杂芳基－己酸酰胺衍生物、其制备方法及其作为MIP－1α与其CCRI受体结合的选择性抑制...的制作方法

专利名称：杂芳基－己酸酰胺衍生物、其制备方法及其作为MIP－1α与其CCRI受体结合的选择性抑制 ...的制作方法
背景技术：
本发明涉及新的己酸衍生物、其使用方法以及含有这些化合物的药物组合物。
本发明的化合物是MIP-1α与其在炎症或免疫调节细胞(优选白细胞和淋巴细胞)上的CCR1受体结合的选择性强抑制剂。CCR1受体有时也称为CC-CKR1受体。这些化合物还可以抑制MIP-1α(以及表现出与CCR1相互作用的相关趋化因子(例如RANTES和MCP-3))诱导的THP-1细胞和人白细胞的趋化性，可用于治疗或预防自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎、I型糖尿病(新发生的)、炎性肠疾病、眼神经炎、牛皮癣、多发性硬化、风湿性多肌痛、眼色素层炎和脉管炎)、急性和慢性炎症(例如骨关节炎、成人呼吸窘迫综合征、婴儿呼吸窘迫综合征、局部缺血再灌注损伤和肾小球性肾炎)、过敏性疾病(例如哮喘和特应性皮炎)、伴发炎症的感染(例如病毒感染(包括流感和肝炎)和Guillian-Barre综合征)、移植组织排异反应(慢性和急性的)、器官排异反应(慢性和急性的)、动脉粥样硬化、再狭窄、HIV感染(使用共同的受体)和肉芽肿病(包括肉样瘤病、麻疯病和肺结核)。
MIP-1α和RANTES是由炎症细胞，特别是CD8+淋巴细胞、多形核白细胞(PMN)和巨噬细胞产生的可溶性趋化性肽(趋化因子)，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，270(30)29671-29675(1995)。这些趋化因子通过诱导主要的炎症和免疫调节细胞的迁移和激活产生作用。已在类风湿性关节炎患者、慢性和排异组织移植患者的滑液中以及接触了过敏原的过敏性鼻炎患者的鼻分泌物中发现了趋化因子浓度的升高(Teran.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1806-1812(1996)，Kuna等，变态反应临床免疫学(J.Allergy Clin.Immunol.)321(1994))。通过中和MIP1α来干扰趋化因子/受体相互作用的抗体或基因断裂提供了MIP-1α和RANTES通过限制单核细胞和淋巴细胞的募集在疾病中的作用直接的证据(Smith等，免疫学杂志153，4704(1994)和Cook等，科学(Science)，2691583(1995))。所有这些资料表明，CCR1拮抗剂可有效地治疗多种与免疫有关的疾病。本文所述的化合物是CCR1的很强的选择性抑制剂。目前还没有发现其它与CCR1相互作用的MIP-1α/RANTES的小分子拮抗剂。
美国专利4,923,864(1990年5月8日授权)公开了可用于治疗高血压的一些杂环己酰胺化合物。
PCT公开号WO 89/01488(1989年2月23日公开)公开了具有非肽键的肾素抑制肽。
PCT公开号WO93/025057(1993年2月4日公开)公开了用于抑制逆转录病毒蛋白酶的二肽类似物。
PCT公开号WO93/17003(1993年9月2日公开)公开了用于抑制逆转录病毒蛋白酶的其它二肽类似物。
PCT公开号WO92/17490(1993年10月15日公开)公开了含有至少一个O-磷酸单酯或二酯的肽。该化合物具有逆转录病毒的抑制活性。
欧洲专利公开号708,085(1996年4月24日公开)公开了天冬氨酸蛋白酶抑制剂的抗病毒醚。
发明概述本发明涉及下式化合物及其可药用盐
其中R1是被一个或多个取代基(优选1-3个取代基)任选性取代的(C2-C9)杂芳基，所述取代基彼此独立地选自氢、卤素、CN、被一个或多个氟原子(优选1-3个氟原子)任选性取代的(C1-C6)烷基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、被一个或多个氟原子(优选1-3个氟原子)任选性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-，其中m是0-4的整数，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-基团中的苯基、萘基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基部分可以任选性地被一个或多个取代基(优选1-3个取代基)取代，所述取代基彼此独立地选自氢、卤素、CN、被一个或多个氟原子(优选1-3个氟原子)任选性取代的(C1-C6)烷基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、被一个或多个氟原子(优选1-3个氟原子)任选性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、苄氧基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；R3是氢、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基-(CH2)n-、(C2-C9)杂环烷基-(CH2)n-、(C2-C9)杂芳基-(CH2)n-或芳基-(CH2)n-；其中n是0-6的整数；其中所述R3的(C1-C10)烷基可以任选性地被一个或多个取代基(优选1-3个取代基)取代，所述取代基彼此独立地选自氢、卤素、CN、被一个或多个氟原子(优选1-3个氟原子)任选性取代的(C1-C6)烷基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、被一个或多个氟原子(优选1-3个氟原子)任选性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；其中所述(C1-C10)烷基的任何碳-碳单键均可以任选性地被碳-碳双键代替；其中所述R3的(C3-C10)环烷基-(CH2)n-基团的(C3-C10)环烷基部分可以任选性地被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氢、卤素、CN、被一个或多个氟原子(优选1-3个氟原子)任选性取代的(C1-C6)烷基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、被一个或多个氟原子(优选1-3个氟原子)任选性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；其中所述R3的(C2-C9)杂环烷基-(CH2)n-基团的(C2-C9)杂环烷基部分还可以含有1-3个彼此独立地选自氮、硫、氧、＞S(＝O)、＞SO2或＞NR6的杂原子，其中所述(C2-C9)杂环烷基-(CH2)n-基团的(C2-C9)杂环烷基部分可以在任何能够另外形成键的环碳原子上被任选性地取代(每个环优选1-3个取代基)，所述取代基彼此独立地选自氢、卤素、CN、被一个或多个氟原子(优选1-3个氟原子)任选性取代的(C1-C6)烷基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、被一个或多个氟原子(优选1-3个氟原子)任选性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；其中所述R3的(C2-C9)杂芳基-(CH2)n-基团的(C2-C9)杂芳基部分还可以含有1-3个彼此独立地选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述(C2-C9)杂芳基-(CH2)n-基团的(C2-C9)杂芳基部分可以在任何能够另外形成键的环碳原子上被任选性地取代(每个环优选1-3个取代基)，所述取代基彼此独立地选自氢、卤素、CN、被一个或多个氟原子(优选1-3个氟原子)任选性取代的(C1-C6)烷基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、被一个或多个氟原子(优选1-3个氟原子)任选性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；其中所述R3的芳基-(CH2)n-基团的芳基部分是任选性取代的苯基或萘基，其中所述苯基和萘基可以任选性地被1-3个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自氢、卤素、CN、被一个或多个氟原子(优选1-3个氟原子)任选性取代的(C1-C6)烷基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、被一个或多个氟原子(优选1-3个氟原子)任选性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；或者，R3与其所连接的碳一起形成5-7元的碳环，其中，所述5元碳环上的任何碳原子均可以任选性地被取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氢、卤素、CN、被一个或多个氟原子(优选1-3个氟原子)任选性取代的(C1-C6)烷基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、被一个或多个氟原子(优选1-3个氟原子)任选性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；其中所述5-7元碳环的碳-碳键之一可以任选性地与任选性取代的苯环稠合，其中所述取代基可以彼此独立地选自氢、卤素、CN、被一个或多个氟原子(优选1-3个氟原子)任选性取代的(C1-C6)烷基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、被一个或多个氟原子(优选1-3个氟原子)任选性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；R4是氢、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(CH2)p-、(C2-C9)杂环烷基-(CH2)p-、(C2-C9)杂芳基-(CH2)p-、苯基-(CH2)p-或萘基-(CH2)p-，其中p是0-4的整数；其中所述(C2-C9)杂环烷基-(CH2)p-、(C2-C9)杂芳基-(CH2)p-、苯基-(CH2)p-或萘基-(CH2)p-中的(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂芳基、苯基和萘基可以在能够另外形成键的任何环原子上任选性地被取代基取代(优选每个环有0-2个取代基)，所述取代基彼此独立地选自氢、卤素、CN、被一个或多个氟原子(优选1-3个氟原子)任选性取代的(C1-C6)烷基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、被一个或多个氟原子(优选1-3个氟原子)任选性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成(C2-C9)杂环烷基，其中所述(C2-C9)杂环烷基的任何环原子均可以任选性地被取代基取代(优选0-2个取代基)，所述取代基选自氢、卤素、CN、被一个或多个氟原子(优选1-3个氟原子)任选性取代的(C1-C6)烷基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、被一个或多个氟原子(优选1-3个氟原子)任选性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；R5是氢、(C1-C6)烷基或氨基；R6是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(CH2)g-、(C1-C6)烷氧基(C＝O)-(CH2)g-、(C1-C6)烷基-(SO2)-(CH2)g-、(C6-C10)芳氧基-(CH2)g-、(C6-C10)芳氧基(C＝O)-(CH2)g-或(C6-C10)芳基-(SO2)-(CH2)g-，其中g是0-4的整数；条件是，当R4或R5之一是氢，而R4或R5中的另一个是(C1-C6)烷基；R2是(C3-C10)环烷基或异丙基并且R3是(C3-C5)烷基、苯基、甲基乙烯基、二甲基乙烯基、卤代乙烯基、羟基(C1-C3)烷基或氨基(C1-C4)烷基时，则R1不是吲哚-5-基、6-氮杂吲哚-2-基、2，3-二氯-吡咯-5-基、4-羟基喹啉-3-基、2-羟基喹喔啉-3-基、6-氮杂二氢吲哚-3-基或任选性取代的吲哚-2或3-基。
本发明还涉及式I化合物的可药用酸加成盐。用于制备本发明上述碱性化合物的可药用酸加成盐的酸是那些可形成无毒酸加成盐的酸，即含有可药用阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1，1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。
本发明还涉及式I化合物的碱加成盐。可用于制备呈酸性的式I化合物的可药用碱加成盐的化学碱是那些可与所述化合物形成无毒碱盐的碱。所述无毒的碱盐包括但不仅限于从可药用阳离子如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙和镁)衍生的盐、铵盐或水溶性胺加成盐例如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，以及低级链烷醇铵盐和可药用有机胺的其它碱盐。
本发明的化合物可以含有烯烃样的双键。当存在所述的键时，本发明的化合物可以以顺式和反式构型以及它们的混合物形式存在。
若无另外说明，本文所提到的烷基和链烯基以及本文所提到的其它基团(例如烷氧基)的烷基部分可以是直链或支链的，并且还可以是环状的(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)或含有环状部分的直链或支链。支链基团如2-甲基丁基、2-甲基戊基所采用的定义为，离连接点最远的碳的序数最小。若无另外说明，卤素包括氟、氯、溴和碘。
本文所用的(C3-C10)环烷基是指含有0-2个不饱和度的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、1，3-环己二烯基、环庚基、环庚烯基、二环[3.2.1]辛烷、降冰片烷基等。
本文所用的(C2-C9)杂环烷基是指吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、噻喃基、氮杂环丙烷基、环氧乙基、亚甲二氧基、苯并吡喃基、异噁唑烷基、1，3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷基、1，3-噻唑烷-3-基、1.2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代吗啉基、1，2-四氢噻嗪-2-基、1，3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1，2-四氢二嗪-2-基、1，3-四氢二嗪-1-基、四氢吖庚因基、哌嗪基、苯并二氢吡喃基等。本领域普通技术人员可以理解，所述(C2-C9)杂环烷基环是通过碳或sp3杂化的氮杂原子连接的。
本文所用的(C2-C9)杂芳基是指呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吡咯并[3，4-b]吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、6，7-二氢-5H-[1]4-氮茚基、苯并[b]噻吩基、5，6，7，8-四氢喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噁嗪基等。本领域普通技术人员可以理解，所述(C2-C9)杂环烷基环是通过碳原子或sp3杂化的氮杂原子连接的。
本文所用的芳基是指苯基或萘基。
本发明的化合物包括式I化合物的所有构象异构体(例如顺反异构体)和所有旋光异构体(例如对映体和非对映体)，以及所述异构体的外消旋混合物、非对映体混合物和其它混合物。
优选的式I化合物包括具有下式所示的立体化学的化合物。
优选的式I化合物包括其中R1是任选性取代的吡唑并[3，4-b]吡啶基、噌啉基、吡啶基、6，7-二氢-5H-[1]4-氮茚基、苯并噻唑基、吲哚基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、萘基、喹喔啉基、异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹啉-3-基或喹啉基的化合物，更优选吡唑[3，4-b]吡啶-5-基、噌啉-4-基、吡啶-2-基、6，7-二氢-5H-[1]4-氮茚-3-基、苯并噻唑-2-基、吲哚-2-基、吡嗪-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、萘-2-基、喹喔啉-2-基、喹喔啉-6-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、5，6，7，8-四氢喹啉-3-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基或喹啉-6-基，首选喹喔啉-6-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹喔啉-2-基、喹啉-4-基或喹啉-6-基。
其它优选的式I化合物包括其中R2是任选性取代的苯基、苄基、萘基、环己基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、噁唑基、呋喃基或噻吩基的化合物，其中所述取代基彼此独立地选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、-C(＝O)-OH、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C＝O)-、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6}烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、苯氧基和苄氧基。
其它优选的式I化合物包括其中R3是任选性取代的(C1-C10)烷基、苄基、吡喃基或(C3-C10)环烷基-(CH2)n-的化合物，其中所述(C1-C10)烷基中的任何碳-碳单键均可以任选性地被碳-碳双键代替；更优选任选性取代的正丁基、叔丁基、2-甲基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正戊基、2-甲基-戊基、烯丙基、环戊基、环己基、2-甲基环己基、环己基甲基或环庚基，更优选其中的取代基是氟、(C1-C6)烷基或羟基。
