10将1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-胺(8.2克)加至存于CH2Cl2(20毫升)的(±)-2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-氧-1-哌啶羧酸乙酯(13.2克)。将异丙氧化钛(IV)(13.64克)加入，并将混合物于RT下搅拌3小时。将存于乙醇(20毫升)的硼氢化钠(1.82克)加入，并将反应混合物于RT下搅拌过夜，并将水(20毫升)加入并将混合物搅拌5分钟。将CH2Cl2(200毫升)加入并将混合物搅拌，干燥，过滤并将滤液蒸发。将残余物以通过硅胶(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH98/2，梯度升至97/3)的柱层析纯化。收集所希望的流份并将溶剂蒸发，产生2.6克(±)-反-2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-哌啶羧酸乙酯(中间体25)与6.2克(±)-顺-2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-哌啶羧酸乙酯(中间体26)。实施例A11将(±)-反-4-羟基-2-(苯基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(25.6克)溶于N，N-二甲基甲酰胺(256毫升)中。将氢化钠(4.24克)加入并将混合物于RT下搅拌1.5小时。将2-氯-1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑(24.8克)加入，并将混合物于70℃下搅拌18小时。将溶剂蒸发，残余物溶解于水及CH2Cl2中，并静置分层。将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，产生50克(100％)(±)-反-4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-2-(苯基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体27)。实施例A12将(±)-反-2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-哌啶羧酸乙酯(2.5克)与KOH(2.8克)存于2-丙醇(50毫升)的混合物中，搅拌且回流48小时。将溶剂蒸发。残余物置于水与CH2Cl2之间进行分配。将有机层分离，干燥，过滤并蒸发。残余物以通过硅胶(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5，梯度升至90/10)的柱层析纯化。收集纯的流份并将溶剂蒸发，产生1.1克(49.2％)(±)-反-N-[2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶基]-1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-(胺(中间体28)。以相似方法制备得(±)-顺-N-[2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶基]-1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-胺氢氯酸盐·单水合物.2-丙醇合物(2∶1)(中间体29)；与(±)-顺-1-(2-乙氧乙基)-N-[2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺乙二酸盐(1∶2)(中间体30)。实施例A13将存于甲醇(200毫升)中的(±)-顺-N-[1，2-双(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺(4.7克)，与做为催化剂的活性碳上钯(10％；2克)进行氢化。待氢吸收后，将催化剂滤除并将滤液蒸发。残余物以通过硅胶(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH95/5)的柱层析纯化。收集纯的流份并将溶剂蒸发。将残余物悬浮于DIPE中，过滤并干燥，产生0.6克(17％)(±)-顺-1-甲基-N-[2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺(中间体31；熔点86.3℃)。实施例A14将(±)-反-4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基]-2-(苯基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(6克)溶解于甲醇(160毫升)中。将存于2-丙醇的HCl(16毫升)加入，并将该混合物搅拌且回流1小时。将溶剂蒸发且残余物溶于水，稀NaOH中，并以CH2Cl2萃取。将有机层分离并于玻璃滤器上通过硅胶(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)纯化。收集纯的流份并蒸发。将残余物自DIPE结晶，产物3克(63.4％)(±)-反-1-(2-乙氧乙基)-N-[2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺(中间体32)。