专利名称：含有1－甲基碳青霉烯衍生物作为活性成分的抗幽门螺杆菌组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有1-甲基碳青霉烯衍生物或其可药用盐或酯作为活性成分的抗幽门螺杆菌组合物，所述衍生物、盐或酯在制备抗幽门螺杆菌的药物中的用途以及治疗或预防由幽门螺杆菌所引起的感染性疾病的方法，该方法包括向恒温动物施用药理学有效量的所述衍生物、盐或酯。
背景技术：
最近的研究中，有大量报道是针对如下现象的即在患有慢性胃炎或消化性溃疡的患者中以高的比例检测到了幽门螺杆菌(Helicobacter Pylori)，并且通过根除幽门螺杆菌治愈了这些胃肠道疾病；并且根除该细菌的结果，使消化性溃疡的复发率大大下降了。因此认为该细菌的感染与慢性和消化性溃疡有关，甚至与胃癌或胃炎也有密切关系[G.E.Buck等，传染病杂志(J.Infect.Dis.),153,664-669(1986),G.Geis等，临床微生物学杂志(J.ClincialMicrobio1ogy),930-932(1990)等]。
目前报道了铋化合物如柠檬酸铋、硝基咪唑化合物如甲硝唑和抗生素如四环素、阿莫西林和甲基霉素对幽门螺杆菌有效。但这些化合物中没有一种具有足够的抗菌活性，并且在化学结构上均与本发明所用的活性成分1-甲基碳青霉烯衍生物明显不同。
本发明的活性成分1-甲基碳青霉烯衍生物是已知化合物(例如，特公平7-45499、特开平2-223587、特开平4-279588、特开平8-53453等)，但它们的抗幽门螺杆菌活性完全是未知的。
发明的公开本发明人对1-甲基碳青霉烯衍生物的抗菌活性进行了广泛研究。结果发现，特定的1-甲基碳青霉烯衍生物具有优良的抗幽门螺杆菌活性，可以用作抗幽门螺杆菌组合物(用作由幽门螺杆菌所引起的感染性疾病的治疗药或预防药、特别是用作治疗药)的活性成分。
本发明提供了含有1-甲基碳青霉烯衍生物或其可药用盐或酯作为活性成分的抗幽门螺杆菌组合物，所述衍生物、盐或酯在制备抗幽门螺杆菌的药物中的用途以及治疗或预防由幽门螺杆菌所引起的感染性疾病的方法，该方法包括向恒温动物施用药理学有效量的所述衍生物、盐或酯。
本发明的活性成分1-甲基碳青霉烯衍生物具有如下结构式
其中R1表示下式的基团
R2表示氢原子或C1-C6烷基。
R3表示氢原子或C1-C6烷基。
在上述结构式(Ⅰ)中，R2或R3基团的C1-C6烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基，优选C1-C4烷基，更优选甲基或乙基，首选甲基。
R1优选为式(Ⅱa)的基团。
(Ⅱa)基团的氧代吡咯烷基部分优选为2-氧代-3-吡咯烷基或2-氧代-4-吡咯烷基，首选2-氧代-4-吡咯烷基。
(Ⅱd)基团的硫代吡咯烷基部分优选为2-硫代-3-吡咯烷基或2-硫代-4-吡咯烷基，首选2-硫代-4-吡咯烷基。
本发明活性成分的化合物(Ⅰ)的可药用盐是，具有抗菌活性并且可以作为药物给予活体的化合物(Ⅰ)的盐。所述盐的例子包括无机盐如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐；铵盐；有机胺盐如三乙胺盐、二异丙基胺盐或环己胺；优选锂盐、钠盐或钾盐；更优选钠盐或钾盐；首选钠盐。
同样是本发明活性成分的化合物(Ⅰ)的可药用酯是，具有抗菌活性并且可以作为药物给予活体的化合物(Ⅰ)的酯；优选为可以在活体内水解并转变成相应羧酸的酯。具体的例子包括C1-C4烷基酯(优选甲酯或乙酯)，C1-C4烷氧羰氧基-(C1-C4烷基)酯[例如，甲氧羰氧基甲酯、1-(甲氧羰氧基)乙酯、乙氧羰氧基甲酯、1-(乙氧羰氧基)乙酯、丙氧羰氧基甲酯、1-(丙氧羰氧基)乙酯、异丙氧羰氧基甲酯、1-(异丙氧羰氧基)乙酯、丁氧羰氧基甲酯、1-(丁氧羰氧基)乙酯、异丁氧羰氧基甲酯、1-(异丁氧羰氧基)乙酯、叔丁氧羰氧基甲酯、1-(叔丁氧羰氧基)乙酯、1-(叔丁氧羰氧基)丙酯和1-(叔丁氧羰氧基)丁酯等，其中，优选甲氧羰氧基甲酯、1-(甲氧羰氧基)乙酯、乙氧羰氧基甲酯、1-(乙氧羰氧基)乙酯、异丙氧羰氧基甲酯、1-(异丙氧羰氧基)乙酯、叔丁氧羰氧基甲酯或1-(叔丁氧羰氧基)乙酯，更优选1-(甲氧羰氧基)乙酯、1-(乙氧羰氧基)乙酯、1-(异丙氧羰氧基)乙酯、叔丁氧羰氧基甲酯或1-(叔丁氧羰氧基)乙酯，首选1-(异丙氧羰氧基)乙酯]；C5-C6环烷氧羰氧基-(C1-C4烷基)酯[例如，环戊氧羰氧基甲酯、1-(环戊氧羰氧基)乙酯、环己氧羰氧基甲酯、1-(环己氧羰氧基)乙酯、1-(环己氧羰氧基)丙酯和1-(环己氧羰氧基)丁酯，其中，优选环戊氧羰氧基甲酯、1-(环戊氧羰氧基)乙酯、环己氧羰氧基甲酯和1-(环己氧羰氧基)乙酯，更优选1-(环戊氧羰氧基)乙酯或1-(环己氧羰氧基)乙酯，首选1-(环己氧羰氧基)乙酯]；C2-C5烷酰氧基-(C1-C4烷基)酯[例如，乙酰氧基甲酯、1-(乙酰氧基)乙酯、1-(乙酰氧基)丙酯、1-(乙酰氧基)丁酯、丙酰氧基甲酯、1-(丙酰氧基)乙酯、丁酰氧基甲酯、1-(丁酰氧