特别优选的式I化合物的例子如下7，8-二氟-喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；8-氟-喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲酰基-7-氟-1(S)-(3-氟-苄基)-2(S)羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲酰基-1(S)-(2-氟-苄基)-2(S)-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-4-(2，6-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-2(S)-羟基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-5-环己基-2(S)-羟基-4(R)-氨基甲酰基-戊基)]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-环己基甲基-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-氨基甲酰基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-2(S)-羟基-4(S)-羟基氨基甲酰基-4-(1-羟基-4-甲基环己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(S)-(4，-4-二氟-1-羟基-环己基)-2(S)-(羟基-4-羟基氨基甲酰基-丁基)]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-4(S)-(4，-4-二氟-环己基)-2(S)-羟基-丁基]-酰胺；喹喔啉-3-甲酸(1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-4-环己基-2(S)-羟基-丁基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-7-甲基-1(S)-噻吩-2-基甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氯-2(S)-羟基-辛-6-烯基)]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-5-苯基戊基)]-酰胺；N-(1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-5，6-二氯-烟酰胺；喹喔啉-2-甲酸(4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-7-甲基-1(S)-噻唑-4-基甲基-辛基)-酰胺；苯并噻唑-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)]-酰胺；以及苯并呋喃-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)]-酰胺。
式I化合物的其它例子如下
喹喔啉-2-甲酸(4-氨基甲酰基-7-氟-2-羟基-7-甲基-1-噻唑-4-基甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(7-氟-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-7-甲基-1-噻唑-4-基甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲酰基-2-羟基-4-(1-羟基-4-甲基环己基)-1-噻唑-4-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-4-(1-羟基-4-甲基-环己基)-1-噻唑-4-基甲基-丁基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲酰基-4-(4，4-二氟-环己基)-2-羟基-1-噻唑-4-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-(4，-4-二氟-环己基)-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-1-噻唑-4-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲酰基-1-(3，5-二氟-苄基)-7-氟-2-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-7-氟-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲酰基-1-(3，5-二氟-苄基)-2-羟基-4-(1-羟基-4-甲基-环己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-4-(1-羟基-4-甲基-环己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲酰基-1-(3，5-二氟-苄基)-4-(4，4-二氟-环己基)-2-羟基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-(3，5-二氟-苄基)-4-(4，4-二氟-环己基)-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(4-氨基甲酰基-2-羟基-7-甲基-1-吡啶-2-基甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(7-氟-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-7-甲基-1-吡啶-2-基甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲酰基-4-(2，6-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-2-羟基-1-吡啶-2-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-4-(1-羟基-4-甲基-环己基)-1-吡啶-2-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(4-氨基甲酰基-4-环己基-2-羟基-1-吡啶-2-基甲基-丁基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-(4，4-二氟-环己基)-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-1-吡啶-2-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(4-氨基甲酰基-7-氟-2-羟基-7-甲基-1-吡啶-3-基甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-7-甲基-1-吡啶-3-基甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲酰基-2-羟基-4-(1-羟基-4-甲基-环己基)-1-吡啶-3-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-(2，6-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-1-吡啶-3-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲酰基-4-(4，4-二氟-环己基)-2-羟基-1-吡啶-3-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(4-环己基-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-1-吡啶-3-基甲基-丁基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲酰基-7-氟-1-(4-氟-苄基)-2-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[7-氟-1-(4-氟-苄基)-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-7-甲基-辛基-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲酰基-1-(4-氟-苄基)-2-羟基-4-(1-羟基-4-甲基-环己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-(4-氟-苄基)-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-4-(1-羟基-4-甲基-环己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲酰基-4-(4，4-二氟-环己基)-1-(4-氟-苄基)-2-羟基-丁基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[4-(4，4-二氟-环己基)-1-(4-氟-苄基)-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲酰基-1-(3-氟-苄基)-2-羟基-4-(1-羟基-环己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[7-氟-1-(3-氟-苄基)-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲酰基-4-(2，6-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-1-(3-氟-苄基)-2-羟基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-(3-氟-苄基)-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-4-(1-羟基-4-甲基-环己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲酰基-4-(4，4-二氟-环己基)-1-(3-氟-苄基)-2-羟基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-环己基-1-(3-氟-苄基)-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲酰基-1-(2-氟-苄基)-2-羟基-4-(1-羟基-环己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[7-氟-1-(2-氟-苄基)-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲酰基-4-(2，6-二甲基-四氢吡喃-4-基)-1-(2-氟-苄基)-2-羟基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-(2-氟-苄基)-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-4-(1-羟基-4-甲基-环己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲酰基-4-(4，4-二氟-环己基)-1-(2-氟-苄基)-2-羟基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-环己基-1-(2-氟-苄基)-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(4-氨基甲酰基-7-氟-2-羟基-7-甲基-1-噻吩-2-基甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(7-氟-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-7-甲基-1-噻吩-2-基甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲酰基-2-羟基-4-(1-羟基-4-甲基-环己基)-1-噻吩-2-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-4-(1-羟基-4-甲基-环己基)-1-噻吩-2-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲酰基-4-(4，4-二氟-环己基)-2-羟基-1-噻吩-2-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-(4，4-二氟-环己基)-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-1-噻吩-2-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲酰基-2-羟基-7-甲基-1-(3-三氟甲基-苄基)-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[7-氟-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-7-甲基-1-(3-三氟甲基-苄基)-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2-羟基-4-氨基甲酰基-4-(4-羟基-2，6-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-1-(3-三氟甲基-苄基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-4-(1-羟基-4-甲基-环己基)-1-(3-三氟甲基-苄基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{4-氨基甲酰基-4-环己基)-2-羟基-1-(3-三氟甲基-苄基)-丁基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{4-羟基氨基甲酰基-4-(4，4-二氟-环己基)-2-羟基-1-(3-三氟甲基-苄基)-丁基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[7-氟-2-羟基-4-氨基甲酰基-7-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-羟基氨基甲酰基-2-羟基-7-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2-羟基-4-氨基甲酰基-4-(1-羟基-4-甲基-环己基)-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-4-(4-羟基-2，6-二甲基-四氢吡喃-4-基)-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-丁基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸{4-氨基甲酰基-4-(4，4-二氟-环己基)-2-羟基-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-丁基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{4-羟基氨基甲酰基-4-环己基)-2-羟基-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-丁基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[7-氟-2-羟基-4-氨基甲酰基-7-甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[7-氟-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-7-甲基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2-羟基-4-氨基甲酰基-4-(1-羟基-4-甲基-环己基)-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-4-(1-羟基-4-甲基-环己基)-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{4-氨基甲酰基-4-(4，4-二氟-环己基)-2-羟基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{4-羟基氨基甲酰基-4-(4，4-二氟-环己基)-2-羟基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲酰基-2-羟基-7-甲基-1-(2-三氟甲基-苄基)-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[7-氟-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-7-甲基-1-(2-三氟甲氧基-苄基)-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2-羟基-4-氨基甲酰基-4-(4-羟基-2，6-二甲基-四氢吡喃-4-基)-1-(2-三氟甲氧基-苄基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-4-(1-羟基-4-甲基-环己基)-1-(2-三氟甲氧基-苄基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{4-氨基甲酰基-4-环己基)-2-羟基-1-(2-三氟甲氧基-苄基)-丁基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{4-羟基氨基甲酰基-4-{4，4-二氟-环己基)-2-羟基-1-(2-三氟甲氧基-苄基)-丁基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[7-氟-2-羟基-4-氨基甲酰基-7-甲基-1-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苄基]-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-羟基氨基甲酰基-2-羟基-7-甲基-1-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苄基]-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2-羟基-4-氨基甲酰基-4-(1-羟基-4-甲基-环己基)-1-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苄基]-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-4-(4-羟基-2，6-二甲基-四氢吡喃-4-基)-1-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苄基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{4-氨基甲酰基-4-(4，4-二氟-环己基)-2-羟基-1-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苄基]-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{-4-羟基氨基甲酰基-4-(环己基)-2-羟基-1-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苄基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[7-氟-2-羟基-4-氨基甲酰基-7-甲基-1-噻吩-3-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[7-氟-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-7-甲基-1-噻吩-3-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2-羟基-4-氨基甲酰基-4-(1-羟基-4-甲基-环己基)-1-噻吩-3-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-4-(1-羟基-4-甲基-环己基)-1-噻吩-3-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲酰基-4-(4，4-二氟-环己基)-2-羟基-1-噻吩-3-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-羟基氨基甲酰基-4-(4，4-二氟-环己基)-2-羟基-1-噻吩-