以相似的方法制备得(±)-反-1-(2-乙氧乙基)-2-[[2-(苯基甲基)-4-哌啶基]氧基]-1H-苯并咪唑(中间体33)；(±)-反-N-[2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-(2-噻吩基甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺(中间体34)；(±)-反-1-[(4-氟苯基)甲基]-N-[2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺(中间体35；熔点127℃)；(±)-反-1-[(2-甲氧苯基)甲基-N-[2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺(中间体36)；(±)-反-N-[2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺(中间体37)；(±)-反-1-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-N-[2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺(中间体38)；(±)-反-1-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-N-[2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺(中间体39)。B.式(I)化合物的制备实施例B1将中间体(1)(6.44克)与1-(2-乙氧乙基)-N-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-胺(4.33克)存于噻吩(4％溶液；2毫升)与甲苯(450毫升)的混合物，于125℃及于50公斤的压力下在高压釜中以做为催化剂的活性碳上钯(10％；1克)进行氢化过夜。待氢吸收后，将催化剂滤除并将滤液蒸发。将残余物以通过硅胶(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)的柱层析纯化。收集流份1并蒸发。将残余物自CH3CN结晶，将沉淀滤出并干燥，产生2.14克(20％)(±)-顺-1-[1，3-双(三氟甲基)苄酰基]-4-[4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物5；熔点201.5℃)。收集流份2并蒸发。将残余物搅拌于石油醚，将沉淀滤出并干燥，产生1.04克(10％)(±)-反-1-[1，3-双(三氟甲基)苄酰基]-4-[4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物6；熔点174.5℃)。实施例B2a)将异丙氧化钛(IV)(3.55克)加至中间体(7)(3.78克)与中间体(1)(2.74克)存于乙醇(10毫升)的混合物中，并将混合物于RT下搅拌6小时。将溶于乙醇(5毫升)的氰基硼氢化钠(0.65克)加入，并将混合物于RT下搅拌过夜。将水(10毫升)，搅拌15分钟，将CH2Cl2(200毫升)与MgSO4加入，并将混合物搅拌15分钟。将混合物过滤并将溶剂蒸发。残余物以通过硅胶(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH98/2)的柱层析纯化。收集纯的流份并将溶剂蒸发。将残余物(流份A与流份B)以HPLC(洗脱剂石油醚/2-丙醇95/5)纯化。收集纯的流份并将溶剂蒸发。残余物悬浮于石油醚中，过滤出并干燥，产生0.55克(7％)2α，4α-反-1-[3，5-双(三氟甲基)苄酰基]-4-[4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺基]-2-(苯基甲基)-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物13；熔点115.3℃)与0.74克(9.3％)2α，4β-反-1-[3，5-双(三氟甲基)苄酰基]-4-[4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺基]-2-(苯基甲基)-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物14；熔点105.9℃)。实施例B3a)将3，5-双(三氟甲基)苄酰氯(1.52克)，接着将三乙胺(1.4毫升)加至溶于CH2Cl2(100毫升)的中间体(7)(1.9克)中，并将混合物搅拌过夜。将混合物以水洗并将各层分离。将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。残余物以通过硅胶(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)的柱层析纯化。收集纯的流份并将溶剂蒸发。将残余物自DIPE结晶，产生2.47克(80％)(±)-反-1-[3，5-双(三氟甲基)苄酰基]-4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物85；熔点177.8℃)。b)将化合物(85)通过硅胶(洗脱剂己烷/C2H5OH80/20)的柱层析ChiracelAD分离得其光学异构物(20μm)。收集纯的流份并将其溶剂蒸发，产生0.21克(42.4％)(A-反)-1-[3，5-双(三氟甲基)苄酰基]-4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物94；熔点110.0℃；[α]D20＝-22.97°(浓度＝1％于CH3OH))与0.24克(48.5％)(B-反)-1-[3，5-双(三氟甲基)苄酰基]-4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物95；熔点111.5℃；[α]D20＝+22.96°(浓度＝1％于CH3OH))。实施例B4将3-甲基-2-苯并呋喃羧酸(0.100克)与1-羟基-1H-苯并三唑(0.070克)加至溶于CH2Cl2(5毫升)的(±)-反-1-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-N-[2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺(0.100克)中。