基)乙酯、异丁酰氧基甲酯、1-(异丁酰氧基)乙酯、1-(异丁酰氧基)丙酯、1-(异丁酰氧基)丁酯、新戊酰氧基甲酯、1-(新戊酰氧基)乙酯、1-(新戊酰氧基)丙酯和1-(新戊酰氧基)丁酯，其中，优选乙酰氧基甲酯、1-(乙酰氧基)乙酯、丙酰氧基甲酯、1-(丙酰氧基)乙酯、丁酰氧基甲酯、1-(丁酰氧基)乙酯、异丁酰氧基甲酯、1-(异丁酰氧基)乙酯、新戊酰氧基甲酯和1-(新戊酰氧基)乙酯，更优选乙酰氧基甲酯、1-(乙酰氧基)乙酯、异丁酰氧基甲酯、1-(异丁酰氧基)乙酯、新戊酰氧基甲酯或1-(新戊酰氧基)乙酯，首选新戊酰氧基甲酯]；(C5-C6环烷基羰氧基)-或(1-烷基-C5-C6环烷基羰氧基)-(C1-C4烷基)酯[例如，环戊基羰氧基甲酯、1-(环戊基羰氧基)乙酯、1-甲基环戊基羰氧基甲酯、1-(1-甲基环戊基羰氧基)乙酯、1-乙基环戊基羰氧基甲酯、1-(1-乙基环戊基羰氧基)乙酯、环己基羰氧基甲酯、1-(环己基羰氧基)乙酯、1-(环己基羰氧基)丙酯、1-(环己基羰氧基)丁酯、1-甲基环己基羰氧基甲酯、1-(1-甲基环己基羰氧基)乙酯、1-(1-甲基环己基羰氧基)丙酯、1-(1-甲基环己基羰氧基)丁酯、1-乙基环己基羰氧基甲酯、1-(1-乙基环己基羰氧基)乙酯、1-丙基环己基羰氧基甲酯和1-丁基环己基羰氧基甲酯，优选环戊基羰氧基甲酯、1-(环戊基羰氧基)乙酯、1-甲基环戊基羰氧基甲酯、1-(1-甲基环戊基羰氧基)乙酯、1-乙基环戊基羰氧基甲酯、环己基羰氧基甲酯、1-(环己基羰氧基)乙酯、1-甲基环己基羰氧基甲酯、1-(1-甲基环己基羰氧基)乙酯和1-乙基环己基羰氧基甲酯，更优选环戊基羰氧基甲酯、1-(环戊基羰氧基)乙酯、1-甲基环戊基羰氧基甲酯、1-(1-甲基环戊基羰氧基)乙酯、环己基羰氧基甲酯、1-(环己基羰氧基)乙酯、1-甲基环己基羰氧基甲酯或1-(1-甲基环己基羰氧基)乙酯，特别优选环戊基羰氧基甲酯、1-甲基环戊基羰氧基甲酯、环己基羰氧基甲酯或1-甲基环己基羰氧基甲酯，首选1-甲基环己基羰氧基甲酯]；苯并[c]呋喃酮基酯类；或5-(C1-C4烷基-或苯基)-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯[例如，5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯、5-乙基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯、5-丙基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯、5-丁基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯或5-苯基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯，其中，优选5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯、5-乙基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯或5-苯基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯，更优选5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯或5-苯基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯，首选5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯]。
在这些酯中，优选甲氧羰氧基甲酯、1-(甲氧羰氧基)乙酯、乙氧羰氧基甲酯、1-(乙氧羰氧基)乙酯、异丙氧羰氧基甲酯、1-(异丙氧羰氧基)乙酯、叔丁氧羰氧基甲酯或1-(叔丁氧羰氧基)乙酯，环戊氧羰氧基甲酯、1-(环戊氧羰氧基)乙酯、环己氧羰氧基甲酯、1-(环己氧羰氧基)乙酯、乙酰氧基甲酯、1-(乙酰氧基)乙酯、丙酰氧基甲酯、1-(丙酰氧基)乙酯、丁酰氧基甲酯、1-(丁酰氧基)乙酯、异丁酰氧基甲酯、1-(异丁酰氧基)乙酯、新戊酰氧基甲酯、1-(新戊酰氧基)乙酯、环戊基羰氧基甲酯、1-(环戊基羰氧基)乙酯、1-甲基环戊基羰氧基甲酯、1-(1-甲基环戊基羰氧基)乙酯、1-乙基环戊基羰氧基甲酯、环己基羰氧基甲酯、1-(环己基羰氧基)乙酯、1-甲基环己基羰氧基甲酯、1-(1-甲基环己基羰氧基)乙酯、1-乙基环己基羰氧基甲酯、苯并[c]呋喃酮基酯、5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯、5-乙基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯或5-苯基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯；更优选1-(甲氧