本发明属于药物制备领域，具体涉及一种无定型激酶抑制剂的制备方法。
背景技术：
经由3’-磷酸化磷酸肌醇的细胞信号传输已经涉及多个细胞过程，例如，恶性转化、生长因子信号传输、炎症和免疫。对于综述，参见Rameh等，J.Biol.Chem.，274:8347-8350(1999)。负责产生这些磷酸化信号传输产物的酶是磷脂酰肌醇3-激酶(PI 3-激酶；PI3K)。PI3K最初鉴定为与病毒致癌蛋白以及在肌醇环的3’-羟基处磷酸化磷脂酰肌醇(PI)及其磷酸化衍生物的生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性。参见Panayotou等，Trends Cell Biol.2:358-60(1992)。
据信PI 3-激酶激活涉及多种细胞应答，包括细胞生长、分化和凋亡。参见Parker等，Curr.Biol.,5:577-99(1995)；Yao等，Science,267:2003-05(1995)。PI 3-激酶还显示出涉及白细胞激活的多个方面。参见，例如，Pages等，Nature，369:327-29(1994)；Rudd，Immunity，4:527-34(1996)；Fraser等，Science，251:313-16(1991)。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)包括I类和II类激酶，而I类PISK又可分为IA(PI3Kα、β、δ)和IB(PI3Kγ)两组。PI3K的激活可使膜磷酸肌醇磷酸化，催化肌醇环上3位羟基生成磷脂酰肌醇二磷酸PIP2)、脂酰肌醇三磷酸(PIP3)，它们均可作为第二信使在细胞中传递信号，进而激活蛋激酶B(Akt)；激活的Akt主要通过促进下游底物磷酸化而发挥广泛的生物学效应，包括凋亡、促细胞生存等功能。
Idelalisib，是一种磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)δ的抑制剂，用于血液学肿瘤的治疗，可作为单药治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤和复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)，也可和利妥昔单抗(Rituxan)、苯达莫司汀联合治疗复发的慢性淋巴细胞白血病(CLL)。其中，我国慢性淋巴细胞白血病(CLL)发病率为0.05/10万，约占白血病的2％。而非霍奇金淋巴瘤(NHL)分为约30余种亚型；根据肿瘤生长速度，NHL又可分为3种类型，即生长缓慢的惰性淋巴瘤、生长较快的侵袭性淋巴瘤和生长非常迅速的高度侵袭性淋巴瘤，其中惰性淋巴瘤中较为常见的是滤泡性淋巴瘤，占NHL的25％～30％。我国NHL发病率7/10万，占淋巴瘤的90％左右。
Idelalisib化学结构如下：
专利CO7071131报道了一种制备晶型的方法，将API在甲醇/水体系回流溶清，然后加水，再冷却至30-35℃析晶。
技术实现要素：
本发明提供了一种激酶抑制剂Idelalisib无定型的制备方法，该方法具有工艺稳定、可操作性强、收率高等优点。
一种Idelalisib无定型的制备方法，包括：将Idelalisib溶解于良性溶剂，再将其滴加入不良溶剂中，搅拌析晶，制得Idelalisib无定型。
所述良性溶剂意指对Idelalisib溶解好的有机溶剂，优选水溶性溶剂，如二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或醇，更优选甲醇、乙醇或异丙醇。
所述不良溶剂意指对Idelalisib溶解差的溶剂，优选水性溶剂，如水。
进一步地，所述不良溶剂的体积是所述良性溶剂的5倍以上，优选为5-6倍。
进一步地，所述搅拌析晶温度为0～25℃，优选0～15℃。
进一步地，所述搅拌析晶的时间为0.5～3小时，优选2小时。
本发明人发现：采用正向加料(将不良溶剂加入到Idelalisib溶液中)制备Idelalisib无定型时，非常容易形成油状物粘在容器壁上而难以回收，不适合放大生产，收率也不高。经反复探索，本发明人发现采用反向加料(将Idelalisib溶液加入不良溶剂)，反应变得容易控制，不会发生粘壁现象，收率出乎意料地高。
附图说明
图1为实施例1的白色粉末状产物的X-射线粉末衍射谱图。
具体实施方式
实施例1：Idelalisib无定型的制备
称取Idelalisib(5g)，加入甲醇(80ml)中，搅拌溶清，将所得溶液滴入0℃水(480ml)中，搅拌析晶2h，过滤，55℃鼓风干燥12h，得4.5g白色粉末状产物，经XRPD测定，图谱如图1所示，即，为Idelalisib无定型。
实施例2：Idelalisib无定型的制备
称取Idelalisib(5g)，加入甲醇(80ml)中，搅拌溶清，将所得溶液滴入15℃水(480ml)中，搅拌析晶2h，过滤，55℃鼓风干燥12h，得4.4g白色粉末状产物，经XRPD测定，图谱基本如图1所示，即，为Idelalisib无定型。
实施例3：Idelalisib无定型的制备
称取Idelalisib(5g)，加入甲醇(80ml)中，搅拌溶清，将所得溶液滴入25℃水(480ml)中，搅拌析晶2h，过滤，55℃鼓风干燥12h，得4.2g白色粉末状产物，经XRPD测定，图谱基本如图1所示，即，为Idelalisib无定型。
实施例4：Idelalisib无定型的制备
称取Idelalisib(5g)，加入N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中，搅拌溶清，将所得溶液滴入0℃水(250ml)中，搅拌析晶2h，过滤，55℃鼓风干燥12h，得3.7g白色粉末状产物，经XRPD测定，图谱基本如图1所示，即，为Idelalisib无定型。
实施例5：Idelalisib无定型的制备
称取Idelalisib(5g)，加入N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中，搅拌溶清，将所得溶液滴入15℃水(250ml)中，搅拌析晶2h，过滤，55℃鼓风干燥12h，得3.6g白色粉末状产物，经XRPD测定，图谱基本如图1所示，即，为Idelalisib无定型。
实施例6：Idelalisib无定型的制备
称取Idelalisib(5g)，加入N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中，搅拌溶清，将所得溶液滴入25℃水(250ml)中，搅拌析晶2h，过滤，55℃鼓风干燥12h，得3.5g白色粉末状产物，经XRPD测定，图谱基本如图1所示，即，为Idelalisib无定型。
对比例：称取Idelalisib(5g)，加入甲醇(80ml)中，搅拌溶清，在搅拌下将0℃水(480ml)加入到所得甲醇溶液，析出油状固体，继续搅拌，油状物粘到瓶壁上，转移困难，难以放大生产。