苯并噁嗪酮多巴胺d4受体拮抗剂的制作方法

专利名称：苯并噁嗪酮多巴胺d4受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及拮抗多巴胺D4受体的化合物，用拮抗多巴胺D4受体的化合物治疗精神病和精神分裂症的方法，含有多巴胺D4受体拮抗剂的药物组合物。
背景技术：
多巴胺是发现在动物，包括人的大脑中的神经递质，并且是适当神经信号传递所必须的。已知某些化合物阻断或抑制多巴胺至多巴胺受体的结合。这类化合物被称为多巴胺受体拮抗剂。还已知多巴胺受体拮抗剂用于治疗精神分裂症和精神病。
最近，已经发现存在多种类型多巴胺受体，并且多巴胺受体拮抗剂选择性抑制一种类型多巴胺受体而不抑制另一种。已经证实两种主要多巴胺受体族并且命名为D1和D2族。在D2族中，已经证实三种不同的受体亚型为D2,D3，和D4。
这种受体亚型的分布和浓度在不同的大脑区域有所不同。D2亚型受体位于与认知和情绪功能有关的大脑边缘区，及与运动作用有关的纹状体中。已经发现D4受体在额皮层和与认知和情绪功能有关的边缘区中浓度较高。
抗神经病药物D2亚型受体拮抗剂已经被用于治疗神经病和精神分裂症，但是其具有不希望的锥体外副作用并且产生延迟运动障碍。相反，D4受体拮抗剂没有锥体外副作用和延迟运动障碍。而且，已经观察到在精神分裂症中多巴胺D4受体水平升高。
因此，具有选择性D4拮抗剂的化合物治疗精神病和精神分裂症将是有用的。
发明概述本发明提供式Ⅰ和Ⅱ化合物，其可药用盐，酯，酰胺，及其前药
其中R1和R2各自为氢或C1-C6烷基；X是N或CH；及R3是苯基，萘基，杂芳基，取代的苯基，取代的萘基或取代的杂芳基，其中每个取代基各自选自卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-CN，-CF3，或亚磺酰氨基。
在式Ⅰ或式Ⅱ优选实例中，基团
在6或7位上与苯并噁嗪酮基团连接。
在另一个优选的实例中，R1和R2是氢。
在另一个优选的实例中，R3是苯基，甲基甲苯基，甲苯基，或亚磺酰氨基。
在另一个优选的实例中，X是N。
本发明还提供式Ⅲ化合物，其可药用盐，酯，酰胺，及其前药
其中X是N或CH；R1是氢或甲基；及R2是苯基或取代的苯基，其中每个取代基各自选自C1-C6烷基或亚磺酰氨基。
在式Ⅲ优选实例中，基团
在6或7位上与苯并噁嗪酮基团连接。
在另一个优选的实例中，R1是氢。
在另一个优选的实例中，R2是苯基，甲基甲苯基，甲苯基，或亚磺酰氨基。
在最优选的实例中，式Ⅰ,Ⅱ，和Ⅲ化合物是4-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰胺；6-[4-(3,4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-(4-对-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-[4-苯基-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；7-(4-对-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；7-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；7-[4-(3,4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-(4-对-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；
6-[4-(3,4-二甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-(4-苯并噻唑-2-基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-[4-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-(4-萘-2-基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-[4-(3,4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；2-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄腈；6-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-[4-(2-氯-4-甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-[4-(3,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；7-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；7-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；7-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；7-[4-(3,4-二甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；7-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；7-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；7-(4-萘-2-基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；或7-(4-对-甲苯基-哌啶-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮。