羰氧基)乙酯、1-(乙氧羰氧基)乙酯、1-(异丙氧羰氧基)乙酯、叔丁氧羰氧基甲酯、1-(叔丁氧羰氧基)乙酯、1-(环戊氧羰氧基)乙酯、1-(环己氧羰氧基)乙酯、乙酰氧基甲酯、1-(乙酰氧基)乙酯、异丁酰氧基甲酯、1-(异丁酰氧基)乙酯、新戊酰氧基甲酯、1-(新戊酰氧基)乙酯、环戊基羰氧基甲酯、1-(环戊基羰氧基)乙酯、1-甲基环戊基羰氧基甲酯、1-(1-甲基环戊基羰氧基)乙酯、环己基羰氧基甲酯、1-(环己基羰氧基)乙酯、1-甲基环己基羰氧基甲酯、1-(1-甲基环己基羰氧基)乙酯、苯并[c]呋喃酮基酯、5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯或5-苯基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯；比较更优选1-(甲氧羰氧基)乙酯、1-(乙氧羰氧基)乙酯、1-(异丙氧羰氧基)乙酯、叔丁氧羰氧基甲酯、1-(叔丁氧羰氧基)乙酯、1-(环戊氧羰氧基)乙酯、1-(环己氧羰氧基)乙酯、乙酰氧基甲酯、1-(乙酰氧基)乙酯、异丁酰氧基甲酯、1-(异丁酰氧基)乙酯、新戊酰氧基甲酯、1-(新戊酰氧基)乙酯、环戊基羰氧基甲酯、1-甲基环戊基羰氧基甲酯、环己基羰氧基甲酯、1-甲基环己基羰氧基甲酯、苯并[c]呋喃酮基酯或5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯；特别优选1-(异丙氧羰氧基)乙酯、1-(环己氧羰氧基)乙酯、新戊酰氧基甲酯、1-甲基环己基羰氧基甲酯或5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯；首选1-(异丙氧羰氧基)乙酯、1-(环己氧羰氧基)乙酯或新戊酰氧基甲酯。
本发明的活性成分化合物(Ⅰ)在分子中含有不对称碳，因此有各种异构体。本申请包括化合物(Ⅰ)的各种异构体及这些异构体的混合物，其中，优选在碳青霉烯骨架中具有(1R,5S,6S)构型和在6-取代基上的α-位羟基具有R构型的异构体。本申请还包括化合物(Ⅰ)或其盐和酯的水合物。
式(Ⅰ)化合物优选的例子包括(1)其中的R1表示具有式(Ⅱa)的基团(其中R2表示氢原子或C1-C4烷基)、具有式(Ⅱb)的基团、具有式(Ⅱc)的基团或式(Ⅱd)的基团(其中R3表示氢原子或甲基)的化合物，(2)其中的R1表示有式(Ⅱa)的基团(其中R2表示氢原子或甲基)的化合物，(3)其中的R1表示2-氧代-3-吡咯烷基、1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷基、2-氧代-4-吡咯烷基或1-甲基-2-氧代-4-吡咯烷基的化合物，(4)其中的R1表示2-氧代-4-吡咯烷基或1-甲基-2-氧代-4-吡咯烷基的化合物，(5)其中的R1表示2-氧代-4-吡咯烷基的化合物，(6)其中碳青霉烯骨架的构型为(1R,5S,6S)构型的化合物，(7)其中碳青霉烯骨架中的6-取代基上的α-位羟基的构型为R构型的化合物，(8)其可药用盐为锂盐、钠盐或钾盐的化合物，(9)其可药用盐为钠盐或钾盐的化合物，(10)其可药用盐为钠盐的化合物，(11)其可药用酯可在体内水解转变成相应羧酸的化合物，
(12)其可药用酯为1-(甲氧羰氧基)乙酯、1-(乙氧羰氧基)乙酯、1-(异丙氧羰氧基)乙酯、叔丁氧羰氧基甲酯、1-(叔丁氧羰氧基)乙酯、卜(环戊氧羰氧基)乙酯、1-(环己氧羰氧基)乙酯、乙酰氧基甲酯、1-(乙酰氧基)乙酯、异丁酰氧基甲酯、1-(异丁酰氧基)乙酯、新戊酰氧基甲酯、1-(新戊酰氧基)乙酯、环戊基羰氧基甲酯、1-(环戊基羰氧基)乙酯、1-甲基环戊基羰氧基甲酯、1-(1-甲基环戊基羰氧基)乙酯、环己基羰氧基甲酯、1-(环己基羰氧基)乙酯、1-甲基环己基羰氧基甲酯、1-(1-甲基环己基羰氧基)乙酯、苯并[c]呋喃酮基酯、5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯或5-苯基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯的化合物，(13)其可药用酯为1-(甲氧羰氧基)乙酯、1-(乙氧羰氧基)乙酯、1-(异丙氧羰氧基)乙酯、叔丁氧羰氧基甲酯、1-(叔丁氧羰氧基)乙酯、1-(环戊氧羰氧基)乙酯、1-(环己氧羰氧基)乙酯、乙酰氧基甲酯、1-(乙酰氧基)乙酯、异丁酰氧基甲酯、1-(异丁酰氧基)乙酯、新戊酰氧基甲酯、1-(新戊酰氧基)乙酯、环戊基羰氧基甲酯、1-甲基环戊基羰氧基甲酯、环己基羰氧基甲酯、1-甲基环己基羰氧基甲酯、苯并[c]呋喃酮基酯或5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯的化合物，(14)其可药用酯为1-(异丙氧羰氧基)乙酯、1-(环己氧羰氧基)乙酯、新戊酰氧基甲酯、1-甲基环己基羰氧基甲酯或5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯的化合物，(15)其可药用酯为1-(异丙氧羰氧基)乙酯、1-(环己氧羰氧基)乙酯或新戊酰氧基甲酯的化合物。