3-基甲基-丁基]-酰胺；[1，8]二氮杂萘-3-甲酸(1-苄基-4-氨基甲酰基-7-氟-2-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；[1，8]二氮杂萘-3-甲酸(1-苄基-7-氟-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-7-甲基-辛基)-酰胺；[1，8]二氮杂萘-3-甲酸[1-苄基-4-氨基甲酰基-2-羟基-4-(1-羟基-4-甲基-环己基)-丁基]-酰胺；[1，8]二氮杂萘-3-甲酸[1-苄基-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-4-(1-羟基-4-甲基-环己基)-丁基]-酰胺；[1，5]二氮杂萘-3-甲酸(1-苄基-4-氨基甲酰基-7-氟-2-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；[1，5]二氮杂萘-3-甲酸(1-苄基-7-氟-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-7-甲基-辛基)-酰胺；[1，5]二氮杂萘-3-甲酸[1-苄基-4-氨基甲酰基-2-羟基-4-(1-羟基-4-甲基-环己基)-丁基]-酰胺；[1，5]二氮杂萘-3-甲酸[1-苄基-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-4-(1-羟基-4-甲基-环己基)-丁基]-酰胺；[1，8]二氮杂萘-2-甲酸(1-苄基-4-氨基甲酰基-7-氟-2-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；[1，8]二氮杂萘-2-甲酸(1-苄基-7-氟-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-7-甲基-辛基)-酰胺；[1，8]二氮杂萘-2-甲酸[1-苄基-4-氨基甲酰基-2-羟基-4-(1-羟基-4-甲基-环己基)-丁基]-酰胺；[1，8]二氮杂萘-2-甲酸[1-苄基-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-4-(1-羟基-4-甲基-环己基)-丁基]-酰胺；[1，6]二氮杂萘-2-甲酸(1-苄基-4-氨基甲酰基-7-氟-2-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；[1，6]二氮杂萘-2-甲酸(1-苄基-7-氟-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-7-甲基-辛基)-酰胺；[1，6]二氮杂萘-2-甲酸[1-苄基-4-氨基甲酰基-2-羟基-4-(1-羟基-4-甲基-环己基)-丁基]-酰胺；[1，6]二氮杂萘-2-甲酸[1-苄基-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-4-(1-羟基-4-甲基环己基)-丁基]-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-环己基甲基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸1(S)-环己基甲基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(6-氯-1(S)-环己基甲基-2(S)-羟基-4(S)-甲基氨基甲酰基-庚-6-烯基)-酰胺；喹啉-3-甲酸(2(S)-羟基-1(S)-异丁基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-仲丁基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹喔啉-3-甲酸1(S)-环己基甲基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚-6-烯基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-环己基甲基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚-6-烯基)-酰胺；N-1(S)-环己基甲基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-5-苯基-烟酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-环己基甲基-4(R)-二甲基氨基甲酰基-2(S)-4-羟基-6-甲基-庚-6-烯基)酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-环己基甲基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-环己基甲基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；异喹啉-4(R)-甲酸1(S)-环己基甲基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹啉-3-甲酸(4(R)-氨基甲酰基-1(S)-环己基甲基-2(S)-羟基-6-甲基-庚基)-酰胺；喹啉-3-甲酸(5-环己基-1(S)-环己基甲基-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-戊基)-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-环己基甲基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-环己基甲基-2(S)-羟基-6-甲基-4(S)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-环己基甲基-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-5-苯基-戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-环己基甲基-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-5-苯基-戊基)-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-4(R)-丁基氨基甲酰基-2(S)-羟基-6-甲基-庚基)-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-4(R)-环丁基氨基甲酰基-2(S)-羟基-6-甲基-庚基-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-4(R)-苄基氨基甲酰基-2(S)-羟基-6-甲基-庚基)-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-4(R)-环丙基氨基甲酰基-2(S)-羟基-6-甲基-庚基)-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(S)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-4(R)-乙基氨基甲酰基-2(S)-羟基-6-甲基-庚基)-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-丙基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹啉-3-甲酸[1-苄基-2(S)-羟基-4(R)-(2(S)-羟基-乙基氨基甲酰基)-6-甲基-庚基]-酰胺；噌啉-4(R)-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；异喹啉-4(R)-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；
N-1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-5-溴-烟酰胺；喹啉-3-甲酸1(R)-环己基甲基-2(R)-羟基-6-甲基-4(S)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-(4-苄氧基-苄基)-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基]-酰胺；喹啉-3-甲酸[1-(4-苄氧基-苄基)-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基]-酰胺；异喹啉-1-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹啉-4(R)-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹啉-6-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹啉-3-甲酸[2(S)-羟基-1-(4-羟基-苄基)-6-甲基-4(R)甲基氨基甲酰基-庚基]-酰胺；喹啉-2-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；萘-2-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-5-环己-1-烯基-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-戊基)-酰胺；喹啉-3-甲酸[1-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-(3-甲基-丁基氨基甲酰基)-庚基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(S)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；三氟甲磺酸4-{3(S)-羟基-7-甲基-5(R)-甲基氨基甲酰基-2(S)-[(喹啉-3-羰基)-氨基]-辛基}-苯酯；三氟甲磺酸4-{3(S)-羟基-7-甲基-5(R)-甲基氨基甲酰基-2(S)-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-辛基}-苯酯；喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-5-环己基-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-5-环己基-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-戊基)-酰胺；异喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-5-环己基-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-戊基)-酰胺；N-1(S)-苄基-5-环己基-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-戊基)-5-溴-烟酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-丙-2-炔基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-环己基甲基-2(S)-羟基-4(R)-羟基氨基甲酰基-6-甲基-庚基)-酰胺；喹啉-3-甲酸2(S)-羟基-1(S)-(4-甲氧基-苄基)-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基]-酰胺；异喹啉-3-甲酸(5-环己基-1(S)-环己基甲基-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-戊基)-酰胺；5-溴-N-(5-环己基-1(S)-环己基甲基-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-戊基)-烟酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2(S)-羟基-1(S)-(4-甲氧基-苄基)-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；异喹啉-4(R)-甲酸(5-环己基-1(S)环己基甲基-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-戊基)-酰胺；喹啉-2-甲酸1(S)-苄基-5-环己基-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-戊基)-酰胺；异喹啉-4(R)-甲酸1(S)-苄基-5-环己基-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2(S)-羟基-1(S)-(4-羟基-苄基)-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸(5-环己基-1(S)-环己基甲基-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-戊基)-酰胺；喹啉-3-甲酸[1(S)-(4-氯-苄基)-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(4-氯-苄基)-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基]-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-环己基甲基-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-环己基甲基-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；喹啉-3-甲酸[1(S)-(4-氯-苄基)-5-环己基-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(4-氯-苄基)-5-环己基-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-戊基]-酰胺；喹啉-2-甲酸[1(S)-(4-氯-苄基)-5-环己基-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-戊基]-酰胺；苯并呋喃-2-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；N-1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-5，6-二氯-烟酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；N-1(S)-苄基-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基)-5-溴-烟酰胺；5，6，7，8-四氢-喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；喹啉-2-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；异喹啉-4(R)-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-(3，4-二氯-苄基)-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；苯并[b]噻吩-2-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；2-甲基-喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；6，7-二氟-喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；1H-苯并咪唑-2-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；5-甲基-吡嗪-2-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹啉-3-甲酸[1(S)-(4-氟-苄基)-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(4-氟-苄基)-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基]-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；2-甲氧基-喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；
