专利名称：作为5－ht2a拮抗剂的噁唑烷酮类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I所示的化合物
其中R1是H、CN、Hal或OA，R2、R3彼此独立并且各自为H、CN、Hal或OA，R2和R3也可以一起形成亚甲二氧基，A是H、CF3或具有1-6个碳原子的烷基，和Hal是F、Cl、Br、I，及其盐。
人们已在例如EP 0 443 197中公开了5-[(2-氧代苯并咪唑啉-1-基)-哌啶-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮类化合物对中枢神经系统的作用。在如EP 0 683 16中描述了由吲哚烷基类基团N-烷基化的吲哚哌啶类化合物。其中R为苯基并且X为-O-、-S-、-SO-或-SO2-的3-苯基-5-[(4-R-X-哌啶-1-基)烷基]噁唑烷-2-酮类衍生物及其对中枢神经系统的作用已被公开在例如EP 0 635 505中。在例如EP 0 722 942中描述了具有三环基团的吲哚哌啶类衍生物及其对中枢神经系统的影响。影响5-羟色胺和多巴胺的传递并且具有5-HT摄取抑制作用的4-芳基-1-(1，2-二氢化茚-、二氢苯并呋喃基-或二氢苯并噻吩甲基)-哌啶类衍生物已公开在例如WO 95/33721中。
本发明的目的是基于对具有可利用特性的新化合物的发现，尤其是那些可用于制造药物的化合物。
已经发现，在能够被较好耐受的同时，式I化合物及其盐具有特别有价值的药理学性质，因为它们显示出对中枢神经系统的作用，尤其是因影响5-羟色胺和多巴胺的传递而产生的多巴胺拮抗作用和5-HT摄取抑制作用。特别是，它们对5-HT1A和/或5-HT2A受体具有亲和力。
式I化合物抑制氚化的5-羟色胺受体配体与海马受体的结合(Cossery等人，欧洲药理学杂志(European J.Pharmacol.)，140(1987)，143-155)，并且抑制突触体5-羟色胺的摄取(Sherman等，生命科学(Life Sci.)，23(1978)，1863-1870)。特别是，它们与5-HT2A和D2受体相结合。此外，纹状体内DOPA的积累以及核逢(raphenuclei)中5-HTP的积累出现变化(Seyfried等，欧洲药理学杂志，160(1989)，31-41)。譬如，通过8-OH-DPAT在电诱发的豚鼠回肠收缩中所引起的抑制作用的消失可检测出体外的5-HT1A-拮抗作用(Fozard & Kilbinger，英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)，86(1985)第601页)。通过8-OH-DPAT减少5-HTP积累的抑制作用可检测出离体的5-HT1A-拮抗作用(Seyfried等人，欧洲药理学杂志，160(1989)，31-41)。
通过抑制纹状体的摄取(Wong等人，神经心理病理学，8(1993)，23-33)和拮抗对-氯苯丙胺(Fuller等人，药理学和实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，212(1980)，115-119)的方式可测定出5-羟色胺摄取的离体抑制作用。此外，可以按照类似于WO95/33721中所述的方法进行药理学试验。
因此，式I化合物在兽医和人体医学中均适合用于治疗中枢神经系统的机能障碍。它们可用于预防和控制脑梗塞(脑中风)如中风和脑局部缺血(cerebral ischaemias)的后遗症，并且可用于治疗抑制精神药的锥体束外运动副作用(extrapyramidal motor sideeffects)和帕金森氏病。而且，它们更适合用作抗焦虑药、抗抑郁剂、精神抑制药的药物活性物质和/或用于治疗强迫观念与行为症(OCD)、焦虑症、恐慌发作、抑郁症、精神病、精神分裂症、妄想型<claim>1.式I所示的化合物，及其盐
其中R1是H、CN、Hal或OA，R2、R3彼此独立并且各自为H、CN、Hal或OA，R2和R3也可一起形成亚甲二氧基，A是H、CF3或具有1-6个碳原子的烷基，和Hal是F、Cl、Br、I。</claim><claim>2.权利要求1的式I化合物的对映异构体。</claim><claim>3.权利要求1或2的式I化合物，所述化合物是下列化合物及其盐a)(5S)-(-)-3-(4-氯苯基)-5-[4-(3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮；b)3-(4-氰基苯基)-5-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮；c)(5S)-(-)-3-(4-氰基苯基)-5-[4-(6-氟-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮；d)(5R)-(+)-3-(4-氰基苯基)-5-[4-(5-氟-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮；e)(5R)-(+)-3-(4-氰基苯基)-5-[4-(6-氟-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮；