本发明还提供了治疗精神病的方法，该方法包括给患者使用治疗有效量的式Ⅰ,Ⅱ，或Ⅲ化合物。
本发明还提供了治疗精神分裂症的方法，该方法包括给患者使用治疗有效量的式Ⅰ,Ⅱ，或Ⅲ化合物。
本发明还提供了含有式Ⅰ,Ⅱ，或Ⅲ化合物的药物组合物。
发明详述本发明提供了式Ⅰ和Ⅱ化合物，其可药用盐，酯，酰胺，及其前药
其中R1和R2各自为氢或C1-C6烷基；X是N或CH；及R3是苯基，萘基，杂芳基，或取代的苯基，取代的萘基或取代的杂芳基，其中每个取代基各自选自卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-CN，-CF3，或亚磺酰氨基。术语取代的苯基包括被一个或多个取代基取代的苯基。
本发明还提供式Ⅲ化合物，其可药用盐，酯，酰胺，及其前药
其中X是N或CH；R1是氢或甲基；及R2是苯基或取代的苯基，其中每个取代基各自选自C1-C6烷基或亚磺酰氨基。
术语“烷基”指直链或支链烃。烷基代表性实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，丁基，叔丁基，仲丁基，戊基，和己基。
术语“芳基”指环状芳烃。芳基代表性实例包括取代或未取代的苯基和萘基。适当的取代基的实例包括卤素，C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基，-CF3，和亚磺酰氨基。
术语“杂芳基”指含有一个或多个杂原子的环状烃。杂芳基代表性实例是噻唑，噻吩，和吡啶，嘧啶，喹啉，异喹啉，及咪唑。杂芳基可以被取代或未被取代。适当取代基的实例包括C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或卤素。
术语“杂原子”指非碳原子的原子。杂原子的实例包括氮，氧，硫，和磷。
术语“卤素”指氯，氟，溴，和碘。
术语“亚磺酰氨基”指含有结构-SO2NRaRb的基团，其中Ra和Rb是本领域已知的亚磺酰氨基取代基如氢和C1-C6烷基。
符号“-”指一个键。
在苯并噁嗪酮基团中的原子可以如下所示进行编号。
术语“患者”包括人。
“治疗有效量”指当给患者用药时，改善了其精神病或精神分裂症症状的本发明化合物的量。本领域技术人员通过定量给患者使用本发明化合物并且观察其结果可以容易确定本发明化合物的治疗有效量。另外，本领域技术人员熟悉患有精神病和精神分裂症的患者并且容易鉴定患有精神病和精神分裂症的患者。
这里所用术语“可药用盐，酯，酰胺，和前药”指本发明化合物的羧酸盐，氨基酸加成盐，酯，酰胺和前药，它们在合理的医疗诊断范围内适用于与患者组织接触而没有过分的毒性，刺激性，过敏反应等，具有合理的益处/风险比，以及使用的有效性。如果可能，也包括本发明化合物的两性离子形式。术语“盐”指本发明化合物的相对无毒的，无机和有机酸加成盐。这些盐在化合物的最终分离和纯化过程中就地制备或者单独地将纯化的化合物游离碱形式与适当的有机或无机酸反应并且分离这样形成的盐。代表性的盐包括氢溴酸盐，盐酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，硝酸盐，乙酸盐，草酸盐，戊酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，硼酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，磷酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，萘甲酸盐，甲磺酸盐，葡庚糖酸盐，乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等等。这些可以包括碱金属和碱土金属阳离子，如钠，锂，钾，钙，镁等等，以及无毒铵，季铵，胺离子包括但不限于铵，四甲基铵，四乙基铵，甲胺，二甲胺，三甲胺，三乙胺，乙胺等等。(参见，例如，Berge S.M.等人“药用盐”(Pharmaceutical Salts)，《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)，1977；66:1-19，在此引作参考〕。
本发明化合物的可药用、无毒酯的实例包括直链或支链C1-C6烷基酯。可接受的酯还包括C5-C7环烷基酯以及芳烷基酯如但不限于苄基。C1-C4烷基酯是优选的。可以根据常规方法制备本发明化合物的酯。
本发明化合物的可药用无毒酰胺的实例包括从氨，直链或支链C1-C6烷基伯胺和直链或支链C1-C6二烷基仲胺衍生的酰胺。对于仲胺，胺还可以是含有一个氮原子的5-或6-员杂环。从氨，C1-C3烷基伯胺和C1-C2二烷基仲胺衍生的酰胺是优选的。根据常规方法可以制备本发明化合物的酰胺。
术语“前药”指在体内迅速转化产生上述结构式的母体化合物的化合物，例如，通过血液中水解。详细讨论请参见T.Higuchi和V.Stella，“作为新的传递系统的前药”，Vol.14 A.C.S.Symposium Series，和Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,AmericanPharmaceutical Association和Pergamon Press,1987，上述两篇文献在此均引作参考。
本发明化合物可以单独给患者使用或者作为含有其它成分如赋形剂，稀释剂，和载体的组合物的一部分给药，所有这些其它成分都是本领域已知的。该组合物可以给人和动物口服，直肠，非肠道(静脉，肌内或皮下)，脑池内，阴道内，腹膜内，膀胱内，局部(粉剂，软膏或滴剂)，或作为颊或鼻内喷雾剂给药。
适于非肠道注射的组合物可以包括生理上可接受的无菌水或非水溶液，分散液，悬浮液或乳液，及用于再配成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。适当的水和非水载体，稀释剂，溶剂或载体的实例包括水，乙醇，多元醇(丙二醇，聚乙二醇，甘油等)，其适当的混合物，植物油(如橄榄油)，可注射有机酯如油酸乙酯。例如，可以通过使用如卵磷脂包衣，对于分散液，通过保持所需粒径以及通过使用适当的表面活性剂保持适当的流动性。