苯并噻唑-2-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；7，8-二氟-喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；6，7，8-三氟-喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；5，8-二甲基-喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-丁基氨基甲酰基-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹啉-3-甲酸[1(S)-(3，4-二氯-苄基)-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基]-酰胺；5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-5-环戊基-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-5-环戊基-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-戊基)-酰胺；N-1(S)-苄基-5-环戊基-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-戊基)-5-溴-烟酰胺；5，6，7，8-四氢-喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-5-环戊基-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-5-环戊基-2(S)-羟基-戊基)-酰胺；6，7-二氢-5H-[1]4-氮茚-3-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(4，4-二氟-环己基甲基)-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(4，4-二氟-环己基甲基)-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-乙基氨基甲酰基-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-丙基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-环丙基氨基甲酰基-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-环丁基氨基甲酰基-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(4-二氟甲氧基-苄基)-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基]-酰胺；4-{3(S)-羟基-7-甲基-5(R)-甲基氨基甲酰基-2(S)-[(喹喔啉-2-羰基)氨基]-辛基}-苯甲酸甲酯；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-丁基)-酰胺；6，7，8-三氟-喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；6，7，8-三氟-喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；6，8-二氟-喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；6，8-二氟-喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-丁基氨基甲酰基-5-环戊基-2(S)-羟基-戊基)-酰胺；6-甲基-吡啶-2-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-8-甲基-4(R)甲基氨基甲酰基-壬基)-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-8-甲基-壬基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-联苯-4(R)-基甲基-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-7-甲基-辛-6-烯基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-1(S)-萘-2-基甲基-庚基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-7，7-二甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-7，7-二甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-5-苯基-戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-联苯-4(R)-基甲基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-5-(4，4-二氟-环己基)-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-5-(4，4-二氟-环己基)-2(S)-羟基-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(3-氟-苄基)-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲酰基-1(S)-(3(S)-氟-苄基)-2(S)-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛-6-烯基)-酰胺；6，7，8-三氟-喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-壬基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-7-甲基壬基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-壬基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-二甲基氨基甲酰基-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；7，8-二氟-喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-5-苯基-戊基)-酰胺；7，8-二氟-喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；8-氟-喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-壬-6-烯基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-壬-6-烯基)酰胺；7，8-二氟-喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；8-氟-喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；4(S)-羟基-2(R)-(3-甲基-丁基)-6-苯基-5(S)-(喹喔啉-2(R)-羰基)-氨基]-己酸；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-壬基)-酰胺；2-{2(S)-羟基-4-苯基-3(S)-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-丁基}-N1，N4-二甲基-琥珀酰胺；
喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4-乙基氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-丁基氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[7-氟-1(S)-(4-氟-苄基)-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲酰基-1(S)-(3，4-二氯-苄基)-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；7，8-二氟-喹啉-3-甲酸[4(R)-氨基甲酰基-1(S)-(3，4-二氯-苄基)-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-7-甲基-1(S)-4-苯乙基-辛基)-酰胺；7，8-二氟-喹啉-3-甲酸[4(R)-氨基甲酰基-7-氟-1(S)-(4-氟-苄基)-2(S)-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲酰基-7-氟-1(S)-(4-氟-苄基)-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{1(S)-[4(R)-(3-甲基-丁基)-5-氧代-四氢呋喃-2-基]-2(S)-苯基-乙基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-5-(四氢吡喃-4(R)-基)-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-(哌啶-1-羰基)-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-(吗啉-4(R)-羰基)-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-(3-吗啉-4-基-丙酰基)-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-3-(2-氨基甲酰基-二氢茚-2-基)-2(S)-羟基丙基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-7-苯基-庚-6-烯基)-酰胺；喹啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7甲基-辛基)-酰胺；6，7-二氢-5H-[1]4-氮茚-3-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-苄基-4-氨基甲酰基-4(S)-环己基-2(S)-羟基-丁基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-苄基-4-氨基甲酰基-4(S)-环己基-2(S)-羟基-丁基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-苄基-4-氨基甲酰基-4(S)-环己基-2(S)-羟基-丁基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-苄基-4-氨基甲酰基-4(S)-环戊基-2(S)羟基-丁基)-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；N-1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-5-溴-烟酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲酰基-1-(2(S)-氟-苄基)-2(S)-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲酰基-1(S)-(2(S)-氟-苄基)-2(S)-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-4(S)-(4-异丙基-环己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-7-甲基-1(S)-噻吩-2-基甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-7-甲基-1(S)-噻唑-4(R)-基甲基-辛基)-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-4(S)-(3，3，5，5-四甲基-环己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-(S)-二氢茚-2-基-丁基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-4(S)-环庚基-2(S)-羟基-丁基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-5-丙基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-5-丙基-辛-5-烯基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2，7-二羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-7-氯-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚-6-烯基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-7-氯-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚-6-烯基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-6-氯-2(S)-羟基-4(S)-甲基氨基甲酰基-庚-6-烯基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-6-氯-2(S)-羟基-庚-6-烯基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-6-环丙基-2(S)-羟基-己基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-6-环丙基-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-己基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-4(S)-(4-甲基-环己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-4(S)-二氢茚-2-基-丁基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-4(R)-氨基甲酰基-5-(4-氟-苯基)-2(S)-羟基-戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氯-2(S)-羟基-庚-6-烯基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氯-2(S)-羟基-庚-6-烯基)-酰胺；3-羟基-喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-苄基氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-8，8-三氟-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-7-三氟甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-8，8-三氟-2(S)-羟基-7-三氟甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-1(S)-(4-甲基氨基甲酰基-苄基)-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-5-乙基-2(S)-羟基庚基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-4(S)-(四氢-吡喃-4-基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2甲酸[1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-(2(R)-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-(3，4-二甲氧基-苄基氨基甲酰基)-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-6-甲氧基-己基)-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氯-2(S)-羟基-辛-6-烯基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-7-氯-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛-6-烯基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-4(S)-(3，5-二甲基-环己基)-2(S)-羟基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-4(R)-[2-(4-羟基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-7-甲基-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-6-苯氧基-己基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-6-异丙氧基-己基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-[2-(4-氨基磺酰基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-[(吡啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4-(2-乙硫基-乙基氨基甲酰基)-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-4(R)-(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-(2-吡啶-3-基-乙基氨基甲酰基)-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-(2-吡啶-4(R)-基-乙基氨基甲酰基)-辛基]-酰胺；喹喔啉-6-甲酸1(S)-苄基-4(R)氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-6-叔丁氧基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-己基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-[2-1(S)-甲基-1H-吡咯-2-基)-乙基氨基甲酰基]-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-4-(1，1-二氧代-六氢-噻喃-4-基)-2(S)-羟基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-4(R)-[2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-7-甲基-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-4(R)-(2-甲氧基-苄基氨基甲酰基)-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-4(R)-(3-甲氧基-苄基氨基甲酰基)-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲酰基)-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-4(R)-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-7-甲基-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{4(R)-[2-(4-氨基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{1(S)-苄基-4(R)-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{1(S)-苄基-4(R)-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{1(S)-苄基-7-氟-4(R)-[(呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-2(S)-羟基-7-甲基-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{1(S)-苄基-4(R)-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-4(R)-(4-甲氧基-苄基氨基甲酰基)-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-6-环己氧基-2(S)-羟基-己基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{4(R)-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基甲酰基]-1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-4(R)-(2(S)-羟甲基-吡咯烷-1-羰基)-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4-氨基甲酰基-4(S)-(4，4-二氟-环己基)-2(S)-羟基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-(2，3-二甲氧基-苄基氨基甲酰基)-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-4-(1-羟基-环己