双重敏感嵌段共聚物及其自组装胶束及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开一种双重敏感嵌段共聚物及其自组装胶束及其制备方法，还公开制备该双重敏感嵌段共聚物的亲水化合物及疏水化合物及其制备方法，更公开制备该亲水化合物的中间体及其制备方法，该双重敏感嵌段共聚物M的结构式为通过分别制备亲水化合物和疏水化合物；取亲水化合物、疏水化合物在卤代烃溶剂中混合进行氧化反应制得双重敏感嵌段共聚物M。该双重敏感嵌段共聚物或与药物溶于极性溶剂中可制成胶束，该胶束可用于空白胶束的稳定性测定、对不同浓度GSH,H2O2的应激效应、载药胶束在GSH，H2O2的应激作用下的药物控制释放。本发明化合物合成原料简单易得，制得的胶束具有良好的稳定性，反应条件温和，可以规模化制备。
【专利说明】双重敏感嵌段共聚物及其自组装胶束及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化工【技术领域】的共聚物及其制备方法，尤其涉及一种双重敏感嵌段共 聚物及其胶束及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 抗癌药物的靶向治疗是指将外源的药物导入至靶细胞，在病灶部位可控的释放出 药物抑制杀灭癌细胞，以达到治疗的目的。药物靶向输送体系以研究制备合适的药物载体 负载药物为目标，使药物能够跨越体内环境中各种屏障，将其输递至靶细胞，实现该药物的 高效表达，是药物靶向治疗研究的重要内容。理想的药物靶向输送体系应具备以下条件：载 体有能力负载药物并能在体内运输过程中保持稳定；可以控制释放药物实现药物的高效表 达；载体易合成制备，可实现较大规模生产。目前，聚合物自组装纳米体系是药物输送系统 的重要研究方向，主要包括脂质体、嵌段共聚物胶束以及树状大分子等。
[0003] 还原敏感性嵌段共聚物作为药物载体具有良好的应用前景，因为癌细胞内环境的 谷胱甘肽（GSH)浓度（2-10mM)远远超过细胞外或正常细胞环境的浓度（2-20 μ M)，设计对 谷胱甘肽还原作用敏感的含二硫键输送载体，使其在体外及体液环境中都可以稳定地负载 和输送药物，待进入靶向细胞后在还原剂GSH作用下有效释放治疗药物。近来研究表明，癌 细胞内环境产生的活性氧自由基（H 2O2, H(T)浓度也高于正常细胞，基于癌细胞内活性氧自 由基浓度高的特点，同理可设计对活性氧自由基氧化作用敏感的输送载体以达到药物靶向 输送的目的。
[0004] 基于癌细胞内环境的谷胱甘肽（GSH)，活性氧自由基（H2O2, H(T)的特点，科研工作 者设计出了具有氧化还原双重敏感性的嵌段共聚物作为抗癌药物的靶向输送体系。缩硫酮 键对活性氧自由基具有敏感性可以用来设计合成嵌段共聚物应用于药物靶向输送体系。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于克服上述现有技术存在的不足，采用有机合成的方法向聚合物 分子中引入二硫键（谷胱甘肽还原敏感性）和缩硫酮键（活性氧自由基氧化敏感性），设计 合成了一类新型的具有氧化还原双重敏感性嵌段共聚物及其胶束及其制备方法。
[0006] 本发明的通过下列技术方案实现：
[0007] 根据本发明的第一个方面，提供了一种双重敏感嵌段共聚物，其中，所述双重敏感 嵌段共聚物M的结构式为：
[0008]
【权利要求】
1. 一种双重敏感嵌段共聚物，其特征在于，所述双重敏感嵌段共聚物M的结构式为：
其中，6〈n〈228, l〈m〈138,所述双重敏感嵌段共聚物的数均分子量为5000?20000。
2. -种如权利要求1所述的双重敏感嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，包括步骤： 分别制备亲水化合物和疏水化合物；取所述亲水化合物、疏水化合物在齒代烃溶剂中混合 进行氧化反应，即得所述双重敏感嵌段共聚物M。
3. 如权利要求2所述的双重敏感嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述亲水化合 物、疏水化合物在卤代烃溶剂中混合进行氧化反应的步骤具体为：分别取所述亲水化合物 和所述疏水化合物的二氯甲烷和/或三氯甲烷溶液，混合均匀进行氧化反应，旋除二氯甲 烷和/或三氯甲烷，残留物用含碘的二氯甲烷溶液溶解、常温反应，其中，所述亲水化合物、 所述疏水化合物、所述碘的摩尔比为1 :1?1. 5 :12?24。
，5. -种如权利要求4所述的亲水化合物D的制备方法，其特征在于，步骤为：在碱性条
4. 一种亲水化合物D,其特征在于，所述亲水化合物D的结构式为： 其中，6〈n〈228。 件下，将化合物A5与化合物（
i行酰胺化反应生成所述亲水 化合物D，其中，所述化合物C中，6〈n〈228。