这些组合物还可以含有佐剂如防腐剂，润湿剂，乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌和抗真菌剂，例如对羟苯甲酸酯，氯代丁醇，苯酚，山梨酸等可以保证防止微生物的作用。也许还希望包括等渗剂，例如糖，氯化钠等。可以通过使用延迟吸收剂，例如，单硬脂酸铝和明胶使可注射的药物形式延长吸收。
口服给药的固体剂量形式包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂，和颗粒剂。在这种固体剂量形式中，活性化合物至少与一种惰性常规赋形剂(或载体)如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填充剂或补充剂，例如，淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，和硅酸；(b)粘合剂，例如，羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，及阿拉伯树胶；(c)湿润剂，例如甘油；(d)崩解剂，例如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些复合硅酸盐，和碳酸钠；溶液阻滞剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如季铵化合物；(g)润湿剂，例如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土；及(i)润滑剂，例如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠，或其混合物混合。对于胶囊，片剂和丸剂，这些剂型还可以包括缓冲剂。
可以使用相似类型的固体组合物在软和硬填充胶囊中作为填充剂，使用的赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。
固体剂型如片剂，糖锭剂，胶囊，丸剂，和粒剂可以用包衣和壳，如肠包衣及本领域已知的其它包衣进行制备。它们可以含有造影剂并且可以是在肠道的某一部分以缓释的方式释放活性化合物的组合物。可以使用的包埋组合物的实例是聚合物和蜡。如果需要，活性化合物可以是用上述一种或多种赋形剂的微胶包封形式。
口服给药液体剂型包括可药用乳液，溶液，悬浮液，糖浆，及酏剂。除了活性化合物外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，加溶剂和乳化剂，例如，乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄基酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油类，特别是棉籽油，落花生油，玉米胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯或这些物质的混合物等等。
除了这类惰性稀释剂外，这种组合物还可以包括佐剂，如润湿剂，乳化剂和悬浮剂，甜味剂，矫味剂，和香料。
悬浮制剂中除了含有活性化合物外，还可以含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇，聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，膨润土，琼脂和黄蓍胶，或这些物质的混合物等等。
直肠给药的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与适当的非刺激性赋形剂或载体如可可脂，聚乙二醇，或在常温下为固体但在体温下为液体的栓剂用蜡混合来制备，因此，其在直肠或阴道中熔化并且释放活性组分。
本发明化合物的局部给药剂型包括软膏，粉剂，喷雾剂，和吸入剂。将活性化合物在无菌条件下与生理上可接受的载体和任何防腐剂，缓冲剂，或需要的推进剂混合。眼用制剂，眼膏，粉剂，和溶液也预期在本发明范围之内。
给患者使用的本发明化合物的剂量水平范围约为每天0.1至约1000mg。对于一般具有70公斤体重的成人，优选剂量范围约为每天0.01至约100mg/kg体重。但是，使用的具体剂量是可以变化的。例如，剂量可以取决于诸多因素包括患者的需要，要治疗的疾病的严重性，及所使用化合物的药理活性。对于特定患者使用的最佳剂量是本领域技术人员熟知的。
另外，本发明化合物可以是非溶剂化物以及与可药用溶剂如水，乙醇等溶剂形成溶剂化物。一般认为对于本发明目的溶剂化物与非溶剂化物是等同的。
由于化合物中的不对称中心的存在本发明化合物可以存在不同的立体异构体形式。可以预期本发明化合物的所有立体异构体及其混合物，包括外消旋混合物构成本发明的一部分。
下述实施例说明本发明的具体实施方案并且不以任何方式构成对说明书，包括权利要求书的限制。一般合成路线
一般合成路线(续)
实施例12-[4-羟基-3-硝基-苯基]-1,3-二噁烷的制备将4-羟基-3-硝基-苯甲醛(5.0g,29.9mmol),1,3-丙二醇(3.4g,44.9mmol)和0.1g对甲苯磺酸的100ml甲苯混合物温热至回流。通过Dean-Stark水分离器除去产生的水。2小时后，将反应混合物冷却至室温并且依次用2×100ml饱和碳酸氢钠和100ml盐水萃取。用硫酸钠干燥并蒸发溶剂得到5.6g(产率83％)2-[4-羟基-3-硝基-苯基]-1,3-二噁烷油。NMR,CDCl3:δ1.2(d,1H),1.5(s,1H),2.2(m,1H),3.9(t,2H),4.2(d,2H),5.4(s,1H),7.05(d,1H),7.6(d,1H),8.2(s,1H).