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-4-(2，6-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-2(S)-羟基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲酰基-7-氟-1(S)-(3-氟-苄基)-2(S)-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；7，8-二氟-喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；N-1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-5，6-二氯-烟酰胺；苯并呋喃-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；噌啉-4(R)-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-1-(4-碘-苄基)-7-甲基-辛基]-酰胺；吡嗪-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；6，7，8-三氟-喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹啉-6-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；异喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；2-甲氧基-喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；1H-苯并咪唑-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；苯并噻唑-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；5-甲基-吡嗪-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)氨基甲酰基-2(S)-羟基-5-吡啶-3-基-戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-4-(1-羟基-环己基)-丁基]-酰胺；喹啉-3-甲酸(1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-4-环己基-2(S)-羟基-丁基)-酰胺；喹啉-2-甲酸(1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-4-环己基-2(S)-羟基-丁基)-酰胺；氟-喹啉-3-甲酸(1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-4-环己基-2(S)-羟基-丁基)-酰胺；N-(1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-4-环己基-2(S)-羟基-丁基)-5，6-二氯-烟酰胺；N-(1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-4-环己基-2(S)-羟基-丁基)-5-溴-烟酰胺；
喹喔啉-2-甲酸(4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-1-苯基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-5-吡啶-2-基-戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-4-(1-羟基-环己基)-1(S)-噻吩-2-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-4-(4-羟基-四氢-噻喃-4-基)-丁基]-酰胺；1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-4(R)-羟基氨基甲酰基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-4(R)-甲氧基氨基甲酰基-7-甲基-辛基)-酰胺；7，8-二氟-喹啉-3-甲酸(1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-5-苯基-戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-5-(2-氯-苯基)-2(S)-羟基-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-5-邻甲苯基-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-苄基-2(S)-羟基-4(R)-羟基氨基甲酰基-5-苯基-戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-4-(1-羟基-环戊基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-4-(1-羟基-4-甲基-环己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-5-(3，4-二氯苯基)-2(S)-羟基-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-5-(2-氟-苯基)-2(S)-羟基-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-2(S)-羟基-4(S)-羟基氨基甲酰基-4-(1-羟基-环戊基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-4-(1-羟基-3-甲基环戊基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-2(S)-羟基-4(S)-羟基氨基甲酰基-4-(1-羟基-4-甲基环己基)-丁基]-酰胺；N-(1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-5-苯基-戊基)-5-溴-烟酰胺；8-氟-喹喔啉-3-甲酸(1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-5-苯基-戊基)-酰胺；6，7-二氢-5H-[1]4-氮茚-3-甲酸(1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-5-苯基-戊基)-酰胺；喹啉-3-甲酸(1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-5-苯基-戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基4(S)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-4-(1-羟基-3，5-二甲基环己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-2(S)-羟基-4(S)-羟基氨基甲酰基-4-(1-羟基-3，5-二甲基-环己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-4-(1-羟基-环庚基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-2(S)-羟基-4(S)-羟基氨基甲酰基-4-(1-羟基-环庚基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-5-(3-氟-苯基)-2(S)-羟基-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-5-间甲苯基-戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-苄基-2(S)-羟基-4-异丁基氨基甲酰基-丁基)-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-4-(2-羟基-金刚烷-2-基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-4-(9-羟基-二环[3.3.1]壬-9-基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-2(S)-羟基-4(S)-(2-羟基-金刚烷-2-基)-4-羟基氨基甲酰基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-2(S)-羟基-4(S)-(9-羟基-二环[3.3.1]壬-9-基)-4-羟基氨基甲酰基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-5-(3-甲氧基-苯基)-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-4-(1-羟基-4-丙基-环己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-2(S)-羟基-4(S)-羟基氨基甲酰基-4-(1-羟基-4-丙基-环己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-5-(4-甲氧基-苯基)-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-4(S)-(4-乙基-1-羟基环己基)-2-羟基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-4-(1-羟基-4，4-二甲基-环己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-2(S)-羟基-4(S)-羟基氨基甲酰基-4-(1-羟基-4，4-二甲基-环己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-4-(4，4-二氟-1-羟基-环己基)-2-羟基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲酰基-1(S)-(3-氟-苄基)-2(S)，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲酰基-1(S)-(3，5-二氟-苄基)-2(S)，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲酰基-1(S)-(3-氯-苄基)-2(S)，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(3-氯-苄基)-2(S)，7-二羟基-4(R)-羟基氨基甲酰基-7-甲基-辛基]-酰胺；7，8-二氟-喹啉-3-甲酸(1S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)，7-二羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；6，7，8-三氟-喹啉-3-甲酸(1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)，7-二羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(3，5-二氟-苄基)-2(S)，7-二羟基-4(R)-羟基氨基甲酰基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-苄基-2(S)，7-二羟基-4(R)-羟基氨基甲酰基-7-甲基-辛基)-酰胺；7，8-二氟-喹啉-3-甲酸(1(S)-苄基-4(R)-乙基氨基甲酰基-2(S)，7-二羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；N-(1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)，7-二羟基-7-甲基-辛基)-4-三氟甲基-烟酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲酰基-1(S)-(2-氯-苄基)-2(S)，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；7，8-二氟-喹啉-3-甲酸[(4R)-氨基甲酰基-1(S)-(3-氟-苄基)-2(S)，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(2-氟-苄基)-2(S)，7-二羟基-4(R)-羟基氨基甲酰基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(4(R)-氨基甲酰基-2(S)，7-二羟基-7-甲基-1(S)噻吩-2-基甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲酰基-1(S)-(2-氟-苄基)-2(S)，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(3，4-二氟-苄基)-2(S)，7-二羟基-4(R)-羟基氨基甲酰基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲酰基-1(S)-(3，4-二氟-苄基)-2(S)，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸(4(R)-氨基甲酰基-2(S)，7-二羟基-7-甲基-1(S)-萘-1-基甲基-辛基)-酰胺；6，7，8-三氟-喹啉-3-甲酸[4(R)-氨基甲酰基-1(S)-(3-氟-苄基)-2(S)，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(4(R)-氨基甲酰基-2(S)，7-二羟基-7-甲基-1(S)-萘-2-基甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(2(S)，7-二羟基-4(R)-羟基氨基甲酰基-7-甲基-1(S)-萘-2-基甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-苯并[b]噻吩-3-基甲基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)，7-二羟基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-4-氨基甲酰基-2-羟基-5-(4-羟基-苯基)-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-4-氨基甲酰基-2-羟基-5-(3-羟基-苯基)-戊基I-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-4-氨基甲酰基-2-羟基-5-(2-羟基-苯基)-戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-4-氨基甲酰基-2-羟基-5-(2-羟基-5-甲基-苯基)-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-4-氨基甲酰基-2-羟基-5-(2-羟基-3-甲基-苯基)-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-4-氨基甲酰基-5-(3-乙氧基-2-羟基-苯基)-2-羟基-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-4-氨基甲酰基-2-羟基-5-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1-苄基-4-氨基甲酰基-2，6-二羟基-6-甲基-庚基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-4-氨基甲酰基-2-羟基-5-(1-羟基-环己基)-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(S)-(4，4-二氟-1-羟基-环己基)-2(S)-羟基-4-羟基氨基甲酰基-丁基)-酰胺；和喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-4-(1-羟基-4-三氟甲基-环己基-丁基]-酰胺。
本发明还涉及用于在哺乳动物、优选人中治疗或预防如下疾病的药物组合物自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎、I型糖尿病(新发生的)、炎性肠疾病、眼神经炎、牛皮癣、多发性硬化、风湿性多肌痛、眼色素层炎和脉管炎)、急性和慢性炎症(例如骨关节炎、成人呼吸窘迫综合征、婴儿呼吸窘迫综合征、局部缺血再灌注损伤和肾小球性肾炎)、过敏性疾病(例如哮喘和特应性皮炎)、伴发炎症的感染(例如病毒感染(包括流感和肝炎)和Guillian-Barre综合征)、移植组织排异反应、动脉粥样硬化、再狭窄、HIV感染(使用共同的受体)和肉芽肿病(包括肉样瘤病、麻疯病和肺结核)，所述组合物含有治疗或预防所述疾病有效量的式I化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物、优选人中对可以通过抑制MIP-1α与受体CCR1结合来治疗或预防的疾病进行治疗或预防的药物组合物，所述组合物含有治疗或预防所述疾病有效量的式I化合物或其可药用盐以及可药用载体。所述疾病的例子是前一段中所列举的那些。
本发明还涉及在哺乳动物、优选人中治疗或预防如下疾病的方法自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎、I型糖尿病(新发生的)、炎性肠疾病、眼神经炎、牛皮癣、多发性硬化、风湿性多肌痛、眼色素层炎和脉管炎)、急性和慢性炎症(例如骨关节炎、成人呼吸窘迫综合征、婴儿呼吸窘迫综合征、局部缺血再灌注损伤和肾小球性肾炎)、过敏性疾病(例如哮喘和特应性皮炎)、伴发炎症的感染(例如病毒感染(包括流感和肝炎)和Guillian-Barre综合征)、移植组织排异反应、动脉粥样硬化、再狭窄、HIV感染(使用共同的受体)和肉芽肿病(包括肉样瘤病、麻疯病和肺结核)，该方法包括，向需要所述治疗或预防的哺乳动物施用治疗或预防所述疾病有效量的式I化合物或其可药用盐。
本发明还涉及在哺乳动物、优选人中对可以通过拮抗CCR1受体来治疗或预防的疾病进行治疗或预防的方法，该方法包括，向需要所述治疗或预防的哺乳动物施用治疗或预防所述疾病有效量的式I化合物或其可药用盐。
本发明还涉及用于在哺乳动物、优选人中治疗或预防如下疾病的药物组合物自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎、I型糖尿病(新发生的)、炎性肠疾病、眼神经炎、牛皮癣、多发性硬化、风湿性多肌痛、眼色素层炎和脉管炎)、急性和慢性炎症(例如骨关节炎、成人呼吸窘迫综合征、婴儿呼吸窘迫综合征、局部缺血再灌注损伤和肾小球性肾炎)、过敏性疾病(例如哮喘和特应性皮炎)、伴发炎症的感染(例如病毒感染(包括流感和肝炎)和Guillian-Barre综合征)、移植组织排异反应、动脉粥样硬化、再狭窄、HIV感染(使用共同的受体)和肉芽肿病(包括肉样瘤病、麻疯病和肺结核)，所述组合物含有CCR1受体拮抗有效量的式I化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物、优选人中对可以通过拮抗CCR1来治疗或预防的疾病进行治疗或预防的药物组合物，所述组合物含有CCR1受体拮抗有效量的式I化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明还涉及在哺乳动物、优选人中治疗或预防如下疾病的方法自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎、I型糖尿病(新发生的)、炎性肠疾病、眼神经炎、牛皮癣、多发性硬化、风湿性多肌痛、眼色素层炎和脉管炎)、急性和慢性炎症(例如骨关节炎、成人呼吸窘迫综合征、婴儿呼吸窘迫综合征、局部缺血再灌注损伤和肾小球性肾炎)、过敏性疾病(例如哮喘和特应性皮炎)、伴发炎症的感染(例如病毒感染(包括流感和肝炎)和Guillian-Barre综合征)、移植组织排异反应、动脉粥样硬化、再狭窄、HIV感染(使用共同的受体)和肉芽肿病(包括肉样瘤病、麻疯病和肺结核)，该方法包括，向需要所述治疗或预防的哺乳动物施用CCR1受体拮抗有效量的式I化合物或其可药用盐。