将混合物于N2气下搅拌。将三乙胺(0.5毫升)与1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯酸盐(1∶1)(0.080克)溶于CH2Cl2(10毫升)的溶液逐滴加入，并将反应混合物于RT下于N2气下搅拌过夜。然后，将化合物以柱层析(洗脱剂梯度(0.5％醋酸铵存于H2O中)/CH3OH/CH3CN70/15/15梯度经0/50/50升至0/0/100)分离与纯化。收集所希望的流份并将溶剂蒸发，产生0.060克(±)-反-1-[(3-甲基-2-苯并呋喃基)羰基]-4-[4-[[1-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶。实施例B5将(±)-反-N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-[4-[[1-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)-1-哌啶羧酰胺(0.100克)与异氰酸根合3，5-双(三氟甲基)苯(10滴)存于CH2Cl2(10毫升)的混合物于RT下搅拌过夜。然后，将化合物以柱层析(洗脱剂梯度(0.5％醋酸铵存于H2O)/CH3OH/CH3CN70/15/15梯度经0/50/50升至0/0/100)分离与纯化。收集所希望的流份并将溶剂蒸发，产生0.050克(±)-反-N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-[4-[[1-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)-1-哌啶羧酰胺(化合物52)。实施例B6将(±)-顺-1-(3，5-二甲基苄酰基)-2-(苯基甲基)-4-哌啶胺(1.2克)，2-氯-1-(2-噻吩基甲基)-1H-苯并咪唑(2.24克)与铜(0.6克)于150℃下搅拌5小时。将混合物溶解于CH2Cl2中，并过滤。将滤液以稀NH4OH洗。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。残余物以通过硅胶(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)的柱层析纯化。收集纯的流份并将溶剂蒸发。将残余物自CH3CN结晶，产生1.87克(35％)(±)-顺-1-(3，5-二甲基苄酰基)-2-(苯基甲基)-N-[1-(2-噻吩基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶胺(化合物76；熔点201.4℃)。实施例B7将(±)-1-[(3，5-双(三氟甲基)苄酰基]-2-(苯基甲基)-4-哌啶酮(429克)，3-(2-呋喃基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺(2.14克)；与异丙氧化钛(IV)(3.41克)存于CH2Cl2(5毫升)的混合物于RT下搅拌3小时。将存于乙醇(5毫升)的氰基硼氢化钠(0.628克)混合物加入。将混合物于RT下搅拌过夜。将水(5毫升)与CH2Cl2(300毫升)加入。将混合物搅拌15分钟。将该二相混合物干燥，过滤，并将滤液蒸发。残余物以HPLC(洗脱剂0.5％NH4OC(O)CH3/CH3CN40/60)纯化。收集得两纯的流份并将其溶剂蒸发。将残余物干燥并研磨，产生1.22克(19.4％)(±)-顺-1-[3，5-双(三氟甲基)苄酰基]-4-[[3-[(2-呋喃基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]胺基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物112；熔点108.7℃)与0.14克(2.2％)(±)-反-1-[3，5-双(三氟甲基)苄酰基]-4-[[3-[(2-呋喃基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]胺基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物113；熔点108.3℃)。实施例B8将溶于N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)中的(±)-顺-1-(3，5-二甲基苄酰基)-2-(苯基甲基)-4-哌啶醇(2.6克)于N2下搅拌。将氢化钠(60％)(0.36克)加入并将混合物于40℃下搅拌1小时。将2-氯-1-[(4-氟苯基)-甲基]-1H-苯并咪唑(2.6克)加入，并将混合物于60℃下搅拌20小时。将溶剂蒸发，且残余物吸收于水及CH2Cl2中。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。残余物以通过硅胶(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH97/3)的柱层析纯化。收集纯的流份并将溶剂蒸发。将残余物自DIPE结晶，产生2.85克(65％)(±)-顺-1-(3，5-二甲基苄酰基)-4-[[1-[(4-氟苯基)-甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氧基]-2-(苯基甲基)-1-哌啶(化合物70；熔点154.1℃)。实施例B9将1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-硫醇(4.44克)，中间体(21)(6克)与碳酸钾(2.76克)存于乙醇(300毫升)的混合物，搅拌并回流过夜。将溶剂蒸发，残余物溶解于水中并以CH2Cl2萃取。将有机层，干燥，过滤并蒸发。残余物HPLC(洗脱剂CH3OH/(H2O/NH4OC(O)CH30.5％)75/25)纯化。