实施例23-(氯乙酰氨基)-4-羟基-苯甲醛的制备将2-[4-羟基-3-硝基-苯基]-1,3-二噁烷(5.6g,24.9mmol)在Raney镍存在下的50ml四氢呋喃(THF)中，在氢气环境下还原。当理论量的氢气被吸收后，过滤除去催化剂。在室温将氯乙酰氯(2.5g,22.2mmol)和碳酸氢钠(3.6g,42.3mmol)加到滤液中并将混合物在氢气下搅拌1小时。蒸发除去溶剂并将剩余固体溶解在50ml甲醇中。用1.0N HCl将溶液酸化至pH约1并室温搅拌1小时。收集沉淀并真空干燥得到2.5g(产率65％)3-(氯乙酰氨基)-4-羟基-苯甲醛为水合物；mp 190-192℃。C9H8ClNO3.0.9H2O的元素分析C H N计算值 50.41 4.186.53实测值 50.60 3.836.41实施例33-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲醛的制备将3-(氯乙酰氨基)-4-羟基-苯甲醛(2.4g,13.2mmol)和碳酸钾(9.1g,66.1mmol)在室温50ml腈中搅拌12小时。蒸发乙腈并将剩余物溶解在50ml水中。室温放置10分钟后，过滤收集沉淀并从乙酸乙酯中重结晶得到1.4g(产率60％)3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲醛；mp 220-222℃。C9H7NO3的元素分析C H N计算值 61.02 3.98 7.91实测值 60.67 4.03 7.74实施例44-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲基)-哌嗪-1-基]苯磺酰胺的制备将三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g,5.9mmol)加到3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲醛(0.5g,2.8mmol)和4-(哌嗪-1-基)-苯磺酰胺(0.17g,3.1mmol)的20mlTHF溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。通过加入50ml水淬灭反应，减压除去THF。过滤收集沉淀并从甲醇中重结晶得到0.05g(产率4％)4-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲基)-哌嗪-1-基]苯磺酰胺；mp 150-153℃。C19H22N4O4S:的元素分析C H N S计算值 56.70 5.51 13.92 7.97实测值 56.57 5.56 13.67 7.80实施例56-[4-(3,4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮的制备根据实施例4的方法以10％的产率将1-(3,4-二甲基苯基)-哌嗪转化为6-[4-(3,4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；mp 148-153℃。C21H25N3O2的元素分析C HN计算值71.777.1711.96实测值71.507.1811.92实施例64-[4-(甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-硝基-苯酚的制备在室温将三乙酰氧基硼氢化钠(1.8g,8.4mmol)加到4-羟基-3-硝基-苯甲醛(1.3g,8.0mmol)和1-(4-甲基-苯基)-哌嗪(2.8g,16.1mmol)的50mlTHF溶液中，并将混合物室温搅拌过夜。通过倒入400ml水淬灭反应，过滤收集形成的沉淀。产量=1.7g(33％)4-[4-(甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-硝基-苯酚的油。NMR,CDCl3:δ2.2(s,3H),2.5(m,4H),3.05(m,4H),3.4(s,2H),6.8(d,2H),7.0(d,2H),7.05(d,1H),7.55(d,1H),8.0(s,1H).
实施例76-(4-对甲苯基-哌嗪-1-二基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮的制备将4-[4-(甲基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-硝基-苯酚(1.7g,5.2mmol)用Raney镍的20mlTHF在氢气下还原。当理论量的氢气被吸收后，过滤除去催化剂。蒸发THF，将剩余物溶解在50ml氯仿中。加入氯乙酰氯(0.65g,5.7mmol)和碳酸氢钠(1.6g,19.1mmol)，然后将混合物在室温搅拌1.5小时，用水(3×50ml)萃取并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，并将剩余固体用过量的碳酸钾的20ml氯仿在回流温度处理过夜。用水萃取，硫酸钠干燥，并蒸发溶剂得到黄色固体。从乙酸乙酯中重结晶得到0.27g(产率16％)6-(4-对甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；mp 209-212℃。C20H23M3O2的元素分析CH N计算值71.196.8712.45实测值71.056.9712.35实施例86-[4-苯基-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮的制备根据实施例7的方法将4-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-2-硝基-苯酚处理得到6-[4-苯基-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；mp 207-209℃。
实施例92-(3-羟基-4-硝基-苯基)-1,3-二噁烷的制备根据实施例1的方法，将3-羟基-4-硝基-苯甲醛(7.59,44.9mmol)用1,3-丙二醇(5.1g,67.3mmol)处理得到2-(3-羟基-4-硝基-苯基)-1,3-二噁烷(9.6g，产率95％)的油。NMR,CDCl3:δ1.4(d,1H),7.05(d,1H),2.2(m,1H),3.9(t,2H),4.2(d,2H),5.4(s,1H),7.2(s,1H),8.0(d,1H).