在(1)-(5)、(8)-(10)和(11)-(15)各组中，组序号值越大，该化合物越优选。
此外，还优选通过从(1)-(5)组中选择R1，从(6)或(7)组中选择构型，从(8)-(10)组中选择盐以及从(11)-(15)组中选择酯并将它们进行任意组合所得到的化合物，这些化合物的例子如下(16)其中的R1表示具有式(Ⅱa)的基团(其中R2表示氢原子或C1-C4烷基)、具有式(Ⅱb)的基团、具有式(Ⅱc)的基团或具有式(Ⅱd)的基团(其中R3表示氢原子或甲基)，碳青霉烯骨架的构型为(1R,5S,6S)构型，碳青霉烯骨架中的6-位取代基上的α-位羟基的构型为R构型，
其可药用盐为锂盐、钠盐或钾盐，和其可药用酯为可在体内水解转变成相应羧酸的化合物。
(17)其中的R1表示式(Ⅱa)的基团(其中R2表示氢原子或甲基)，碳青霉烯骨架的构型为(1R,5S,6S)构型，碳青霉烯骨架中的6-位取代基上的α-位羟基的构型为R构型，其可药用盐为钠盐或钾盐，和其药用酯为1-(甲氧羰氧基)乙酯、1-(乙氧羰氧基)乙酯、1-(异丙氧羰氧基)乙酯、叔丁氧羰氧基甲酯、1-(叔丁氧羰氧基)乙酯、1-(环戊氧羰氧基)乙酯、1-(环己氧羰氧基)乙酯、乙酰氧基甲酯、1-(乙酰氧基)乙酯、异丁酰氧基甲酯、1-(异丁酰氧基)乙酯、新戊酰氧基甲酯、1-(新戊酰氧基)乙酯、环戊基羰氧基甲酯、1-(环戊基羰氧基)乙酯、1-甲基环戊基羰氧基甲酯、1-(1-甲基环戊基羰氧基)乙酯、环己基羰氧基甲酯、1-(环己基羰氧基)乙酯、1-甲基环己基羰氧基甲酯、1-(1-甲基环己基羰氧基)乙酯、苯并[c]呋喃酮基酯、5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯或5-苯基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯的化合物，(18)其中的R1表示2-氧代-3-吡咯烷基、1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷基、2-氧代-4-吡咯烷基或1-甲基-2-氧代-4-吡咯烷基，碳青霉烯骨架的构型为(1R,5S,6S)构型，碳青霉烯骨架中的6-位取代基上的α-位羟基的构型为R构型，其可药用盐为钠盐或钾盐，和其可药用酯为1-(甲氧羰氧基)乙酯、1-(乙氧羰氧基)乙酯、1-(异丙氧羰氧基)乙酯、叔丁氧羰氧基甲酯、1-(叔丁氧羰氧基)乙酯、1-(环戊氧羰氧基)乙酯、1-(环己氧羰氧基)乙酯、乙酰氧基甲酯、1-(乙酰氧基)乙酯、异丁酰氧基甲酯、1-(异丁酰氧基)乙酯、新戊酰氧基甲酯、1-(新戊酰氧基)乙酯、环戊基羰氧基甲酯、1-甲基环戊基羰氧基甲酯、环己基羰氧基甲酯、1-甲基环己基羰氧基甲酯、苯并[c]呋喃酮基酯或5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯的化合物，(19)其中的R1表示2-氧代-4-吡咯烷基或1-甲基-2-氧代-4-吡咯烷基，碳青霉烯骨架的构型为(1R,5S,6S)构型，
碳青霉烯骨架中的6-位取代基上的α-位羟基的构型为R构型，其可药用盐为钠盐或钾盐，和其可药用酯为1-(异丙氧羰氧基)乙酯、1-(环己氧羰氧基)乙酯、新戊酰氧基甲酯、1-甲基环己基羰氧基甲酯或5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯的化合物，(20)其中的R1表示2-氧代-4-吡咯烷基，碳青霉烯骨架的构型为(1R,5S,6S)构型，碳青霉烯骨架中的6-位取代基上的α-位羟基的构型为R构型，其可药用盐为钠盐，和其可药用酯为1-(异丙氧羰氧基)乙酯、1-(环己氧羰氧基)乙酯或新戊酰氧基甲酯的化合物。
具有一般式(Ⅰ)的化合物中优选的例子具体见于表1。
化合物序号No. RR1a1 H2-oxo-4-Pyrr2 Na 2-oxo-4-Pyrr3 K2-oxo-4-Pyrr4 MeOCO2CHMe2-oxo-4-Pyrr5 EtOCO2CHMe2-oxo-4-Pyrr6 PriOCO2CHMe 2-oxo-4-Pyrr7 ButOCO2CH22-oxo-4-Pyrr8 ButOCO2CHMe 2-oxo-4-Pyrr9 PncOCO2CHMe 2-oxo-4-Pyrr10HxcOCO2CHMe 2-oxo-4-Pyrr11AcOCH22-oxo-4-Pyrr12AcOCHMe 2-oxo-4-Pyrr13PriCO2CH22-oxo-4-Pyrr14ButCO2CH22-oxo-4-Pyrr15PncCO2CH22-oxo-4-Pyrr161-MePncCO2CH22-oxo-4-Pyrr17HxcCO2CH22-oxo-4-Pyrr181-MeHxcCO2CH22-oxo-4-Pyrr19Phthz 2-oxo-4-Pyrr20MODM 2-oxo-4-Pyrr21H 