收集纯的流份并将其溶剂蒸发。残余物以通过硅胶(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH98/2至96/4)的柱层析纯化。收集纯的流份并将溶剂蒸发。将残余物1干燥并研磨，产生0.71克(±)-顺-1-(3，5-二甲基苄酰基)-4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]硫基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物105)。将残余物2干燥并研磨，产生1.72克(±)-反-1-(3，5-二甲基苄酰基)-4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]硫基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物106；熔点147.3℃)。实施例B10将氢化钠(0.22克)加至化合物(85)(2.8克)存于N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)的混合物并搅拌。并将混合物于60℃下搅拌45分钟。将碘甲烷(0.78克)加入，并将混合物于70℃下搅拌过夜。将溶剂蒸发并溶解于水及CH2Cl2中。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。残余物于玻璃滤器上通过硅胶(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH97/3)纯化。收集纯的流份并将溶剂蒸发。将残余物自DIPE结晶，产生1.19克(42％)(±)-反-1-[3，5-双(三氟甲基)苄酰基]-4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲胺基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物108；熔点155.2℃)。实施例B11将3-氯过氧苯甲酸(0.173克)加至化合物(106)(0.5克)存于CH2Cl2(10毫升)的混合物，并将混合物于RT下搅拌2.5小时。将混合物以稀NaOH洗，干燥并将溶剂蒸发。将残余物自CH3CN结晶。残余物以HPLC(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH98/2)纯化。收集纯的流份并将其溶剂蒸发。将残余物干燥，产生0.11克(A-反)-1-(3，5-二甲基苄酰基)-4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]亚磺酰基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物109)与0.33克(B-反)-1-(3，5-二甲基苄酰基)-4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]亚磺酰基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物110)。实施例B12将靛红酸酐(0.49克)加至(±)-反-1-(2-乙氧乙基)-N-[2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺(1.14克)存于CH2Cl2(150毫升)的混合物，并将混合物搅拌3小时，然后回流3小时。将溶剂蒸发，将2-丙醇(100毫升)加至该残余物，并将混合物回流18小时。再次将靛红酸酐(0.2克)加入，并将混合物回流4小时。将溶剂蒸发，且残余物以通过硅胶(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH95/5)的柱层析纯化。收集纯的流份并将溶剂蒸发。将残余物自DIPE结晶，产生0.5克(33.4％)(±)-反-1-[2-胺基苄酰基]-4-[[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-2-(苯基甲基)哌啶(化合物123；熔点197.4℃)。以下表格列示根据上述实施例之一方法制得的化合物。表1表2表3表4</tables>*d.b.意指直接键C.药理实施例实施例C.1对由物质P所诱发的猪冠状动脉舒张的拮抗作用将采用猪(以注射过量戊巴比妥杀死)的冠状动脉碎片，以使内皮位于外部的方式翻转与剥制，用于记录在器官浴(体积20毫升)中的等长张力。将制备物浸浴于Krebs-Henseleit溶液中。将该溶液维持于37℃下，并通过以O2/CO2(95/5)气体混合物，待制备物稳定化后，施用前列腺素F2α(10-5M)以引起收缩作用，重复此步骤直到收缩反应稳定为止。再次施用前列腺素F2α，并将物质P(3×10-10M及10-9M累进地)加入。物质P诱发内皮依赖性舒张作用。待将促动素洗去后，将已知浓度的式(I)化合物加入。待培育30分钟后，再次于受测试化合物存在下，如前述施用前列腺素F2α(10-5M)与相同浓度的将物质P。由物质P所造成的舒张作用，系以于控制条件下的舒张作用表现，且所采对10-9M物质P的百分比抑制作用(％抑制作用)为受测试化合物的拮抗活性测量值。对于本发明化合物于特定测试浓度下的结果，列示于表5。表5D.组合物实施例用于这些实施例中的“活性成分”(A.I.)指式(I)化合物其医药上可接受的加成盐，立体化学上异构的形式或N-氧化物形式。实施例D.1口服溶液将4-羟基苯甲酸甲酯(9克)与4-羟基苯甲酸丙酯(1克)溶于沸腾的纯水中(4升)。于3升此溶液中首先溶入2，3-二羟基丁二酸(10克)其后再溶入A.I.(20克)。将后来形成的溶液与先前剩余的溶液混合，并将1，2，3-丙三醇(12升)及葡萄糖醇70％溶液(3升)加入。将糖精钠(40克)溶于水(500毫升)中，并将覆盆子(2毫升)与鹅莓香料(2毫升)加入。