实施例104-(氯乙酰基-氨基)-3-羟基-苯甲醛的制备根据实施例2的方法将2-(3-羟基-4-硝基-苯基)-1,3-二噁烷(9.3g,41.2mmol)转化为4-(氯乙酰基-氨基)-3-羟基-苯甲醛。产量=3.7g(35％)油。NMR,DMSO:δ4.4(s,1H),7.3(s,1H),7.4(d,1H),8.2(d,1H),9.7(s,1H),9.8(s,1H),10.7(s,1H).
实施例113-氧-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-甲醛的制备根据实施例3的方法将4-(氯乙酰基-氨基)-3-羟基-苯甲醛(3.7g,17.3mmol)转化为3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-甲醛(3.2g，产率100％)；mp 178-180℃(分解)。
实施例127-(4-对甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮的制备将3-氧-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-甲醛(0.5g,2.8mmol),1-(4-甲基-苯基)-哌嗪(0.5g,2.8mmol)，乙酸(0.17g,2.8mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g,5.9mmol)的20ml1,2-二氯乙烷混合物在室温搅拌3小时。用50ml水淬灭反应，分离两相。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水相。合并有机相并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到固体，将其从乙腈中重结晶两次得到0.31g(产率33％)的7-[4-(4-甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；mp 208-210℃。C20H23N3O2的元素分析CH N计算值71.196.8712.45实测值71.106.7312.32实施例137-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮的制备根据实施例12的方法以34％的产率将1-苯基-哌嗪(0.45g,2.8mmol)转化为7-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；mp 191-193℃。
实施例147-[4-(3,4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮的制备根据实施例12的方法以28％的产率将1-(3,4-二甲基-苯基)-哌嗪(0.54g,2.8mmol)转化为7-[4-(3,4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；mp 195-197℃。
根据上述方法使用适当的起始原料可以制备下列化合物。
实施例15-26
<p>生物方法表达多巴胺受体对碘氧基苯甲醚的细胞系从Oregon Health Sciences University,Portland,Oregan购买表达人多巴胺D2(Long form)受体的细胞系。将D2受体cDNA亚克隆为表达载体，pRc/CMV。通过电穿孔将质粒转染为CHO K1细胞。将抵御抗菌素G418的单一稳定的转染子分离并且选择用于结合研究中。如Shih等人“在CHO K1细胞中的人多巴胺D4.2受体的表达和功能特征”，Sco.Neurosci.,1995；21(部分1)621中所述，对于D4结合，CHO K1细胞稳定转染以表达人重组多巴胺D4.2受体亚型。细胞培养和细胞膜的制备将表达人D2和D4.2受体的CHO K2细胞在162 CM2烧瓶的F12培养基中(Gibco Laboratories Grand Island,New York)和5％CO2/95空气气氛中及37℃下生长，并补充10％胎牛血清(FBS,Hyclone,Logan,UT)。细胞生长融合后，除去生长培养基并用0.02％乙二胺四乙酸盐(EDTA)的磷酸盐缓冲的盐水溶液(SigmaChemical Co.,St.Louis,Missouri)代替，并从烧瓶中刮掉。在40℃以约1000×g离心细胞10分钟，然后对于D2，再悬浮在TEM缓冲液(25mM Tris-HCl,pH7.4,5mM EDTA，和6mM MgCl2)中，对于D4.2，再悬浮在缓冲液(50mM Tris-HCl,pH7.4,5mMEDTA,1.5mMCaCl2,5mMKCl，和120mMNaCl)中并且均化。通过在40℃以20,000×g离心将膜粒化。然后将微粒以1mL/烧瓶再悬浮在适当的缓冲液中并储存在-70℃直到在受体结合测定中使用。受体结合测定D2,D4.2多巴胺受体将细胞膜制剂(400μL)与50μL[3H]螺哌隆(对于D2 0.2nM，对于D4.2 0.2nM),50μL缓冲液，如果需要，或者竞争药物进行培养，一式三份，得到最终体积为0.5ml。在25℃培养60分钟后，通过在细胞收获器上用WhatmannGf/B玻璃纤维过滤器(用0.5％聚乙亚胺浸1小时)与1ml冰冷却的缓冲液的3次洗液快速过滤来终止培养。将含有结合配体的单一过滤盘放在具有4ml闪烁液体(Ready Gel.BeckmanInstrument Inc.Fullerton,California)的计数小瓶中，然后用BeckmanLS-6800液体闪烁计数器在效率45％时计数。在1mM氟哌啶醇存在下定义非特定结合。数据计算用反复非线性最小平方曲线拟合Ligand程序分析饱和和竞争结合数据。在竞争实验中，表观Ki值从IC50值用Cheng和Prusoff，“抑制常数(Ki)和酶反应引起50％抑制(IC50)的抑制浓度的关系”《生物化学药理学》(Biochem.Pharmacol.),1973；22:3099-3108方法计算。将实验化合物在二甲亚砜(DMSO)中制备成贮存溶液。对于特定结合，在培养混合物中使用0.1％DMSO的最终浓度没有作用。每个实验做三次。为了进行这些计算，测定Ki值用于各种配体和受体的相互作用。它们是[3H]螺哌隆结合，人D2,0.116+0.01和人D4.2,0.093+0.005nM(n=3)。试验结果如下。