其中R1、R2和R3具有权利要求1中所述的含义，与式V的化合物反应
其中L和L’彼此独立并且各自为Cl、Br、I或游离或反应性的官能修饰的羟基，或c)氢化式VI的化合物
其中R1、R2和R3具有权利要求1中所述的含义，和/或将其中碱性的式I化合物通过用酸处理转化成为其盐。
在本发明中，除非另有说明，基团R1、R2、R3和L具有式I、II、III、IV和V中所述的含义。
本发明还涉及具有5-HT1A和5-HT2A拮抗作用及5-HT摄取抑制作用的式I及其生理可接受盐的药物。
本发明涉及权利要求1的式I化合物及其对映异构体和其盐。
所有不止出现一次的基团如基团A的含义皆彼此独立。
所述烷基含有1-10个，优选1、2、3、4、5或6个碳原子。因此，烷基尤其例如是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基以及氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氯乙基或五氟乙基。
A-O-是羟基或烷氧基，尤其是如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
此外，式I化合物以及制备它们的起始原料是按照文献(诸如Houben-Weyl的标准著作，有机化学方法(Methoden derOrganischem Chemie)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中描述的已知方法、在已知的并适合于所述反应的特定反应条件下制备。人们还可利用本身已知的但在此未具体提及的方案来制备。
式II化合物中的L以及式V化合物中的L和L’在各种情况中彼此独立，并且各自为Cl、Br、I或游离或反应性的酯化羟基。
若L是反应性的酯化羟基，优选是三氯甲氧基；烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基、苯氧基、含有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)或含有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对-甲苯基磺酰氧基，以及2-萘磺酰氧基)。式V化合物中的L优选是Cl、1-咪唑基、乙氧基、三氯甲氧基、苯氧基或硝基苯氧基。
如果需要的话，所述起始原料也可以就地生成，无需从反应混合物中分离即可立刻进行反应，从而得到式I化合物。另一方面，反应也可以分步进行。
式I化合物优选通过式II化合物与式III化合物的反应来制备。
在某些情况中式II和III所示的起始原料是已知的。若其是未知物，则可通过已知方法制得它们。
式II的伯醇可以通过，例如相应的羧酸或其酯的还原来得到。用亚硫酰氯、溴化氢、三溴化磷或类似的卤化试剂处理即可得到相应的式II卤化物。
式III所示的3-(4-哌啶基)吲哚的制备例如可以通过以下方法来进行4-哌啶酮与吲哚或相应的R2-和/或R3-取代的衍生物反应，然后用酸处理和氢化。
式II化合物与式III化合物之间的反应通常是在惰性溶剂中、在缚酸剂的存在下进行，优选的缚酸剂是碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或是其它的碱金属或碱土金属的弱酸盐，优选钾、钠、钙或铯盐。加入有机碱如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉也是有利的。反应的时间取决于所用的反应条件并且介于数分钟至14天的范围内，反应的温度介于约0°-150°之间，通常介于20°-130°之间。
合适的惰性溶剂的例子是烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如乙醚，异丙醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；乙二醇醚，例如乙二醇单甲醚或单乙醚(甲基乙二醇醚或乙基乙二醇醚)，乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或上述溶剂的混合物。
式I化合物还可以优选通过式IV化合物与式V化合物的反应得到。合适并优选的式V化合物是碳酸二烷基酯化合物，例如碳酸的二甲酯、双三氯甲酯或二乙酯；氯代甲酸酯类化合物，例如氯代甲酸甲酯或乙酯；N，N’-羰基二咪唑或光气。
某些式IV和V所示的起始原料是已知的。若它们是未知物，可以通过已知方法制备。所述反应在上述溶剂和温度下进行。
式VI化合物还可通过还原进一步被转化为式I的化合物。所述还原反应优选通过，例如活性炭附载的钯和氢气的催化氢化来完成。
某些式VI所示的起始原料是已知物。若其是未知物，则可以通过已知方法制备。还原反应是在上述溶剂和温度下进行。
其中R1为OH的式I化合物还可通过烷基化作用进一步将其转化为式I中R2为烷氧基的醚化合物。
式I的碱可以用酸转化为相应的酸加成盐，例如，通过在惰性溶剂如乙醇中将等当量的碱和酸反应，随后蒸除溶剂的方法来制备。特别适用于此反应的酸类化合物是那些可得到生理可接受盐的酸。因此，可以采用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、磷酸(例如正磷酸)、氨基磺酸；也可采用有机酸，尤其是脂族酸、环脂族酸、芳基脂肪酸、芳族或杂环单-或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸化合物、十二烷基硫酸。与生理可接受酸类化合物形成的盐，例如苦味酸盐，可用于分离和/或纯化式I化合物。