本发明还包括含有式I化合物前药的药物组合物以及施用式I化合物前药进行治疗或预防的方法。可以将含有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的式I化合物转变成前药。所述前药包括其中氨基酸残基或由两个或多个(例如2、3或4个)氨基酸残基组成的多肽链通过肽键与式I化合物的氨基、羟基或羧基共价结合的化合物。氨基酸残基包括通常用3个字母表示的20种天然氨基酸，以及4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组胺酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。前药还包括其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通过羰基碳前药侧链与式I化合物的上述取代基共价结合的化合物。前药还包括其中仲酰胺和其β-羟基合在一起形成下式基团的式I化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5如式I中所定义，U和V彼此独立地是羰基、亚甲基、SO2或SO3，b是0-3的整数，其中，各亚甲基可以任选性地被羟基取代。发明详述式I化合物可以按照如下反应路线和讨论进行制备。若无另外说明，反应路线和讨论中的g、n、m、p、R1-R6和结构式I如前所定义。反应路线1
反应路线1描述了具有如下确切的立体化学的式I化合物的制备
或
式Ia和Ib的化合物或其各种中间体可以按照本领域技术人员熟知的方法通过柱层析进行分离，得到纯的式Ia和Ib化合物。
根据反应路线1，其中R4和R5中有一个或同时不是氢的式I化合物从式II(即IIa和IIb)化合物通过与式R4R5NH的化合物在极性溶剂中、在约0℃至约100℃、优选所用溶剂沸点(即，当使用甲醇作为溶剂时，为65℃)的温度下反应制得。适宜的溶剂包括，醇，例如甲醇、乙醇或丁醇；醚，例如甘醇二甲醚或二氧六环，优选将酸催化剂与醚溶剂一起使用。优选的溶剂是二氧六环。
或者，其中R4和R5中有一个或同时是氢的式I化合物可以从式II(即IIa和IIb)化合物通过与氨或其它挥发性胺在在极性溶剂中、在约-10℃至约35℃、优选约30℃温度下反应制得。适宜的溶剂包括，醇，例如甲醇、乙醇或丁醇；醚，例如甘醇二甲醚或二氧六环，优选将酸催化剂与醚溶剂一起使用。优选的溶剂是甲醇。
式II化合物通过将式III(即IIIa和IIIb)化合物与式R1CO2H的酸偶联进行制备。所述偶联反应通常在约-30至约80℃、优选约0℃至约25℃的温度下进行。可以活化羧酸功能基的适宜偶联剂的例子是二环己基碳二亚胺/羟基苯并三唑(DCC/HBT)、N-3-二甲氨基丙基-N’-乙基碳二亚胺(EDC)/HBT、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、羰基二咪唑(CDI)/二甲氨基吡啶(DMAP)和二乙基磷酰基氰化物。这种偶联在惰性溶剂中进行，优选非质子溶剂，例如乙腈、二氯甲烷、氯仿和二甲基甲酰胺。优选的溶剂是二氯甲烷。
关于酰胺偶联所用的其它条件的讨论参见Houben-Weyl，XV卷，第II部分，E.Wunsch编，George Theime Veriag，1974，Stuttgart和M.Bodanszky，肽合成原理(Principles of PeptideSynthesis)，Springer-Verlag，Berlin(1984)和肽、分析、合成和生物学(Peptides，Analysis，Synthesis and Biology)(E.Gross和J.Meienhofer编)，Vois 1-5(Academic Press，NewYork)1979-1983中的描述。
其中R3是(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基-(CH2)n-、(C2-C9)杂环烷基-(CH2)n-、(C2-C9)杂芳基-(CH2)n-或芳基-(CH2)n-的式III化合物可以通过将式IV(即IVa和IVb)化合物脱保护制得。式P的适宜保护基包括苄氧羰基、叔丁氧羰基或9-芴基-亚甲氧基羰基。
例如(a)如果式IV化合物的保护基P是苄氧羰基，该保护基可以通过用贵金属催化剂如吸附在碳上的钯或氢氧化钯在氢气的存在下氢化脱除。氢化通常在约0℃至约100℃的温度下进行，优选约20℃至50℃。
(b)如果保护基P是叔丁氧羰基，则该保护基可以通过酸解脱除。酸解可以用氯化氢在二氧六环中或用三氟乙酸在二氯甲烷中、在约-30℃至约-70℃、优选约-5℃至约35℃的温度下进行。
(c)如果保护基P是9-芴基亚甲氧基羰基，则该基团可以通过用胺类的碱、优选哌啶处理来脱除。该反应可以在哌啶作为溶剂的条件下、在约10℃至约100℃、优选25℃下进行。
其中R3是取代的(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基-(CH2)n-或(C2-C9)杂环烷基-(CH2)n-的式III化合物可以从如下式IV化合物通过本领域普通技术人员熟知的方法制备，其中，所述式IV化合物中的R3是(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基-(CH2)n-或(C2-C9)杂环烷基-(CH2)n-，其中的碳-碳单键之一可以被碳-碳双键代替。具体地讲，作为在R3基团中引入取代基的一个例子，其中R3是被1-3个氟取代的(C1-C10)烷基的式III化合物可以从其中R3是(C1-C10)烷基并且所述(C1-C10)烷基的碳-碳单键之一已被碳-碳双键代替的式IV化合物通过与氟化氢的吡啶溶液(即吡啶鎓多(氟化氢))在反应惰性溶剂中反应制得。适宜的溶剂包括环己烷、甲苯或苯，优选苯。所述反应在约-78℃至约35℃的温度下进行。优选该反应在苯中在约25℃下进行。
其中R3是(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基-(CH2)n-、(C2-C9)杂环烷基-(CH2)n-、(C2-C9)杂芳基-(CH2)n-或芳基-(CH2)n-并且其中n不是零的式IV化合物可以通过将式V化合物与式R3-L的化合物(其中L是离去基团)在强碱存在下、在非质子极性溶剂中反应制得。适宜的离去基包括氯、氟、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。优选所述离去基团是三氟甲磺酸酯、碘或溴。三氟甲磺酸酯可以按照Beard等的方法(有机化学杂志，38，3673(1973))方便地制得。适宜的碱包括二烷基氨基锂，例如N-异丙基-N-环己基氨基锂或氢化钾。适宜的溶剂包括醚(例如THF、甘醇二甲醚或二氧六环)、苯或甲苯，优选THF。上述反应在约-78℃至约0℃下进行，优选-78℃。
或者，其中R3是(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基-(CH2)n-或(C2-C9)杂环烷基-(CH2)n-的式IV化合物可以通过将式V化合物与R3的醛或酮前体进行醇醛缩合制得。例如，可以将式V化合物与式R3(＝O)化合物在碱的存在下反应，生成下式的羟醛中间体
所述羟醛可以被分离出来并转变成最终的产物或直接在同一反应步骤中通过失水转变成式IV化合物。式II化合物转变成式I羟醛产物的反应程度可以用薄层色谱(TLC)或质谱等一种或多种分析方法来评估。在有些情况下，有可能或需要分离式VI的中间体。在该情况下，可以通过本领域技术人员熟知的方法消除水将式VI化合物转变成式IV的化合物，例如将式VI化合物在溶剂如苯、甲苯或二甲苯中、在催化量的五氧化磷、苯磺酸或对甲苯磺酸的存在下加热回流并除去所生成的水，优选(甲氧羰基氨磺酰基)-三乙基氢氧化铵(Burgess试剂)。所述的除水技术包括使用分子筛或用Dean-Stark阱分离与溶剂形成的共沸物形式的水。
醇醛缩合反应通常在极性溶剂如DMSO、DMF、四氢呋喃(THF)、甲醇或乙醇中，在约-78℃至约80℃的温度下进行。优选该反应在THF中在约-78℃下进行。用于羟醛形成步骤的适宜的碱包括碳酸钾(K2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、氢化钠(NaH)、甲醇钠、叔丁醇钾、二异丙氨基锂、吡咯烷和哌啶。优选二异丙氨基锂。关于醇醛缩合的描述参见“现代合成反应(Modern Synthetic Reactions)”Herbet O.House，第2版，W.A.Benjamin，Menlo Park，California，629-682(1972)，有机化学杂志，49，2455(1984)和四面体(Tetrahedron)，38(20)，3059(1983)。
其中R3不饱和的式IV化合物可以通过将含有碳-碳双键的化合物用本领域技术人员熟知的常规技术氢化将其转变成饱和的类似物。例如，双键的还原可以用氢气(H2)，用催化剂如钯/炭(Pd/C)、钯-硫酸钡(Pd/BaSO4)、铂/炭(Pt/C)或三(三苯膦)氯化铑(Wilkinson’s催化剂)，在适宜的溶剂如甲醇、乙醇、THF、二氧六环或乙酸乙酯中，在约1-约5大气压的压力和约10℃至约60℃的温度下进行，参见有机合成中的催化氢化(Catalytic Hydrogenation in OrganicSynthesis)，Paul Rylander，Academic Press Inc.，San Diego，31-63(1979)。优选如下条件钯/炭、甲醇、25℃和50磅/平方英寸的氢气压力。将上述方法中的1H2用2H2或3H2代替，还可用该方法引入氢同位素(即氘和氚)。
另一种使用试剂如甲酸铵和钯/炭在甲醇中、在回流温度和惰性气体(例如氮气或氩气)氛围下进行处理的方法也可以有效地将式I化合物的碳-碳双键还原。另一种方法涉及碳-碳双键的选择性还原。这可以通过使用钐和碘或碘化钐(SmI2)在甲醇或乙醇中在大约室温下完成，参见R.Yanada等，合成通讯(Synlett.)，443-4(1995)。
式V化合物可以通过本领域技术人员熟知的方法制备或可以购买到。具体地讲，式Va和Vb(见下)的化合物可以通过Fray等(有机化学杂志，51，4828-4833(1986))的方法用下式的(S)-醛进行制备
式VII化合物可以通过将氨基酸或氨基酯还原成醇(Stanfield等，有机化学杂志，46，4799-4800(1981)，Soai等，日本化学会公报(Bull.Chem.Soc.Jpn.)，57，2327(1984))，然后将醇氧化成式VII的醛(Luly等，有机化学会志，53(26)，6109-6122(1988)和Denis等，有机化学杂志，56(24)，6939-6942(1991))制得。非天然氨基酸可以按照Myers等，四面体通讯(Tet.Lett.)36，(1995)和Myers等，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，117，8488-8489(1995)的方法制备。
或者，式V化合物还可以通过DeCamp等(四面体通讯，32，1867(1991))的方法制得。
具有如下确切立体化学的式I化合物
可以按照反应路线1的方法，用下式次要的内酯非对映体制得
该化合物可以通过Fray的方法(文献出处同上)从(S)-醛制得，或用下式的非对映体对制得
该化合物可以按照Fray的方法(文献出处同上)从相应的(R)-醛制得。
基团R3的醛或酮前体可购买到(例如环己酮)或可以通过本领域普通技术人员熟知的方法制得，参见美国化学会志，90，7001(1968)和有机化学杂志，40，574(1975)。
若无另外说明，上述各反应的压力并不重要。通常，反应在约1-3个大气压的压力下进行，优选常压(约1个大气压)。
呈碱性的式I化合物可以与各种无机和有机酸形成各种不同的盐。尽管对于动物给药而言，所述盐必需是可药用的，但在实践中通常需要将式I化合物首先以不可药用盐的形式从反应混合物中分离出来，然后用碱性试剂处理将其转变成游离碱化合物，随后再将游离碱转变成可药用的酸加成盐。本发明碱性化合物的酸加成盐很容易通过将碱性化合物用基本等当量的选定无机酸或有机酸在含水溶剂或适宜的有机溶剂如甲醇或乙醇中处理进行制备。小心地蒸除溶剂后，得到所需的固体盐。
用于制备本发明碱性化合物的可药用酸加成盐的酸是那些可形成无毒酸加成盐的酸，即含有可药用阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和双羟萘酸盐[即1，1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘酸盐)]。
同时具有酸性的式I化合物，可以与各种可药用阳离子形成碱盐。所述盐的例子包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。这些盐均通过常规的方法制备。用于制备本发明可药用碱盐的化学碱是那些可与本文所述的酸性式I化合物形成无毒碱盐的碱。所述无毒的碱盐包括从可药用阳离子如钠、钾、钙和镁等衍生的盐。这些盐很容易通过将相应的酸性化合物用含有所需可药用阳离子的水溶液处理，然后将得到的溶液蒸发至干(优选在减压下进行)制得。或者，可以通过将酸性化合物和所需碱金属醇盐的低级链烷醇溶液混合，然后将得到的溶液按照与以上所述相同的方式蒸发至干制得。在各种情况下，均优选采用化学计量量的试剂以确保反应的完全和最大的产物收率。
式I化合物及其可药用盐(以下合在一起称为“活性化合物”)是很强的CCR1受体拮抗剂。该活性化合物可用于治疗或预防自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎、I型糖尿病(新发生的)、炎性肠疾病、眼神经炎、牛皮癣、多发性硬化、风湿性多肌痛、眼色素层炎和脉管炎)、急性和慢性炎症(例如骨关节炎、成人呼吸窘迫综合征、婴儿呼吸窘迫综合征、局部缺血再灌注损伤和肾小球性肾炎)、过敏性疾病(例如哮喘和特应性皮炎)、伴发炎症的感染(例如病毒感染(包括流感和肝炎)和Guillian-Barre综合征)、移植组织排异反应、动脉粥样硬化、再狭窄、HIV感染(使用共同的受体)和肉芽肿病(包括肉样瘤病、麻疯病和肺结核)。
可以按照本领域普通技术人员已知的方法对本发明化合物的活性进行评估。用于测定CCR1所诱导迁移的方法实例可以参见Coligan，J.E.，Kruisbeek，A.M.，Margulies，D.H.，Shevach，E.M.，Strober，W.编免疫学的现代方法(Current Protocols InImmunology)，6.12.1-6.12.3(John Wiley and Sons，NY，1991)。以下将详细描述测定化合物抑制迁移活性的具体实例。趋化性分析可以用带有5微米聚碳酸酯滤膜的标准的48或96孔Boyden室来评估化合物抑制对于各种趋化因子的趋化性。所有试剂和细胞均可以在补充了1mg/ml牛血清白蛋白的标准RPMI(Biowhitikker Inc.)组织培养液中制备。概括地讲，将MIP-1α(Peprotech.Inc.，P.O.Box 275，Roeky Hill NJ)或其它实验激动剂置于Boyden室的下层室中。然后盖上聚碳酸酯滤膜并将上层室扣紧。所选激动剂的量为测得的可以在该系统中产生最大量趋化性的量(例如，对于MIP-1α，适宜的量为1nM)。
然后，将通过常规技术分离的THP-1细胞(ATCC TIB-202)、初级人单核细胞或初级淋巴细胞与各种浓度的试验化合物一起一式三份加入到上层室中。化合物稀释液可以用常规的血清学技术制备并在加入室中之前与细胞混合。
在37℃保温适当的时间(例如，对于THP-1为3.5小时，对于初级单核细胞为90分钟)后，取出室，吸出上层室的细胞，擦拭滤纸的上层部分并按照如下方法测定细胞的迁移量。
对于THP-1细胞，可将室(Neuroprobe生产的96孔室)离心使细胞离开下层室并通过染料荧光素二乙酸盐颜色的改变用标准曲线对细胞数量进行定量。
对于初级人单核细胞或淋巴细胞，可将滤纸用Dif Quick染料(American Scientific Products)染色并通过显微镜测定细胞迁移的数量。
将化合物存在下的细胞迁移数量除以对照孔(不含化合物)的细胞迁移数量。求得的商为化合物的抑制百分数，将其用常规的绘图技术对所用化合物的浓度绘图。然后对所有测试的浓度进行线性拟合分析以确定50％抑制点。对所有数据点的线性拟合必需具有＞90％的相关系数(R平方)以确保是一个有效的分析。
在趋化性分析中，所有测试的本发明化合物的IC50均小于25μM。
本发明的组合物可以按照常规的方式用一种或多种可药用载体配制。因此，可将本发明的活性化合物配制成口服、颊、鼻内、胃肠外(例如静脉内、肌肉内或皮下)或直肠给药的形式或适于吸入或吹入给药的形式。还可将本发明的化合物配制成缓释给药的形式。
用于口服给药的组合物可以是例如片剂或胶囊的形式，所述片剂或胶囊可以通过常规方法用可药用赋形剂如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲基纤维素)；填料(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉甘醇酸钠)或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)制备。片剂可用本领域熟知的方法包衣。用于口服给药的液体制剂可以是例如溶液、糖浆或混悬液的形式，或者是用于在临用前用水或其它适宜的载体配制的干燥产品形式。所述液体制剂可以通过常规方法用可药用添加剂如悬浮剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化的食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水载体(例如杏仁油、油酯或乙醇)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)制备。
用于颊部给药的组合物可以是按照常规方式制备的片剂或锭剂的形式。
本发明的活性化合物还可以配制成用于通过注射(包括使用常规的导管插入技术或输注)进行胃肠外给药的形式。用于注射的制剂可以是单位剂量的形式，例如添加有防腐剂的安瓿或多剂量容器。组合物可以是在油或含水载体中的混悬液、溶液或乳液的形式，并且可以含有助悬剂、稳定剂和/或分散剂等辅剂。或者，活性成分可以是用于在临用前在适宜载体如无菌、无热原的水中重新配制的粉末形式。
本发明的活性成分还可以配制成直肠用组合物，例如含有常规的栓剂基质如可可脂或其它甘油酯的栓剂或保留性灌肠剂。
对于鼻内给药或通过吸入给药而言，本发明的活性化合物通常以溶液或混悬液的形式从泵喷雾容器通过患者的挤压进行传送，或者由加压容器或喷雾器以气雾剂喷射的形式传送，所述容器采用适宜的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。在加压气雾剂的情况下，可通过设置一个阀装置确定剂量单位以传送计量的量。加压容器或雾化器可包含活性化合物的溶液或混悬液。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如，由明胶制得)可配制成包含本发明化合物及适宜的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
对于普通成人患者来说，用于治疗上述疾病(如类风湿性关节炎)的本发明活性化合物的口服、胃肠外或颊给药的推荐剂量为0.1-1000mg/kg活性成分/单位剂量，该剂量可每天给药1-4次。
对于普通成人患者来说，优选将用于治疗上述疾病(如类风湿性关节炎)的气雾剂制剂设置为每一计量的剂量或每次“喷射”的气雾剂中含有20μg-1000μg的本发明化合物。气雾剂的每日总剂量为0.1mg-1000mg。每天可分几次给药，例如2、3、4或8次，每次给1、2或3个剂量。
还可根据本领域普通技术人员熟知的方法将活性成分配制成缓释制剂。所述制剂的例子参见美国专利3,538,214、4,060,598、4,173,626、3,119,742和3,492,397。