1-Me-2-oxo-4-Pyrr22Na1-Me-2-oxo-4-Pyrr23K 1-Me-2-oxo-4-Pyrr24MeOCO2CHMe 1-Me-2-oxo-4-Pyrr25EtOCO2CHMe 1-Me-2-oxo-4-Pyrr26PriOCO2CHMe 1-Me-2-oxo-4-Pyrr27ButOCO2CH21-Me-2-oxo-4-Pyrr28ButOCO2CHMe 1-Me-2-oxo-4-Pyrr29PncOCO2CHMe 1-Me-2-oxo-4-Pyrr30HxcOCO2CHMe 1-Me-2-oxo-4-Pyrr31AcOCH21-Me-2-oxo-4-Pyrr32AcOCHMe 1-Me-2-oxo-4-Pyrr33PriCO2CH21-Me-2-oxo-4-Pyrr34ButCO2CH21-Me-2-oxo-4-Pyrr35PncCO2CH21-Me-2-oxo-4-Pyrr361-MePncCO2CH21-Me-2-oxo-4-Pyrr37HxcCO2CH21-Me-2-oxo-4-Pyrr381-MeHxcCO2CH21-Me-2-oxo-4-Pyrr39Phthz 1-Me-2-oxo-4-Pyrr40MODM 1-Me-2-oxo-4-Pyrr41H 2-oxo-3-Pyrr42Na2-oxo-3-Pyrr43K 2-oxo-3-Pyrr44MeOCO2CHMe 2-oxo-3-Pyrr45EtOCO2CHMe 2-oxo-3-Pyrr46PriOCO2CHMe 2-oxo-3-Pyrr47ButOCO2CH22-oxo-3-Pyrr48ButOCO2CHMe 2-oxo-3-Pyrr49AcOCH22-oxo-3-Pyrr50AcOCHMe 2-oxo-3-Pyrr51PriCO2CH22-oxo-3-Pyrr52ButCO2CH22-oxo-3-Pyrr531-MePncCO2CH22-oxo-3-Pyrr541-MeHxcCO2CH22-oxo-3-Pyrr55Phthz 2-oxo-3-Pyrr56 MODM 2-oxo-3-Pyrr57 H 1-Me-2-oxo-3-Pyrr58 Na 1-Me-2-oxo-3-Pyrr59 K 1-Me-2-oxo-3-Pyrr60 MeOCO2CHMe1-Me-2-oxo-3-Pyrr61 PriOCO2CHMe 1-Me-2-oxo-3-Pyrr62 ButOCO2CH21-Me-2-oxo-3-Pyrr63 ButOCO2CHMe 1-Me-2-oxo-3-Pyrr64 AcOCH21-Me-2-oxo-3-Pyrr65 AcOCHMe1-Me-2-oxo-3-Pyrr66 PriCO2CH21-Me-2-oxo-3-Pyrr67 ButCO2CH21-Me-2-oxo-3-Pyrr68 1-MePncCO2CH21-Me-2-oxo-3-Pyrr69 1-MeHxcCO2CH21-Me-2-oxo-3-Pyrr70 Phthz 1-Me-2-oxo-3-Pyrr71 MODM 1-Me-2-oxo-3-Pyrr72 H ImdzoPyrr73 Na ImdzoPyrr74 K ImdzoPyrr75 PriOCO2CHMe ImdzoPyrr76 ButCO2CH2ImdzoPyrr77 HxcCO2CHMe ImdzoPyrr78 H ThizAze79 Na ThizAze80 K ThizAze81 PriOCO2CHMe ThizAze82 ButCO2CH2ThizAze83 HxcCO2CHMe ThizAze84 H 2-thioxo-4-Pyrr85 Na2-thioxo-4-Pyrr86 K 2-thioxo-4-Pyrr87 PriOCO2CHMe 2-thioxo-4-Pyrr88 ButCO2CH22-thioxo-4-Pyrr89 HxcCO2CHMe 2-thioxo-4-Pyrr90 H 2-Me-2-thioxo-4-Pyrr91 Na1-Me-2-thioxo-4-Pyrr92 K 1-Me-2-thioxo-4-Pyrr93 PriOCO2CHMe 1-Me-2-thioxo-4-Pyrr94 ButCO2CH21-Me-2-thioxo-4-Pyrr95 HxcCO2CHMe 1-Me-2-thioxo-4-Pyrr上表中的缩写分别表示如下基团。Ac乙酰基But叔丁基Et乙基Hxc环己基ImdzoPyrr有式(Ⅱb)的基团Me甲基MODM:5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基Phthz苯并[c]呋喃酮基Pnc环戊基Pri异丙基Pyrr吡咯烷基ThizAze具有式(Ⅱc)的基团。