将后来形成的溶液与先前的溶液混合，将水加入使体积达20升，而得每茶匙容量(5毫升)包含5毫克活性成分的口服溶液。将所形成的溶液充填于适宜容器中。实施例D.2经薄膜包衣的片剂片剂核心的制备将含A.I.(100克)，乳糖(570克)与淀粉(200克)的混合物充分混合，然后以十二基硫酸钠(5克)与聚乙烯基吡咯烷酮(10克)溶于水(200毫升)的溶液湿化。将湿粉末混合物过筛，干燥并再次过筛。然后将微晶纤维素(100克)及经氢化的植物油(15克)加入。将全部充分混合并压缩成片剂，得到10,000片各含10毫克活性成分的片剂。包衣层将乙基纤维素(10克)溶于CH2Cl2(150毫升)的溶液加入甲基纤维素(10克)溶于变性酒精(75毫升)的溶液中。然后将CH2Cl2(75毫升)与1，2，3-丙三醇(25毫升)加入。将聚乙二醇(10克)融化并溶于CH2Cl2(75毫升)中。将后来的溶液加至先前溶液中，再将硬脂酸镁(2.5克)，聚乙烯基吡咯烷酮(5克)与浓缩的色素悬浮液(30毫升)加入，并将全部均质化。将片剂核心置于包被装置中，以由此得到的混合物包装。实施例D.3可注射溶液将4-羟基苯甲酸甲酯(1.8克)与4-羟基苯甲酸丙酯(0.2克)溶于沸腾的注射用水中(500毫升)。待冷却至约50℃后，将乳酸(4克)，丙二醇(0.05克)与A.I.(4克)加入，同时搅拌。将溶液冷却至RT，并补充注射用水使体积达1升，得到包含4毫克/毫升A.I.的溶液。将该溶液以过滤法减菌，并充填于减菌容器中。权利要求1.一种具有下式的化合物其N-氧化物形式，医药上可接受的酸或碱加成盐及立体化学上异构的形式，其中n为0，1或2；m为1或2，其条件为若m为2，则n为1；X为共价键或具有式-O-、-S-、-NR3-的二价基团；＝Q为＝O或＝NR3；R1为Ar1；Ar1C1-6烷基或二(Ar1)C1-6烷基，其中该C1-6烷基可被羟基，C1-4烷氧基，氧基或具式-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-CH2-CH2-O-的缩酮化氧基取代基取代；R2为Ar2，Ar2C1-6烷基；Het或HetC1-6烷基；L为具下式的基团其中p为0，1或2；Y为具式-CH2-，-CH(OH)-，-C(＝O)-，-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-NR3-，-CH2-NR3-或-C(＝O)-NR3-的二价基团；或为具式＝CH-的三价基团；-A＝B-为具式-CH＝CH-，-N＝CH-或-CH＝N-的二价基团；R3独立为氢或C1-6烷基；R4为氢；C1-6烷基；C3-7环烷基或具下式的基团-Alk-R7(c-1)或-Alk-Z-R8(c-2)；其中Alk为C1-6亚烷基；Z为具式-O-，-S-或-NR3-的二价基团；R7为苯基；经1或2个选自卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代的苯基；呋喃基；经1或2个选自C1-6烷基或羟基C1-6烷基的取代基取代的呋喃基；噻吩基；经1或2个选自卤素或C1-6烷基的取代基取代的噻吩基；噁唑基；经1或2个C1-6烷基取代基取代的噁唑基；噻唑基；经1或2个C1-6烷基取代基取代的噻唑基；吡啶基或经1或2个C1-6烷基取代基取代的吡啶基；R8为C1-6烷基或经羟基，羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；R5为氢，卤素，羟基或C1-6烷氧基；R6为氢，C1-6烷基或Ar1C1-6烷基；Ar1为苯基；经1、2或3个独立选自卤素，C1-4烷基，卤C1-4烷基，氰基，胺基羰基，C1-4烷氧基或卤C1-4烷氧基的取代基取代的苯基；Ar2为萘基；苯基；经1、2或3个独立选自羟基，卤素，氰基，胺基，单-或二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基，卤C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤C1-4烷氧基，羧基，C1-4烷氧羰基，胺基羰基及单-或二(C1-4烷基)胺基羰基的取代基取代的苯基；和Het为选自吡咯基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基及哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基，喹喏啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并呋喃基及苯并噻吩基的双环杂环；各单环与双环杂环可被碳原子上经1或2个选自卤素，C1-4烷基或单-，二-或三(卤素)甲基的取代基取代。2.根据权利要求1的化合物，其中L为式(A)基团且Het为选自吡咯基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基及哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基，喹喏啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并呋喃基及苯并噻吩基的双环杂环；各单环与双环杂环可被碳原子上经1或2个选自卤素，C1-4烷基或单-，二-或三(卤素)甲基的取代基取代的式(I)化合物。3.根据权利要求1的化合物，其中L为式(B)基团且Het为选自吡咯基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基及哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基，喹喏啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并呋喃基及苯并噻吩基的双环杂环；各单环与双环杂环可被碳原子上经1或2个选自卤素，C1-4烷基或单-，二-或三(卤素)甲基的取代基取代的式(I)化合物。