本发明的化合物还可用于和其它治疗剂的联合治疗，例如，与免疫抑制剂如环孢菌素A和FK-506、Cellcept、雷帕霉素、leuflonamide联用或与普通的抗炎剂(例如环加氧酶/脂加氧酶抑制剂)如替尼达普、阿司匹林、乙酰氨基酚、萘普生和炎痛喜康，甾体化合物，包括泼尼松、硫唑嘌呤和生物制剂如OKT-3、抗IL-2单克隆抗体(如TAC)联用。
下述实施例用于说明本发明化合物的制备过程。熔点未校正。NMR数据以ppm(δ)报告并参考来自样品溶剂(若无另外说明，为氘代氯仿)的氘锁峰信号。商购的试剂不经纯化直接使用。THF指四氢呋喃。DMF指N，N-二甲基甲酰胺。层析是指柱层析，用32-63mm的硅胶在氮气压力(快速层析)条件下进行。低分辨质谱(LRMS)在Hewlett Packard5989上用化学电离(铵)法测得，或在Fisons(或Micro Mass)常压化学离子化(Atmospheric Pressure Chemical Ionization)(APCI)平台上用含0.1％甲酸的50/50乙腈/水的混合物作为电离剂测得。室温是指20-25℃。为了便于操作及得到最大收率，所有的无水反应均在氮气氛下进行。减压浓缩是指使用旋转蒸发仪。本发明化合物的名称是由Beilstein Informationssysteme GmbH(IBSN 3-89536-976-4)的Autonom 2.0 PC版给出的。实施例1喹啉-3-甲酸(1(S)-环己基甲基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚-6-烯基)-酰胺方法A喹啉-3-甲酸{1-[4-(2-甲基丙烯-2-基)-5-氧代-四氢呋喃-2-基]-2-环己基-乙基}-酰胺向1-{4-(2-甲基丙烯-2-基)-[5-氧代-四氢呋喃-2-基]-2-环己基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(302mg，0.83mmol)(按照Fray的方法(文献出处同上)制备，但使用(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-环己基-1-丙醛作为原料醛)的15ml二氯甲烷溶液中加入1.5ml三氟乙酸。将该混合物在室温及氮气氛下搅拌2小时，然后在减压条件下共沸蒸馏除去溶剂，在蒸馏过程中用甲苯作为共溶剂。将得到的粗品油溶于二氯甲烷(5ml)并加入喹啉-3-甲酸(210mg，1.26mmol)、羟基苯并三唑(HOBT)(188mg，1.39mmol)、三乙胺(0.25ml，1.80mmol)和N-3-二甲氨基丙基-N’-乙基碳二亚胺(EDC)(248mg，1.29mmol)。将得到的混合物室温搅拌16小时。用15ml二氯甲烷将溶液转移至分液漏斗中，然后用10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并真空蒸除溶剂。将剩余的粗品油通过硅胶层析纯化，用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱得到白色泡沫状的喹啉-3-甲酸{1(S)-[4(R)-(2-甲基丙烯-2(S)-基)-5-氧代-四氢呋喃-2(S)-基]-2-环己基-乙基}-酰胺(236mg，67％)。
LRMS421(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90-1.89(m，13H)，1.63(s，3H)，2.03-2.14(m，2H)，2.38(m，2H)，2.48(d，1H，J＝14.6Hz)，2.73(m，1H)，4.63(m，2H)，4.69(s，1H)，4.79(s，1H)，6.9(brs，1H)，7.59(t，1H，J＝7.8Hz)，7.77(t，1H，J＝8.4Hz)，7.88(d，1HJ＝8.3Hz)，8.08(d，1H，J＝8.4Hz)，8.67(s，1H)，9.37(d，1H，J＝2.1Hz).方法B喹啉-3-甲酸(1(S)-环己基甲基-2(S)-羟基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚-6-烯基)-酰胺将甲基胺通入到方法A产物(55mg，0.129mmol)的甲醇(2.5ml)溶液中。将该溶液室温搅拌2小时，然后减压蒸除溶剂得到纯的白色固体状的标题化合物。
LRMS453(MH+)，421，283，173.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.87(m，13H)，1.65(s，3H)，2.13(dd，1H，J＝14.1，8.7Hz)2.38(d，1H，J＝14.2Hz)，2.71(d，3H，J＝4.7Hz)2.74(m，1H)，3.77(d，1H，J＝8.7)，4.23(br，1H)，4.69(s，1H)4 72(s，1H)，5.03(brs，1H)，6.60(q，1H，J＝4.7Hz)，7.24(d，1H，J＝9.3)，7.54(t，1H，J＝7.1)，7.73(t，1H，J＝7.1Hz)，7.81(d，1H，J＝7.1Hz)，8.04(d，1H，J＝8.4)，8.61(d，1H，J＝1.9)，9.33(s，1H).实施例2喹喔啉-2-甲酸(1(S)-苄基-4(R)-苄基氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基基-7-甲基-辛基)-酰胺烯丙型烷基化方法C{1(S)-[4(R)-(3-甲基-丁-2-烯基)-5-氧代-四氢呋喃-2(S)-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯氮气氛下，向火焰干燥的圆底烧瓶中依次加入四氢呋喃(40ml)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(8ml，37.8mmol)。将该混合物冷却至0℃并加入正丁基锂(14.5ml 2.5M的己烷溶液，36.0mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。通过注射器滴加{1(S)-[5-氧代-四氢呋喃-2(S)-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(5g，16.4mmol)(按照Fray的方法(有机化学杂志，51，4828，1986)制备)的四氢呋喃(50ml)溶液并继续搅拌30分钟。通过注射器滴加4-溴-2-甲基-2-丁烯(2.07ml，18.0mmol)的THF(40ml)溶液。继续搅拌3小时，在此期间内，温度上升至-60℃。缓慢加入饱和的氯化铵水溶液(25ml)终止反应。升温至室温后，将溶液用乙醚(300ml)稀释并转移至分液漏斗中。将有机相用饱和柠檬酸水溶液(2×100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×100ml)和100ml盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并减压蒸除溶剂。用1∶2己烷/乙醚进行的薄层层析表明产物的Rf为0.8。将得到的粗品油进行硅胶(225g)层析，用2∶1己烷/乙醚洗脱得到4.73g(77％)标题化合物。TLC1∶2己烷/乙醚Rf0.8。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27ppm(5H，m)，5.02(1H，b)，4.52(1H，d，J＝9.3Hz)，4.42(1H，t，J＝7.1Hz)，3.98(1H，dt，J＝8.5，7.8Hz)，2.93(2H，m)，2.88(1H，b)，2.68(1H，m)，2.41(1H，m)，2.24(1H，m)，1.92(1H，m)，1.65(3H，s)，1.58(3H，s).1.37(9H，s).方法D5(S)-(1(S)-氧基-2-苯基-乙基)-3(R)-(3-氟-3-甲基-丁基)-二氢-呋喃-2-酮向方法C的产物(9.81g，26.3mmol)的无水苯(300ml)溶液中加入HF·吡啶(88ml)。将得到的溶液室温搅拌4小时，然后转移至4L的烧杯中。向其中加入冰，然后加入2M氢氧化钠水溶液将pH缓慢地调至8-9。将混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸镁干燥，然后过滤并浓缩。经硅胶层析得到标题化合物(5.68g，74％)。方法E喹喔啉-2-甲酸{1(S)-「4(R)-(3-氟-3-甲基-丁基)-5-氧代-四氢呋喃-2(S)-基]-2-苯基-乙基}-酰胺向喹喔啉甲酸(5.05g，29.0mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入二甲氨基吡啶(DMAP)(3.55g，29.0mmol)和EDCI(5.55g，29.0mmol)。将该溶液搅拌10分钟，然后一次性加入上述方法D的产物(5.68g，19.4mmol)。将溶液搅拌12小时，然后用乙醚稀释并用饱和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，然后过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶层析纯化得到标题化合物(5.62g，64％)。方法F喹喔啉-2-甲酸(1(S)-苄基-4(R)-苄基氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺向方法E产物(0.10g，0.22mmol)的二氧六环(2ml)溶液中加入冰乙酸(0.038ml，0.66mmol)和苄胺(约1ml，过量)。将形成的溶液加热回流1小时，冷却至室温并用水稀释。将溶液用乙酸乙酯稀释并将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。硅胶层析，然后用二氯甲烷/己烷重结晶得到标题化合物(0.068，56％)。m.p.183-184℃。实施例3方法F’喹喔啉-2-甲酸(1-苄基-7-氟-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基-7-甲基-辛基)-酰胺将盐酸羟胺(1.55g，22.4mmol)和KOH(1.51，26.7mmol)在无水甲醇(20ml)中混合并在干燥的氮气氛围下搅拌30分钟，然后过滤。向得到的滤液中加入方法E的产物(500mg，1.17mmol)，然后将反应混合物室温搅拌16小时。真空蒸除溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(50ml)中，然后转移至分液漏斗中。将有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤并真空蒸除溶剂后，将剩余的残余物重结晶(二氯甲烷/己烷)得到浅黄色固体(330mg，58％)，m.p.165-166℃。实施例4喹喔啉-2-甲酸(1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺方法G烯烃的氢化{1(S)-[4(R)-(3-甲基-丁基)-5-氧代-四氢呋喃-2(S)-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯将以上实施例2，方法C的产物(3.0g，8.04mmol)置于250mlParr振荡瓶中并用乙醇(50ml)溶解。氮气氛下，向溶液中加入钯/炭(0.30g，10％钯含量)。将该混合物置于Parr振荡氢化器中并于50psi下室温氢化5小时。将氢化混合物用乙酸乙酯稀释，然后倒在硅藻土垫上并用大量乙酸乙酯洗涤。真空蒸除滤液中的溶剂得到标题化合物，2.63g(88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(5H，m)，4.54(1H，d，J＝9.8Hz)，4.46(1H，t，J＝6.9)，4.0(1H，dt)，2.89(2H，d，J＝8.1)，2.57(1H，m)，2.32(1H，b)，1.89(1H，m)，1.79(1H，m)，1.52(2H，m)，1.37(9H，s)，1.23(2H，m)，0.86(6H，d，J＝6.6Hz).
按照与方法A和B类似的方法将方法G的产物转变成标题化合物，所不同的是用喹喔啉-2-甲酸代替喹啉-3-甲酸并用氨代替甲基胺，得到0.095g(72％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.61(1H，s)，8.32(1H，d，J＝8.9Hz)，8.16(2H，m)，7.86(2H，m)，7.28(10H，m)，7.19(1H，m)，5.70(1H，b)，5.29(1H，b)，4.27(1H，m)，8.21(1H，d，J＝4.4Hz)，3.91(1H，m)，3.11(2H，m)，2.46(1H，m)，1.74(1H，t，J＝6.4Hz)，1.61(1H，m)，1.42(2H，m)，1.17(1H，m)，1.09(1H，m)，0.81(3H，d，J＝7.1Hz)，0.79(3H，d，J＝7.1Hz).13CNMR(100MHz，CDCl3)d179.11，163.73，143.90，143.76，143.15，140.28，137.96，131.68，130.84，129.84，129.44，129.25，128.58，126.60，68.55，55.90，43.44，38.39，36.90，36.70，29.77，28.03，22.42实施例5喹喔啉-2-甲酸(1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-7，7-二甲基-辛基)-酰胺方法H三氟甲磺酸酯烷基化{1-[4-(3，3-二甲基-丁基)-5-氧代-四氢呋喃-2-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯氮气氛下，向火焰干燥的圆底烧瓶中加入四氢呋喃(2ml)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(0.82ml，3.88mmol)。将该混合物冷却至0℃并通过注射器滴加正丁基锂(1.48ml 2.5M的己烷溶液，3.72mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后冷却至-78℃。通过注射器慢慢加入{1(S)-[5-氧代-四氢呋喃-2(S)-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(O.52g，1.69mmol)(按照Fray的方法(文献出处同上)制备)的四氢呋喃(2ml)溶液并将溶液搅拌1小时。通过注射器滴加所需的三氟甲磺酸酯，即三氟甲磺酸3，3-二甲基丁基酯(0.92g，3.37mmol)(按照Beard等，有机化学杂志，38，3673，1973的方法制备)的四氢呋喃(2ml)溶液并将混合物于-78℃搅拌2小时。加入饱和的氯化铵水溶液(25ml)终止反应。升温至室温后，将混合物用乙酸乙酯(40ml)稀释，转移至分液漏斗中，用饱和氯化铵水溶液(2×40ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×40ml)和40ml盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并减压蒸除溶剂。将得到的粗品油进行硅胶(25g)层析，依次用100ml 5∶1己烷/乙酸乙酯和400ml 4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱。得到0.36g(50％)标题化合物。
TLC(4∶1己烷/乙酸乙酯)Rf0.3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(m，7H)，6.92(t，1H，J＝7.5Hz)，6.85(d，2H，J＝8.1Hz)，4.67(d，2H，J＝6.0Hz)，4.49(t，1H，J＝9.6Hz)，4.06(m，3H)，2.89(m，3H)，2.43(m，1H)，2.26(m，1H)2.05(m，1H)，1.95(m，1H)1.37(s，9H).
按照与实施例1的方法A和B类似的方法将方法H的产物转变成标题化合物，所不同的是用喹喔啉-2-甲酸代替喹啉-3-甲酸并用氨气代替甲基胺。实施例6喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-4-(1-羟基-环己基)-丁基]-酰胺喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-4-(1-羟基-环己基)-丁基]-酰胺方法I{1(S)-[4(S)-(1-羟基-环己基)-5-氧代-四氢呋喃-2(S)-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯0℃下，向二异丙基胺(0.90ml，6.88mmol)的THF(10ml)溶液中加入正丁基锂溶液(2.7ml 2.5M的己烷溶液，6.71mmol)。将该溶液搅拌15分钟，然后冷却至-78℃。向其中滴加{1(S)-[5-氧代-四氢呋喃-2(S)-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.27mmol，按照实施例2，方法C制备)的四氢呋喃(10ml)溶液并将反应液继续搅拌30分钟。向其中加入适宜的酮(例如环己酮)(0.37ml，3.60mmol)，然后将溶液升温至室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并将混合物用乙醚萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经硅胶层析纯化得到可分离的非对映体{1(S)-[4(S)-(1-羟基-环己基)-5-氧代-四氢呋喃-2(S)-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.687g)和{1(S)-[4(R)-(1-羟基-环己基)-5-氧代-四氢呋喃-2(S)-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.269g)的混合物，总收率67％。
按照与实施例1的方法A和B类似的方法将方法I的产物转变成标题化合物，所不同的是用喹喔啉-2-甲酸代替喹啉-3-甲酸并用氨气代替甲基胺。实施例7氟-喹啉-3-甲酸(1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-4-环己基-2(S)-羟基-丁基)-酰胺氟-喹啉-3-甲酸(1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-4-环己基-2(S)-羟基-丁基)-酰胺方法J{1(S)-[4(S)-(1-羟基-环己基)-5-氧代-四氢呋喃-2(S)-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯向实施例5，方法I的标题化合物(1.38g，3.42mmol)的苯(40ml)溶液中加入(甲氧羰基氨磺酰基)-三乙基氢氧化铵内盐(Burgess试剂)(1.30g，5.47mmol)并将该溶液加热回流2小时。将反应液用乙醚稀释并用饱和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到消除产物粗品。将其直接溶于5∶1四氢呋喃/甲醇(30ml)中并转移至含10％钯炭(1g)的Parr烧瓶中。将该混合物在35psi下氢化1.5小时，然后用硅藻土垫过滤并将滤液浓缩。将硅胶层析纯化得到可分离的非对映体{1(S)-[4(S)-(1-羟基-环己基)-5-氧代-四氢呋喃-2(S)-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.53g)和{1(S)-[4(R)-(1-羟基-环己基)-5-氧代-四氢呋喃-2(S)-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.29g)的混合物，总收率62％。
权利要求
1.下式化合物及其可药用盐