在上表中，优选如下化合物化合物2,3,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17,18,20,22,23,25,26,27,28,29,30,31,32,34,35,36,37,38,40,73,76,79,82,83,85,88,91或94；更优选如下化合物化合物2,6,10,14,18,22,26,30,34或38；特别优选如下化合物化合物2:2-(2-氧代-4-吡咯烷基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯(carbapen-2-em)-3-甲酸钠，化合物14:2-(2-氧代-4-吡咯烷基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-甲酸新戊酰氧基甲酯，化合物18:2-(2-氧代-4-吡咯烷基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-甲酸1-甲基环己基羰氧基甲酯，化合物22:2-(1-甲基-2-氧代-4-吡咯烷基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-甲酸钠，化合物34:2-(1-甲基-2-氧代-4-吡咯烷基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-甲酸新戊酰氧基甲酯。
另外，首选如下化合物(1R,5S,6S)-2-[(4R)-2-氧代-4-吡咯烷基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-甲酸，或其钠盐或新戊酰氧基甲酯；(1R,5S,6S)-2-[(4S)-2-氧代-4-吡咯烷基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-甲酸，或其钠盐或新戊酰氧基甲酯；(1R,5S,6S)-2-[(4R)-1-甲基-2-氧代-4-吡咯烷基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-甲酸，或其钠盐或新戊酰氧基甲酯；(1R,5S,6S)-2-[(4S)-1-甲基-2-氧代-4-吡咯烷基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-甲酸，或其钠盐或新戊酰氧基甲酯。
本发明的活性成分化合物(Ⅰ)是已知化合物，或很容易通过已知方法(例如，特开平7-165759、特开平2-223587、特开平8-53453、特开平4-279588等)制得。
本发明的活性成分、式(Ⅰ)的1-甲基碳青霉烯衍生物对各种幽门螺杆菌具有优良的抗菌活性并且毒性很低，因此可用作治疗或预防(特别是治疗)幽门螺杆菌所引起的感染性疾病的抗菌剂。
工业实用性当化合物(Ⅰ)用作抗菌剂时，可将化合物(Ⅰ)本身或其与可药用赋形剂、稀释剂等的混合物以片剂、胶囊、颗粒剂、散剂或糖浆剂的形式口服给药或以注射剂的形式非口服给药。其中，推荐口服给药。
上述制剂可用添加剂通过已知方式制备。添加剂的例子包括赋形剂(例如糖类衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、α-淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙和内交联的羧甲基纤维素钠；阿拉伯胶；右旋糖酐；出芽短梗孢糖；硅酸盐衍生物如软硅酸酐、合成的硅酸铝和偏硅酸镁铝；磷酸盐衍生物如磷酸钙；碳酸盐衍生物如碳酸钙；硫酸盐衍生物如硫酸钙等)、粘合剂(例如上述的赋形剂、明胶、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇)、崩解剂(例如上述的赋形剂、化学改性淀粉或纤维素衍生物如交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交联的聚乙烯吡咯烷酮)、润滑剂(例如滑石、硬脂酸、硬脂酸的金属盐如硬脂酸钙和硬脂酸镁；胶态二氧化硅；蜡如硅酸镁铝和鲸蜡；硼酸；甘醇；羧酸如富马酸和己二酸；羧酸钠如苯甲酸钠；硫酸盐如硫酸钠；亮氨酸；十二烷基硫酸盐如十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁；硅酸如二氧化硅和硅酸水合物；以及与赋形剂中所列举的相同的淀粉衍生物)、稳定剂(例如对羟基苯甲酸酯如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；醇类如氯丁醇、苄醇和苯乙醇；氯苄烷铵；苯酚衍生物如苯酚和甲酚；硫柳撤；乙酸酐和山梨酸)、矫味剂(例如常用的甜味剂、酸味剂和香料等)、稀释剂和注射液用溶剂(例如水、乙醇和甘油等)。化合物(Ⅰ)的剂量随患者的年龄和病情等条件而变化。口服给药时，成人给药量的下限一次剂量为30mg(优选50mg)/剂，上限一次剂量为5000mg(优选300mg)/剂；静脉内给药时，给药量的下限一次剂量为10mg(优选30mg)/剂，上限一次剂量为3000mg(优选200mg)/剂。根据患者的病情，可每日给药1-6次。