6. 如权利要求5所述的亲水化合物D的制备方法，其特征在于，具体为：以二氯甲烷和 /或三氯甲烷为溶剂，在NMM、HATU作用下所述化合物C与所述化合物A5进行酰胺化反应， 其中，所述化合物C、所述NMM、所述HATU、所述化合物A5的摩尔比为I :1. 4?2.0 :1. 5? 3 :1· 3 ?2。
7. -种化合物A5,其特征在于，所述化合物A5的结构式为：
8. -种如权利要求7所述的化合物A5的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： (a) 将巯基乙胺与三氟乙酸乙酯在三乙胺的催化下反应生成化合物Al
(b) 将所述化合物Al与2-甲氧基丙烯发生反应生成化合物A2
(c) 将所述化合物A2在氢氧化钠条件下进行水解反应得到化合物A3
(d) 将所述化合物A3与化合物A
甶缩 合剂作用下发生缩合反应生成所述化合物A5。
9. 如权利要求8所述的化合物A5的制备方法，其特征在于，所述步骤（a)具体为：将 所述巯基乙胺溶于甲醇中，加入所述三乙胺，在冰水浴下滴加所述三氟乙酸乙酯，在室温下 搅拌反应12?36小时，其中，所述巯基乙胺、所述三乙胺和所述三氟乙酸乙酯的摩尔比为 1 :1· 5 ?2. O :1· 2 ?1. 5。
10. 如权利要求8所述的化合物A5的制备方法，其特征在于，所述步骤（b)具体为：将 所述化合物Al溶于四氢呋喃并加入对甲苯磺酸溶解，加入2-甲氧基丙烯粉末在室温下进 行反应生成所述化合物A2,反应时间为12?36小时，其中，所述化合物A1、所述对甲苯磺 酸、所述2-甲氧基丙烯的摩尔比为2?2. 5 :0. 3?0. 5 :0. 8?1. 0。
11. 如权利要求8所述的化合物A5的制备方法，其特征在于，所述步骤（c)具体为：所 述化合物A2在氢氧化钠溶液中发生水解，反应时间为2?4小时，其中，所述氢氧化钠溶液 的摩尔浓度为6M。
12.如权利要求8所述的化合物A5的制备方法，其特征在于，所述步骤（d)具体为：先 将溶解于二氯甲烷中的所述化合物A4冰水浴下经NMM、HATU活化，然后加入所述化合物A3 的二氯甲烷溶液发生缩合反应生成所述化合物A5,其中，反应时间为多少12?36h、反应温 度为0?30°〇，所述44、_、所述拟1^、所述化合物43的摩尔比为1 :1.4?2.0:1.5?3: 1. 3 ?2。 Π . -种疏水化合物F, I特征#干，所述疏水化合物F的结构式为：
其中，所述疏水化合物F中，l〈m〈138。
14. 一种如权利要求13所述的疏水化合物F的制备方法，其特征在于，步骤为：将化合 物B
与聚乳酸
进行酰胺化反应生成所述 疏水化合物F，其中，所述聚乳酸中，l〈m〈138。
15. 如权利要求14所述的疏水化合物F的制备方法，其特征在于，所述步骤具体为：先 将溶解于二氯甲烷中的所述聚乳酸冰水浴下经NMM、HATU活化，然后加入所述化合物B发生 酰胺化反应生成所述化合物F，其中，反应时间为12?36h、反应温度为O?30°C，所述PLA 聚乳酸、所述NMM、所述HATU、所述化合物B的摩尔比为I :1. 4?2. O :1. 5?3 :1. O?1. 5。
16. -种如权利要求1所述的双重敏感嵌段共聚物的自组装胶束，其特征在于，包括权 利要求1所述的双重敏感嵌段共聚物。
17. -种如权利要求16所述的双重敏感嵌段共聚物的自组装胶束的制备方法，其特征 在于，将所述双重敏感嵌段共聚物或者所述双重敏感嵌段共聚物与药物溶于极性溶剂中， 缓慢滴加入搅拌的水相中使其形成微乳球，透出所述极性溶剂即得到空白胶束或载药胶 束。
18. 如权利要求17所述的双重敏感嵌段共聚物的自组装胶束的制备方法，其特征在 于，所述药物为阿霉素、紫杉醇、榄香烯或喜树碱。
19. 如权利要求17所述的双重敏感嵌段共聚物的自组装胶束的制备方法，其特征在 于，所述极性溶剂为DMSO、DMF、THF中的任意一种。
20. 如权利要求17所述的双重敏感嵌段共聚物的自组装胶束的制备方法，其特征在 于，所述空白胶束的平均粒径为55nm，所述载药胶束的平均粒径为74nm。
21. -种如权利要求17所述的双重敏感嵌段共聚物的自组装胶束的应用，其特征在 于，应用于所述空白胶束的稳定性测定、所述空白胶束对不同浓度的GSH、H 2O2的应激效应、 所述载药胶束在GSH，、H2O2的应激作用下的药物控制释放。
【文档编号】C08G81/00GK104262637SQ201410425382
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年8月26日 优先权日:2014年8月26日
【发明者】沈玉梅, 龚兵, 刘炳亚, 杨晴来, 何昌玉, 朱正纲, 邵志峰 申请人:上海交通大学