其中R1是被一个或多个取代基任选性取代的(C2-C9)杂芳基，所述取代基彼此独立地选自氢、卤素、CN、被一个或多个氟原子任选性取代的(C1-C6)烷基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、被一个或多个氟原子任选性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-，其中m是0-4的整数，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)环烷基-(CH2)m-或(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-基团中的苯基、萘基、(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂芳基部分可以任选性地被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氢、卤素、CN、被一个或多个氟原子任选性取代的(C1-C6)烷基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、被一个或多个氟原子任选性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、苄氧基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；R3是氢、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基-(CH2)n-、(C2-C9)杂环烷基-(CH2)n-、(C2-C9)杂芳基-(CH2)n-或芳基-(CH2)n-；其中n是0-6的整数；其中所述R3的(C1-C10)烷基可以任选性地被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氢、卤素、CN、被一个或多个氟原子任选性取代的(C1-C6)烷基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、被一个或多个氟原子任选性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；其中所述(C1-C10)烷基的任何碳-碳单键均可以任选性地被碳-碳双键代替；其中所述R3的(C3-C10)环烷基-(CH2)n-基团的(C3-C10)环烷基部分可以任选性地被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氢、卤素、CN、被一个或多个氟原子任选性取代的(C1-C6)烷基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、被一个或多个氟原子任选性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；其中所述R3的(C2-C9)杂环烷基-(CH2)n-基团的(C2-C9)杂环烷基部分还可以含有1-3个彼此独立地选自氮、硫、氧、＞S(＝O)、＞SO2或＞NR6的杂原子，其中所述(C2-C9)杂环烷基-(CH2)n-基团的(C2-C9)杂环烷基部分可以在任何能够另外形成键的环碳原子上被任选性地取代，所述取代基彼此独立地选自氢、卤素、CN、被一个或多个氟原子任选性取代的(C1-C6)烷基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、被一个或多个氟原子任选性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；其中所述R3的(C2-C9)杂芳基-(CH2)n-基团的(C2-C9)杂芳基部分还可以含有1-3个彼此独立地选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述(C2-C9)杂芳基-(CH2)n-基团的(C2-C9)杂芳基部分可以在任何能够另外形成键的环碳原子上被任选性地取代，所述取代基彼此独立地选自氢、卤素、CN、被一个或多个氟原子任选性取代的(C1-C6)烷基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、被一个或多个氟原子任选性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；其中所述R3的芳基-(CH2)n-基团的芳基部分是任选性取代的苯基或萘基，其中所述苯基和萘基可以任选性地被1-3个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自氢、卤素、CN、被一个或多个氟原子任选性取代的(C1-C6)烷基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、被一个或多个氟原子任选性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；或者，R3与其所连接的碳一起形成5-7元的碳环，其中，所述5元碳环上的任何碳原子均可以任选性地被取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氢、卤素、CN、被一个或多个氟原子任选性取代的(C1-C6)烷基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、被一个或多个氟原子任选性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；其中所述5-7元碳环的碳-碳键之一可以任选性地与任选性取代的苯环稠合，其中所述取代基可以彼此独立地选自氢、卤素、CN、被一个或多个氟原子任选性取代的(C1-C6)烷基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、被一个或多个氟原子任选性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；R4是氢、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(CH2)p-、(C2-C9)杂环烷基-(CH2)p-、(C2-C9)杂芳基-(CH2)p-、苯基-(CH2)p-或萘基-(CH2)p-，其中p是0-4的整数；其中所述(C2-C9)杂环烷基-(CH2)p-、(C2-C9)杂芳基-(CH2)p-、苯基-(CH2)p-或萘基-(CH2)p-中的(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂芳基、苯基和萘基可以在能够另外形成键的任何环原子上任选性地被选自下组的取代基取代氢、卤素、CN、被一个或多个氟原子任选性取代的(C1-C6)烷基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、被一个或多个氟原子任选性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成(C2-C9)杂环烷基，其中所述(C2-C9)杂环烷基的任何环原子均可以任选性地被选自下组的取代基取代氢、卤素、CN、被一个或多个氟原子任选性取代的(C1-C6)烷基、羟基、羟基-(C1-C6)烷基、被一个或多个氟原子任选性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)环烷基、(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂芳基；R5是氢、(C1-C6)烷基或氨基；R6是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(CH2)g-、(C1-C6)烷氧基(C＝O)-(CH2)g-、(C1-C6)烷基-(SO2)-(CH2)g-、(C6-C10)芳氧基-(CH2)g-、(C6-C10)芳氧基(C＝O)-(CH2)g-或(C6-C10)芳基-(SO2)-(CH2)g-，其中g是0-4的整数；条件是，当R4或R5之一是氢，而R4或R5中的另一个是(C1-C6)烷基；R2是(C3-C10)环烷基或异丙基并且R3是(C3-C5)烷基、苯基、甲基乙烯基、二甲基乙烯基、卤代乙烯基、羟基(C1-C3)烷基或氨基(C1-C4)烷基时，则R1不是吲哚-5-基、6-氮杂吲哚-2-基、2，3-二氯-吡咯-5-基、4-羟基喹啉-3-基、2-羟基喹喔啉-3-基、6-氮杂二氢吲哚-3-基或任选性取代的吲哚-2或3-基。
2.权利要求1的化合物，其中，所述式I化合物具有下式所示的确切立体化学
其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义。
3.权利要求1的化合物，其中R1是任选性取代的吡唑并[3，4-b]吡啶基、噌啉基、吡啶基、6，7-二氢-5H-[1]4-氮茚基、苯并噻唑基、吲哚基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、萘基、喹喔啉基、异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹啉-3-基或喹啉基。
4.权利要求2的化合物，其中R1是任选性取代的吡唑并[3，4-b]吡啶基、噌啉基、吡啶基、6，7-二氢-5H-[1]4-氮茚基、苯并噻唑基、吲哚基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、萘基、喹喔啉基、异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹啉-3-基或喹啉基。
5.权利要求1的化合物，其中R1是任选性取代的吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、噌啉-4-基、吡啶-2-基、6，7-二氢-5H-[1]4-氮茚-3-基、苯并噻唑-2-基、吲哚-2-基、吡嗪-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、萘-2-基、喹喔啉-2-基、喹喔啉-6-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、5，6，7，8-四氢喹啉-3-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基或喹啉-6-基。
6.权利要求2的化合物，其中R1是任选性取代的吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、噌啉-4-基、吡啶-2-基、6，7-二氢-5H-[1]4-氮茚-3-基、苯并噻唑-2-基、吲哚-2-基、吡嗪-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、萘-2-基、喹喔啉-2-基、喹喔啉-6-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、5，6，7，8-四氢喹啉-3-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基或喹啉-6-基。
7.权利要求1的化合物，其中R1是任选性取代的喹喔啉-2-基、喹喔啉-6-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基或喹啉-6-基。
8.权利要求2的化合物，其中R1是任选性取代的喹喔啉-2-基、喹喔啉-6-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基或喹啉-6-基。
9.权利要求1的化合物，其中R2是任选性取代的苄基。
10.权利要求2的化合物，其中R2是任选性取代的苄基。
11.权利要求3的化合物，其中R2是任选性取代的苄基。
12.权利要求4的化合物，其中R2是任选性取代的苄基。
13.权利要求5的化合物，其中R2是任选性取代的苄基。
14.权利要求6的化合物，其中R2是任选性取代的苄基。
15.权利要求7的化合物，其中R2是任选性取代的苄基。
16.权利要求8的化合物，其中R2是任选性取代的苄基。
17.权利要求1的化合物，其中R3是任选性取代的(C1-C10)烷基或(C3-C10)环烷基-(CH2)n-。
18.权利要求2的化合物，其中R3是任选性取代的(C1-C10)烷基或(C3-C10)环烷基-(CH2)n-。
19.权利要求6的化合物，其中R3是任选性取代的(C1-C10)烷基或(C3-C10)环烷基-(CH2)n-。
20.权利要求8的化合物，其中R3是任选性取代的(C1-C10)烷基或(C3-C10)环烷基-(CH2)n-。
21.权利要求1的化合物，其中R3是任选性取代的正丁基、叔丁基、2-甲基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正戊基、2-甲基-戊基、环戊基、环己基、2-甲基环己基或环己基甲基。
22.权利要求2的化合物，其中R3是任选性取代的正丁基、叔丁基、2-甲基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正戊基、2-甲基-戊基、环戊基、环己基、2-甲基环己基或环己基甲基。
23.权利要求6的化合物，其中R3是任选性取代的正丁基、叔丁基、2-甲基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正戊基、2-甲基-戊基、环戊基、环己基、2-甲基环己基或环己基甲基。
24.权利要求8的化合物，其中R3是任选性取代的正丁基、叔丁基、2-甲基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正戊基、2-甲基-戊基、环戊基、环己基、2-甲基环己基或环己基甲基。
25.权利要求1的化合物，其中R3被氟或羟基取代。
26.权利要求2的化合物，其中R3被氟或羟基取代。
27.权利要求21的化合物，其中R3被氟或羟基取代。
28.权利要求22的化合物，其中R3被氟或羟基取代。
29.权利要求23的化合物，其中R3被氟或羟基取代。
30.权利要求24的化合物，其中R3被氟或羟基取代。
31.权利要求1的化合物，其中R3是4，4-二氟-环己基甲基、2-氟-2-甲基-丁基、异丁基或1-羟基-环己基。
32.权利要求2的化合物，其中R3是4，4-二氟-环己基甲基、2-氟-2-甲基-丁基、2-甲基丙基、2-羟基-2-甲基-丁基、2-羟基-2-甲基-丙基或1-羟基-环己基。
33.权利要求6的化合物，其中R3是4，4-二氟-环己基甲基、2-氟-2-甲基-丁基、2-甲基丙基、2-羟基-2-甲基-丁基、2-羟基-2-甲基-丙基或1-羟基-环己基。
34.权利要求8的化合物，其中R3是4，4-二氟-环己基甲基、2-氟-2-甲基-丁基、2-甲基丙基、2-羟基-2-甲基-丁基、2-羟基-2-甲基-丙基或1-羟基-环己基。
35.权利要求16的化合物，其中R3是4，4-二氟-环己基甲基、2-氟-2-甲基-丁基、2-甲基丙基、2-羟基-2-甲基-丁基、2-羟基-2-甲基-丙基或1-羟基-环己基。
36.权利要求1的化合物，其中R4和R5彼此独立地选自氢、羟基、氨基、甲基或乙基。
37.权利要求6的化合物，其中R4和R5彼此独立地选自氢、羟基、氨基、甲基或乙基。
38.权利要求8的化合物，其中R4和R5彼此独立地选自氢、羟基、氨基、甲基或乙基。
39.权利要求21的化合物，其中R4和R5彼此独立地选自氢、羟基、氨基、甲基或乙基。
40.权利要求1的化合物，其中所述化合物是7，8-二氟-喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；8-氟-喹啉-3-甲酸1(S)-苄基-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲酰基-7-氟-1-(3(S)-氟-苄基)-2(S)-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲酰基-1-(2(S)-氟-苄基)-2(S)-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-4(S)-(2，6-二甲基-四氢吡喃-4-基)-2(S)-羟基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-5-环己基-2(S)-羟基-4(R)-甲基氨基甲酰基-戊基)]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-环己基甲基-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-2(S)-羟基-4(S)-羟基氨基甲酰基-4-(1-羟基-4-甲基环己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(S)-(4，4-二氟-1-羟基-环己基)-2(S)-(羟基-4-羟基氨基甲酰基-丁基)]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-4(S)-(4，4-二氟-环己基)-2(S)-羟基-丁基]-酰胺；喹啉-3-甲酸(1(S)-苄基-4(S)-氨基甲酰基-4-环己基-2(S)-羟基-丁基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-7-甲基-1(S)-噻吩-2-基甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氯-2(S)-羟基-辛-6-烯基)]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-5-苯基戊基)]-酰胺；N-(1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)-5，6-二氯-烟酰胺；喹喔啉-2-甲酸(4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羟基-7-甲基-1(S)-噻唑-4(R)-基甲基-辛基)-酰胺；苯并噻唑-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)]-酰胺；或苯并呋喃-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基)]-酰胺。
41.用于在哺乳动物中治疗或预防自身免疫疾病、急性和慢性炎症、过敏性疾病、伴发炎症的感染、病毒感染、移植组织排异反应、动脉粥样硬化、再狭窄、HIV感染和肉芽肿病的药物组合物，所述组合物含有治疗或预防所述疾病有效量的权利要求1的化合物以及可药用载体。
42.用于在哺乳动物中对可以通过抑制MIP-1α与受体CCR1结合来治疗或预防的疾病进行治疗或预防的药物组合物，所述组合物含有治疗或预防所述疾病有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
43.用于在哺乳动物中治疗或预防自身免疫疾病、急性和慢性炎症、过敏性疾病、伴发炎症的感染、病毒感染、移植组织排异反应、动脉粥样硬化、再狭窄、HIV感染和肉芽肿病的方法，该方法包括，向需要所述治疗或预防的哺乳动物施用治疗或预防所述疾病有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
44.用于在哺乳动物中对可以通过拮抗CCR1受体来治疗或预防的疾病进行治疗或预防的方法，该方法包括，向需要所述治疗或预防的哺乳动物施用治疗或预防所述疾病有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
45.用于在哺乳动物中治疗或预防自身免疫疾病、急性和慢性炎症、过敏性疾病、伴发炎症的感染、病毒感染、移植组织排异反应、动脉粥样硬化、再狭窄、HIV感染和肉芽肿病的药物组合物，所述组合物含有CCR1受体拮抗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
46.用于在哺乳动物中对可以通过拮抗CCR1受体来治疗或预防的疾病进行治疗或预防的药物组合物，所述组合物含有CCR1受体拮抗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
全文摘要
本发明公开了式(Ⅰ)的化合物,其中R
文档编号C07D307/84GK1248968SQ98802888
公开日2000年3月29日 申请日期1998年2月5日 优先权日1997年2月26日
发明者M·F·布朗, J·C·卡斯, C·S·伯斯 申请人:辉瑞大药厂