本发明的式I化合物因其分子结构可能是手性的，因此可以出现两种对映异构体形式。所以，它们可以外消旋体或光学活性的形式存在。
由于本发明化合物的外消旋体和立体异构体在药学活性上可能不同，人们希望能够利用这些对映异构体。在这样的情况下，所属领域技术人员可以通过熟知的化学或物理方法将终产物或中间体分离成对映化合物，或在合成中直接利用其本身。
在外消旋的胺类化合物的情况下，通过与光学拆分试剂的反应可以从混合物中制备出非对映异构体。合适的拆分试剂的例子是旋光性酸类化合物，例如R和S构型的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸类化合物(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种旋光性樟脑磺酸类化合物。对映异构体还可方便地通过色谱法利用旋光性拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的甲基丙烯酸酯类聚合物)进行分离。适于此目的的流动相是水或醇溶剂的混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈，其配比例如是82∶15∶3。
与生理可接受的酸形成的盐(例如苦味酸盐)可以用于分离和/或纯化式I的化合物。
本发明还涉及式I化合物和/或其生理可接受盐在制备，特别是在通过非化学方式制备药物组合物中的应用。为了达到此目的，它们可与至少一种固体或液体和/或半液体赋形剂或辅料一起，并且合适的话结合一种或多种其他活性物质，转化为适用的剂型。
本发明进一步涉及含有至少一种式I化合物和/或其生理可接受盐的药物组合物。
所述组合物可用作医药或兽药。合适的赋形剂是适合于肠内(例如口服)、肠胃外或局部给药并且与新化合物不发生反应的有机或无机物，例如水、植物油、苄醇、二醇类化合物、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、糖类(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石、矿脂。用于口服给药的是，优选片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液或滴剂；用于直肠给药的是栓剂；适合肠胃外给药的是溶液，优选油或水溶液，也可以采用混悬剂、乳液或植入片；用于局部给药的是软膏、霜剂或粉剂。新化合物也可以被冷冻干燥并利用所得的冷冻干燥物制备如注射用品。所述组合物还可以被灭菌和/或含有辅料，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或若干其他活性物质，如一种或多种维生素。
本发明的式I化合物通常以类似于其他市售已知产品(例如丙咪嗪、氟西汀、氯丙咪嗪)的方式对所述的适应症给药，优选每剂量单位中的剂量在0.1mg-500mg、更优选5-300mg的范围内。日剂量优选在大约0.01-250mg/kg、更优选0.02-100mg/kg体重的范围内。
但是，患者的具体剂量取决于很多因素，例如取决于所用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体的健康状况、性别、饮食、给药的时间和途径、排泄速率、合用的药物以及被治疗的特定疾病的病情严重程度。优选口服给药。
本发明中所有温度均以℃表示。在下列实施例中，“常规的处理”是指若需要，加入水，在必要时根据终产物的组成将pH调节到2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷进行萃取，并且分离出有机相，用硫酸钠干燥，蒸发并在硅胶上通过色谱纯化，这样同样可以分离出如下所述的异构体，和/或通过结晶作用纯化。在硅胶上的Rf值；流动相乙酸乙酯/甲醇9∶1。质谱EI(电子撞击电离)M+FAB(快原子轰击)(M+H)+实施例1将5-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-甲氧基苯基噁唑烷-2-酮[可通过如下方法制备将2，3-环氧丙醇与N-苄基-对-甲氧基苯胺反应得到1-(N-苄基-对-甲氧基苯氨基丙烷-2，3-二醇，氢解，得到1-对-甲氧基苯氨基丙烷-2，3-二醇，与碳酸二乙酯反应生成5-羟甲基-3-对-甲氧基苯基噁唑烷-2-酮，之后与CH3SO2Cl反应]在乙腈中的溶液与等摩尔量的4-(3-吲哚基)哌啶(“A”)、碘化钾和碳酸钾混合，加热回流16小时，然后进行常规处理。由此得到3-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，熔点151-153℃。