含有本发明的化合物(Ⅰ)作为活性成分的抗幽门螺杆菌药物还可以含有一种或多种其它药物。不会对化合物(Ⅰ)产生不利影响的所有药物均可使用。所述药物的例子包括铋制剂(例如柠檬酸铋和水杨酸铋)、硝基咪唑化合物(例如甲硝唑)、H2阻断剂类型的抗溃疡剂(例如西咪替丁、雷尼替丁盐酸盐、法莫替丁、盐酸乙酰罗沙替丁和尼扎替丁)、质子泵抑制剂类型的抗溃疡剂(例如奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑(rabeprazole)、瑞明拉唑(reminoprazole)和沙维拉唑(saviprazole))、粘膜保护因子增强剂类型的抗溃疡剂(例如普劳诺托、替普瑞酮和索法酮)、抗菌剂(例如甲基红霉素、阿齐霉素、红霉素、罗红霉素和阿莫西林)以及合成的抗菌剂(例如氧氟沙星、左氟沙星(levofloxacin)、环丙沙星)；优选铋制剂、硝基咪唑化合物、H2阻断剂类型的抗溃疡剂、质子泵抗溃疡剂或粘膜保护因子增强剂类型的抗溃疡剂；更优选西咪替丁、雷尼替丁盐酸盐、法莫替丁、盐酸乙酰罗沙替丁、尼扎替丁、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、瑞明拉唑和沙维拉唑；首选西咪替丁、雷尼替丁盐酸盐、法莫替丁、奥美拉唑或兰索拉唑。
本发明的最佳实施方式以下通过试验和制剂实施例对本发明进行更详细的描述。但应当理解，这些实施例并不限制本发明范围。
(试验1)体外抗幽门螺杆菌活性(MIC:μg/ml)将来自保藏处的幽门螺杆菌(H.pylori)涂在加有7％-去纤维蛋白马血的脑心浸液琼脂(BHIA)平板上，然后37℃下在微需氧和潮湿条件下培养72小时。挑出生长出的菌落并悬浮在生理盐水中以制备108CFU/ml(每毫升内可观察到的活菌数)的培养液。将得到的培养液用生理盐水稀释10-50倍，并将1滴(约10μl)溶液接种到各含有药物和不含药物的BHIA平板上。将各平板于37℃下在微需氧和潮湿条件下培养72小时并测定抑制菌落生长的最低抑制浓度(MIC:μg/ml)。结果如表2所示。
体外抗菌活性(最低抑制浓度，MIC:μg/ml)
在上表2中，化合物1是(1R,5S,6S)-2-[(4R)-2-氧代-4-吡咯烷基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-甲酸钠，化合物2是(1R,5S,6S)-2-[(4R)-1-甲基-2-氧代-4-吡咯烷基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-甲酸钠，化合物3是(1R,5S,6S)-2-[(4S)-1-甲基-2-氧代-4-吡咯烷基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-甲酸钠，AMPC表示阿莫西林，CAM表示甲基红霉素。
(试验2)对幽门螺杆菌感染的裸鼠的治疗效果将试验用的细菌(幽门螺杆菌9470菌株)在含2％胎牛血清的布鲁氏杆菌属肉汤培养基中培养48小时，然后离心。除去上清液后，将剩余物重新悬浮在1/10量的肉汤培养基中。将形成的悬浮液作为接种菌液以1.5ml/鼠的量灌喂给3-5只裸鼠。感染10天后，开始给药。通过口腔饲管以0.3ml/鼠的剂量灌胃药物的0.5％黄蓍胶悬浮液，每日一次，共给药4天。最后一次给药后的次日，将胃切除，匀浆后稀释。测定可观察到的活菌数(CFU/胃)，结果如
图1所示。
对幽门螺杆菌感染的裸鼠的治疗效果
图1中，药物A是对照组，药物B(1)和B(2)分别是CAM(甲基红霉素1mg/kg)和CAM(10mg/kg)，药物C(1)和C(2)分别是化合物4，即(1R,5S,6S)-2-[(4R)-2-氧代-4-吡咯烷基硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-甲酸新戊酰氧基甲酯(1mg/kg)和化合物4(10mg/kg)。与对照组相比，药物B(2)、药物C(1)或C(2)的显著性差异为p＜0.01。
(制剂实施例1)胶囊化合物4 50.0mg乳糖128.7玉米淀粉70.0硬脂酸镁1.3250mg将粉末状的上述成分混合，用60目过筛并填充到250mg 3号明胶胶囊中得到胶囊剂。
权利要求
1．抗幽门螺杆菌组合物，该组合物含有下式的1-甲基碳青霉烯衍生物或其可药用盐或酯作为活性成分
其中R1表示具有下式的基团
R2表示氢原子或C1-C6烷基，R3表示氢原子或C1-C6烷基。
2．根据权利要求1的抗幽门螺杆菌组合物，其中的活性成分是其中的R1表示具有式(Ⅱa)的基团(其中R2表示氢原子或C1-C4烷基)、式(Ⅱb)的基团、式(Ⅱc)的基团或式(Ⅱd)的基团(其中R3表示氢原子或甲基)的化合物。
3．根据权利要求1的抗幽门螺杆菌组合物，其中的活性成分是其中的R1表示具有式(Ⅱa)的基团(其中R2表示氢原子或甲基)的化合物。
4．根据权利要求1的抗幽门螺杆菌组合物，其中的活性成分是其中的R1表示2-氧代-3-吡咯烷基、1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷基、2-氧代-4-吡咯烷基或1-甲基-2-氧代-4-吡咯烷基的化合物。