结合数据
权利要求
1．式Ⅰ或Ⅱ化合物，其可药用盐，酯，酰胺，及其前药
其中R1和R2各自为氢或C1-C6烷基；X是N或CH；及R3是苯基，萘基，杂芳基，取代的苯基，取代的萘基或取代的杂芳基，其中每个取代基各自选自卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，-CN，-CF3，或亚磺酰氨基。
2．权利要求1的化合物，其中基团
在6或7位上与苯并噁嗪酮基团连接。
3．权利要求1的化合物，其中R1和R2是氢。
4．权利要求1的化合物，其中R3是苯基，甲基甲苯基，甲苯基或亚磺酰氨基。
5．权利要求1的化合物，其中X是N。
6．式Ⅲ化合物，其可药用盐，酯，酰胺，及其前药
其中X是N或CH；R1是氢或甲基；及R2是苯基或取代的苯基，其中每个取代基各自选自C1-C6烷基或亚磺酰氨基。
7．权利要求6的化合物，其中基团
连接在苯并噁嗪的6或7位上。
8．权利要求6的化合物，其中R1和R2是氢。
9．权利要求6的化合物，其中R2是苯基，甲基甲苯基，甲苯基或亚磺酰氨基。
10．权利要求1的化合物，其中化合物是4-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰胺；6-[4-(3,4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-(4-对-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-[4-苯基-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；7-(4-对-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；7-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；7-[4-(3,4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-(4-对-甲苯基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-[4-(3,4-二甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-(4-苯并噻唑-2-基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-[4-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-(4-萘-2-基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-[4-(3,4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；2-[4-(3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄腈；6-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；或6-[4-(2-氯-4-甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮。
11．权利要求1的化合物，其中化合物是6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-[4-(3,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；7-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；7-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；7-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；7-[4-(3,4-二甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；6-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；7-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；7-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；7-(4-萘-2-基-哌嗪-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；和7-(4-对-甲苯基-哌啶-1-基甲基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮。
12．一种治疗精神病的方法，该方法包括给患者使用治疗有效量的权利要求1的化合物。
13．一种治疗精神病的方法，该方法包括给患者使用治疗有效量的权利要求6的化合物。
14．一种治疗精神分裂症的方法，该方法包括给患者使用治疗有效量的权利要求1的化合物。
15．一种治疗精神分裂症的方法，该方法包括给患者使用治疗有效量的权利要求6的化合物。
16．一种药物组合物，含有权利要求1的化合物。
17．一种药物组合物，含有权利要求6的化合物。
全文摘要
式Ⅰ或Ⅱ化合物,其可药用盐,酯,酰胺,及其前药,其中R
文档编号C07D417/12GK1219930SQ97195015
公开日1999年6月16日 申请日期1997年5月20日 优先权日1996年5月29日
发明者T·伯利欧提, L·D·韦斯, D·J·乌斯特罗 申请人:沃尼尔·朗伯公司