“A”与(5S)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-甲氧基-苯基噁唑烷-2-酮进行类似的反应得到(5S)-(-)3-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，盐酸盐，熔点234-236℃，αD20-56°(c＝1，甲醇)；“A”与(5S)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-氯-苯基噁唑烷-2-酮的类似反应得到(5S)-(-)3-(4-氯苯基)-5-[4-(3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，熔点188-189℃，αD20-28°(c＝1，DMSO)；盐酸盐，熔点260-263℃；“A”与5-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-氰基苯基-噁唑烷-2-酮进行类似的反应，得到3-(4-氰基苯基)-5-[4-(3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮；“A”与5-(甲磺酰氧基甲基)-3-苯基噁唑烷-2-酮的类似反应，得到3-苯基-5-[4-(3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮；“A”与5-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-氟苯基-噁唑烷-2-酮的类似反应，得到3-(4-氟苯基-5-[4-(3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮。
4-(5H-1，3-二氧杂环戊烯并[4，5-f]-吲哚-7-基)哌啶(“B”)与(5S)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-甲氧基-苯基噁唑烷-2-酮的类似反应，得到(5S)-(-)3-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(5H-1，3-二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-7-基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，盐酸盐，熔点232-234℃，αD20-50.5°(c＝1，甲醇)；“B”与(5S)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-氯苯基噁唑烷-2-酮的类似反应，得到(5S)-(-)3-(4-氯苯基)-5-[4-(5H-1，3-二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-7-基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮。
4-(5-氟-3-吲哚基)-哌啶(“C”)与(5S)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-甲氧基-苯基噁唑烷-2-酮的类似反应，得到(5S)-(-)3-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(5-氟-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，盐酸盐，熔点233-234℃，αD20-58.5°(c＝1，DMSO)；“C”与5-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-氰基苯基-噁唑烷-2-酮的类似反应，得到3-(4-氰基苯基)-5-[4-(5-氟-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，盐酸盐，熔点290-292℃；“C”与(5S)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-氰基苯基-噁唑烷-2-酮的类似反应，得到(5S)-(-)3-(4-氰基苯基)-5-[4-(5-氟-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，盐酸盐，熔点203-204℃，αD20-36.5°(c＝1，DMSO)；
“C”与(5R)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-氰基苯基-噁唑烷-2-酮的类似反应，得到(5R)-(+)3-(4-氰基苯基)-5-[4-(5-氟-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，盐酸盐，熔点286-287℃，αD20+41.5°(c＝1，DMSO)；4-(5-氰基-3-吲哚基)-哌啶(“D”)与5-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-氰基苯基-噁唑烷-2-酮的类似反应，得到3-(4-氰基苯基)-5-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，盐酸盐，熔点290℃；“D”与(5S)