5．根据权利要求1的抗幽门螺杆菌组合物，其中的活性成分是其中的R1表示2-氧代-4-吡咯烷基或1-甲基-2-氧代-4-吡咯烷基的化合物。
6．根据权利要求1的抗幽门螺杆菌组合物，其中的活性成分是其中的R1表示2-氧代-4-吡咯烷基的化合物。
7．根据权利要求1-6中任意一项的抗幽门螺杆菌组合物，其中的活性成分是其中碳青霉烯骨架的构型为(1R,5S,6S)构型的化合物。
8．根据权利要求1-7中任意一项的抗幽门螺杆菌组合物，其中的活性成分是其中碳青霉烯骨架中的6-位取代基上的α-位羟基的构型为R构型的化合物。
9．根据权利要求1-8中任意一项的抗幽门螺杆菌组合物，其中所述化合物的可药用盐为锂盐、钠盐或钾盐。
10．根据权利要求1-8中任意一项的抗幽门螺杆菌组合物，其中所述化合物的可药用盐为钠盐或钾盐。
11．根据权利要求1-8中任意一项的抗幽门螺杆菌组合物，其中所述化合物的可药用盐为钠盐。
12．根据权利要求1-11中任意一项的抗幽门螺杆菌组合物，其中所述化合物的可药用酯为可在体内水解转变成相应羧酸的酯。
13．根据权利要求1-11中任意一项的抗幽门螺杆菌组合物，其中所述化合物的可药用酯为1-(甲氧羰氧基)乙酯、1-(乙氧羰氧基)乙酯、1-(异丙氧羰氧基)乙酯、叔丁氧羰氧基甲酯、1-(叔丁氧羰氧基)乙酯、1-(环戊氧羰氧基)乙酯、1-(环己氧羰氧基)乙酯、乙酰氧基甲酯、1-(乙酰氧基)乙酯、异丁酰氧基甲酯、1-(异丁酰氧基)乙酯、新戊酰氧基甲酯、1-(新戊酰氧基)乙酯、环戊基羰氧基甲酯、1-(环戊基羰氧基)乙酯、1-甲基环戊基羰氧基甲酯、1-(1-甲基环戊基羰氧基)乙酯、环己基羰氧基甲酯、1-(环己基羰氧基)乙酯、1-甲基环己基羰氧基甲酯、1-(1-甲基环己基羰氧基)乙酯、苯并[c]呋喃酮基酯、5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯或5-苯基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯。
14．根据权利要求1-11中任意一项的抗幽门螺杆菌组合物，其中所述化合物的可药用酯为1-(甲氧羰氧基)乙酯、1-(乙氧羰氧基)乙酯、1-(异丙氧羰氧基)乙酯、叔丁氧羰氧基甲酯、1-(叔丁氧羰氧基)乙酯、1-(环戊氧羰氧基)乙酯、1-(环己氧羰氧基)乙酯、乙酰氧基甲酯、1-(乙酰氧基)乙酯、异丁酰氧基甲酯、1-(异丁酰氧基)乙酯、新戊酰氧基甲酯、1-(新戊酰氧基)乙酯、环戊基羰氧基甲酯、1-甲基环戊基羰氧基甲酯、环己基羰氧基甲酯、1-甲基环己基羰氧基甲酯、苯并[c]呋喃酮基酯或5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯。
15．根据权利要求1-11中任意一项的抗幽门螺杆菌组合物，其中所述化合物的可药用酯为1-(异丙氧羰氧基)乙酯、1-(环己氧羰氧基)乙酯、新戊酰氧基甲酯、1-甲基环己基羰氧基甲酯或5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯。
16．根据权利要求1-11中任意一项的抗幽门螺杆菌组合物，其中所述化合物的可药用酯为1-(异丙氧羰氧基)乙酯、1-(环己氧羰氧基)乙酯或新戊酰氧基甲酯的化合物。
17．根据权利要求1-16中任意一项的抗幽门螺杆菌组合物，其中的活性成分选自如下化合物2-(2-氧代-4-吡咯烷基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-甲酸钠，2-(2-氧代-4-吡咯烷基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-甲酸新戊酰氧基甲酯，2-(2-氧代-4-吡咯烷基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-甲酸1-甲基环己基羰氧基甲酯，2-(1-甲基-2-氧代-4-吡咯烷基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-甲酸钠，和2-(1-甲基-2-氧代-4-吡咯烷基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-甲酸新戊酰氧基甲酯。
18．权利要求1-17中任意一项所述的化合物在制备抗幽门螺杆菌的药物中的用途。
19．治疗和预防由幽门螺杆菌所引起的感染性疾病的方法，该方法包括向恒温动物给以药理学有效量的权利要求1-17中任意一项所述的化合物。
全文摘要
具有如下结构式的1－甲基碳青霉烯衍生物或其可药用盐或酯可以作为抗幽门螺杆菌组合物(用于治疗或预防由幽门螺杆菌所引起的感染性疾病、特别是用于治疗)的活性成分:其中R
文档编号C07D477/04GK1225011SQ97196245
公开日1999年8月4日 申请日期1997年5月8日 优先权日1996年5月9日
发明者川本勋, 大屋哲, 宇津井幸男 申请人:三共株式会社