4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中L为式(A)基团且p为0或1。5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中L为式(B)基团，n为1或2，m为1或2，其条件为若m为2，则n为1。6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中R1为Ar1C1-6烷基，R2为经2个选自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基，X为共价键且＝Q为＝O。7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中Y为-NH-或-O-；-A＝B-为-CH＝CH-或-N＝CH-；R4为C1-6烷基或具式(c-1)的基团，其中R7为经1或2个C1-6烷基取代基取代的噁唑基；经C1-6烷基或羟基C1-6烷基的取代基取代的呋喃基；或R4为具式(c-2)的基团，其中Z为具式-O-的二价基团；且R8为C1-6烷基；R5为氢；且R6为氢。8.根据权利要求1的化合物，其系选自1-[1，3-双(三氟甲基)苄酰基]-4-[4-[[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-双(三氟甲基)苄酰基]-4-[4-[[1-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-双(三氟甲基)苄酰基]-4-[4-[[3-(5-甲基-2-呋喃基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-双(三氟甲基)苄酰基]-4-[3-[[3-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-双(三氟甲基)苄酰基]-4-[4-[[1-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-哌啶基]-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-双(三氟甲基)苄酰基]-4-[[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-双(三氟甲基)苄酰基]-4-[[1-[(2-甲基-4-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-2-(苯基甲基)哌啶；1-[3，5-双(三氟甲基)苄酰基]-4-[[1-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-2-(苯基甲基)哌啶；其立体异构的形式及其医药上可接受的酸加成盐。9.一种医药组合物，其包含医药上可接受的载体，及作为活性成分的治疗上有效量的根据权利要求1至8中任一项的化合物。10.一种制备权利要求9的组合物的方法，其特征为将医药上可接受的载体与治疗上有效量的权利要求1至8中任一项的化合物密切地混合。11.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其系作为医药品。12.一种制备权利要求1的化合物的方法，其特征为a)将式(II)中间体，其中R2，X与Q系如根据权利要求1所定义且W1为适当离去基，与式(III)中间体其中n，m，L与R1系如根据权利要求1所定义，于反应-惰性溶剂中，于适宜碱存在下反应；b)将式(V)中间体，其中p，Y，-A＝B-，R4，R5与R6系如根据权利要求1所定义，与式(IV)中间体其中R1，R2，X，Q，n与m系如根据权利要求1所定义，于反应-惰性溶剂中，于还原剂且视需要于适宜催化剂存在下还原性N-烷基化；因此形成式(1-A)化合物；c)将式(VI)中间体，其中-A＝B-，R3，R4与R5系如根据权利要求1所定义，与式(IV)中间体其中R1，R2，X，Q，n与m系如根据权利要求1所定义，于反应-惰性溶剂中，于还原剂且视需要于适宜催化剂存在下还原性N-烷基化；因此形成式(1-B-1)化合物；d)将式(VII)中间体，其中R1，R2，R3，X，Q，n与m系如根据权利要求1所定义，与式(VIII)中间体其中W2为适当离去基且-A＝B-，R4与R5系如根据权利要求1所定义，于适宜催化剂存在且视需要于反应-惰性溶剂中反应；因此形成式(1-B-1)化合物。e)将式(IX)中间体，其中W3为适当离去基且R1，R2，X，Q，n与m系如根据权利要求1所定义，与式(X)中间体其中-A＝B-，R4与R5系如根据权利要求1所定义，于反应-惰性溶剂中，于适宜碱存在下反应；因此形成式(1-B-2)化合物；f)将式(XI)中间体，其中R1，R2，X，Q，n与m系如根据权利要求1所定义，与式(VIII)中间体其中W2为适当离去基且-A＝B-，R4与R5系如根据权利要求1所定义，于反应-惰性溶剂中，于适宜碱存在下反应；因此形成式(1-B-3)化合物；及，若希望，将式(I)化合物依照已知技术的转换作用而彼此互相转变；且进一步，若希望，通过以酸类处理而转变成治疗上具活性的非毒性酸加成盐，或通过以碱类处理而转变成治疗上具活性的非毒性碱加成盐，或相反地，将该酸加成盐形式通过以碱处理，而转化成游离碱，或将该碱加成盐通过以酸处理，而转化成游离酸；且，若希望，制备其立体化学上异构的形式或其N-氧化物形式。全文摘要本发明关于具有下式的化合物,其N－氧化物形式,医药上可接受的酸或碱加成盐及立体化学上异构的形式,其中n为0,1或2;m为1或2,其条件为若m为2,则n为1;X为共价键或具式－O－、－S－、－NR文档编号C07D401/12GK1206414SQ96199406公开日1999年1月27日申请日期1996年12月20日优先权日1995年12月27日发明者F·E·詹森斯,F·M·索门,D·L·N·G·苏尔勒劳克斯,J·E·勒纳尔茨申请人:詹森药业有限公司