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-氟苯基噁唑烷-2-酮的类似反应得到(5S)-(-)-3-(4-氟苯基)-5-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，盐酸盐，熔点252-253℃；“D”与(5S)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-氰基苯基噁唑烷-2-酮的类似反应得到(5S)-(-)-3-(4-氰基苯基)-5-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，盐酸盐，熔点270-271℃，αD20-38.7°(c＝1，DMSO)；“D”与(5R)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-氰基-苯基噁唑烷-2-酮的类似反应得到(5R)-(+)-3-(4-氰基苯基)-5-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，盐酸盐，熔点270-272℃，αD20+37.7°(c＝1，DMSO)；“D”与5-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-氟苯基-噁唑烷-2-酮的类似反应得到3-(4-氟苯基)-5-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，盐酸盐，熔点264-268℃；“D”与5-(甲磺酰氧基甲基)-3-苯基噁唑烷-2-酮的类似反应得到3-苯基-5-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，盐酸盐的水合物，熔点183-185℃；“D”与(5R)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-氟苯基噁唑烷-2-酮的类似反应得到(5R)-(+)-3-(4-氟苯基)-5-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，盐酸盐，熔点184-188℃，αD20+27.2°(c＝1，DMSO)；
4-(6-氟-3-吲哚基)-哌啶(“E”)与(5S)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-氰基苯基-噁唑烷-2-酮的类似反应可得到(5S)-(-)-3-(4-氰基苯基)-5-[4-(6-氟-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，盐酸盐，熔点287-288℃，αD20-38.4°(c＝1，DMSO)；“E”与5-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-氟苯基-噁唑烷-2-酮的类似反应得到3-(4-氟苯基)-5-[4-(6-氟-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，盐酸盐，熔点257-259℃；“E”与(5R)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-氰基苯基-噁唑烷-2-酮的类似反应得到(5R)-(+)-3-(4-氰基苯基)-5-[4-(6-氟-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，盐酸盐，熔点288-290℃，αD20+38.8°(c＝1，DMSO)；“E”与5-(甲磺酰氧基甲基)-3-苯基噁唑烷-2-酮的类似反应得到3-苯基-5-[4-(6-氟-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，盐酸盐，熔点234-236℃；实施例2将1-[4-(3-吲哚基)-1-哌啶基]-3-(4-甲氧基苯氨基)-2-丙醇在二氯甲烷中的溶液与等摩尔量的碳酸双三氯甲酯混合并搅拌5小时。常规处理后得到3-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，熔点151-153℃。实施例3在钯(10％的活性碳附载的钯)存在的条件下，向5-[4-(3-吲哚基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-3-(4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮〔可通过下述方法得到由3-(4-甲氧基苯基)-5-[4-氧代-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮与吲哚反应得到3-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-吲哚基)-4-羟基-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，然后脱水〕在甲醇中的溶液内通入氢气1小时。除去催化剂并且常规处理，得到3-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，熔点151-153℃。
下列实施例涉及药物组合物制剂例A管形瓶将100g式I的活性物质与5g磷酸氢二钠在3L重蒸水中的溶液用2N盐酸调至pH6.5，灭菌并过滤，分配在管形瓶中，在灭菌条件下冷冻干燥并灭菌封口。各瓶中含有5mg的活性物质。制剂例B栓剂将20g式I的活性物质与100g大豆卵磷脂及1400g可可脂的混合物熔融，倾入模具中并放置冷却。各栓剂中含有20mg活性物质。制剂例C溶液在940ml重蒸水中由1g式I的活性物质、9.38g NaH2PO42H2O、28.48g Na2HPO412H2O和0.1g苯扎氯铵制得溶液。将pH调至6.8并使溶液达到1L，辐射灭菌。制剂例D软膏剂将500mg的式I活性物质与99.5g矿脂在无菌条件下混合。制剂例E片剂将1kg的式I活性物质、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压缩成片剂，以使每片含有10mg的活性物质。制剂例F包衣片剂类似于制剂例E的方式制备片剂，进而用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、西黄蓍胶和染料以常规方法进行包衣。制剂例G胶囊将2kg式I的活性物质以常规方式包封在硬明胶胶囊内，使得每一胶囊内含有20mg的活性物质。制剂例H安瓿将1kg式I活性物质溶于60L重蒸水中，所得的溶液进行过滤灭菌，分配在安瓿内，在灭菌条件下冷冻干燥并灭菌封口。每一安瓿内含有10mg的活性物质。
权利要求
1.式I所示的化合物，及其盐
其中R1是H、CN、Hal或OA，R2、R3彼此独立并且各自为H、CN、Hal或OA，R2和R3也可一起形成亚甲二氧基，A是H、CF3或具有1-6个碳原子的烷基，和Hal是F、Cl、Br、I。
2.权利要求1的式I化合物的对映异构体。
3.权利要求1或2的式I化合物，所述化合物是下列化合物及其盐a)(5S)-(-)-3-(4-氯苯基)-5-[4-(3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮；b)3-(4-氰基苯基)-5-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮；c)(5S)-(-)-3-(4-氰基苯基)-5-[4-(6-氟-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮；d)(5R)-(+)-3-(4-氰基苯基)-5-[4-(5-氟-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮；e)(5R)-(+)-3-(4-氰基苯基)-5-[4-(6-氟-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮；f)3-苯基-5-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮；g)3-苯基-5-[4-(6-氟-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮。
4.权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于a)使式II的化合物
其中R1具有权利要求1中所述的含义，并且L是Cl、Br、I或游离或反应性的官能修饰的羟基，与式III化合物反应
其中R2和R3具有权利要求1中所述的含义，或b)使式IV的化合物
其中R1、R2和R3具有权利要求1中所述的含义，与式V的化合物反应
其中L和L’彼此独立并且各自为Cl、Br、I或游离或反应性的官能修饰的羟基，或c)氢化式VI的化合物
其中R1、R2和R3具有权利要求1中所述的含义，和/或将碱性的式I化合物通过用酸处理转化成为其一种盐。
5.药物组合物的制备方法，其特征在于将权利要求1所述的式I化合物和/或其一种生理可接受盐或其一种对映异构体与至少一种固体、液体或半液体的赋形剂或辅料一起，并且合适的话结合一种或多种其它活性物质，转化为适当的剂型。
6.药物组合物，其特征在于含有至少一种权利要求1或2所述化合物和/或其生理可接受盐。
7.权利要求1所述的式I化合物及其生理可接受盐，用于控制中风和脑局部缺血后遗症，用于治疗强迫观念与行为症(OCD)、焦虑症、恐慌发作、抑郁症、精神病、精神分裂症和帕金森氏病。
8.权利要求1所述的式I药物及其生理可接受盐作为具有5-HT摄取抑制作用的5-HT2A拮抗剂。
9.权利要求1所述的式I化合物和/或其生理可接受盐在制备药物中的应用。
10.权利要求1所述的式I化合物和/或其生理可接受盐在控制中风和脑局部缺血后遗症、治疗强迫观念与行为症(OCD)、焦虑症、恐慌发作、抑郁症、精神病、精神分裂症和帕金森氏病中的应用。
全文摘要
本发明涉及新的下式所示的噁唑烷类衍生物,及其盐。其中R
文档编号C07D295/00GK1248973SQ98802834
公开日2000年3月29日 申请日期1998年2月6日 优先权日1997年2月26日
发明者H·博特彻, H·普鲁彻, H·格雷纳, G·巴托泽克, C·赛弗里德 申请人:默克专利股份有限公司