本发明涉及医药化工技术，更具体地说涉及一种制备盐酸他喷他多关键中间体2S-3-二甲氨基-1-（3-甲氧基苯基）-2-甲基-1-丙酮的合成工艺。
背景技术：
盐酸他喷他多(tapentadol)，化学名为(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐，是由德国Gruenenthal公司和强生公司（Johnson & Johnson）联合研制开发的中枢镇痛药，具有阿片μ受体激动剂和肾上腺素能递质摄取抑制剂双重作用，于2008年11月21日获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市，临床用于解除成人中至重度急性疼痛。本品与其它阿片类镇痛药如吗啡(morphine)和曲马多(tramado1)相比耐受性好，不良反应(如恶心和呕吐)较轻。
中文通用名：盐酸他喷他多；
英文通用名：tapentadol hydrochloride
CAS号：175591-09-0
结构式：
他喷他多是一种新颖的作用于中枢神经系统的口服镇痛药物，它有两种作用机制：一种是作用于阿片μ2受体，通过改善疼痛感觉和情感因素，抑制疼痛在脊髓中的传递，从而影响和控制感知疼痛的大脑皮层部位的活动；另一种是对去甲肾上腺素重摄取的抑制作用，抑制其重吸收进入神经细胞，从而提高大脑中的去甲肾上腺素水平，同样也起到镇痛作用。他喷他多不依赖代谢活化作用，没有代谢活化产物，对各种急性炎症和神经痛均具有强效作用，静脉注射和口服均可获得较高的血药浓度，与吗啡相比更不易产生镇痛耐受性和依赖性。
已经报道的盐酸他喷他多化学合成工艺有以下几种。
化合物专利EP0693475报道的合成工艺（路线如下所示），是以3-溴苯甲醚为起始原料，与1-（二甲氨基）-2-甲基-3-羰基戊烷反应，生成化合物2，化合物2经手性拆分得到（1S，2R）-3-（二甲氨基）-2-甲基-1-乙基-1-（3-甲氧基苯基）丙醇（化合物3），化合物3经卤代、还原、脱甲基、成盐等步骤合成盐酸他喷他多。该工艺选择性差，手性拆分收率低，原子不经济等缺点。专利WO2012023147报道的工艺步骤和上述工艺基本一样，只是以2R-1-（二甲氨基）-2-甲基-3-羰基戊烷与3-溴苯甲醚反应，化合物2的异构体减少2个，拆分变得简单易操作，但使用R型侧链成本高。
专利WO2008012047 以间甲氧基苯丙酮为起始原料，经mannich反应、拆分、格氏加成、脱水、还原拆分、脱甲基成盐等反应合成盐酸他喷他多，专利WO2004108658、WO2005000788均采用该工艺，WO2008012283、WO2011067714将化合物3用三氟乙酸酐酯化，然后还原，得到化合物5，避免了化合物3脱水过程中部分消旋化，提高了收率。该工艺起始原料便宜易得，但合成化合物1时立体选择性差，需要改进。专利WO2008012046利用苄基保护酚羟基，化合物8还原时同时脱去保护基，省略了脱甲基步骤。
中国专利CN102002065报道了用R-脯氨酸作用下，间甲氧基苯甲醛和丙醛发生安道尔反应，一步合成（2R，3S）-3-羟基-2-甲基-3-（3-甲氧基苯基）丙醛（化合物9），一步构建2个手性中心，手性纯度不高，影响了纯化收率。
方法一手性拆分4个非对映异构体，拆分难度大，条件要求苛刻，收率低。方法二采用分步形成手性中心的方法，需要拆分两次，第一次拆分收率50%左右，原料利用率低，不经济，需要改进 。方法三在有机小分子催化剂L-脯氨酸的催化下发生安道尔反应，一步形成两个手性中心，经手性拆分、精制得到高纯度的（2R，3R）产品，1次拆分4个异构体，收率大大降低。
不对称mannich反应是制备手性β-氨基酸和氨基醇及其衍生物的有效手段，随着不对称mannich反应研究的不断深入，各种金属催化剂和有机小分子催化剂不断被发现，脯氨酸就是其中应用较广泛的有机小分子催化剂。目前没有人研究过L-脯氨酸催化不对称mannich反应制备2S-3-二甲氨基-1-（3-甲氧基苯基）-2-甲基-1-丙酮（以下简称化合物1），该化合物是制备盐酸他喷他多的关键中间体，对映选择性合成化合物1不仅有很高的经济价值，环境效益也很明显。
技术实现要素：
本发明主要解决了化合物1合成选择性低、原料利用率不高、三废排放高等问题。
本发明的目的是提供一种对映选择性合成化合物1的新工艺。
本发明采用了下列技术方案：
本发明提供了一种对映选择性合成化合物1新工艺，技术方案如下：
1）以间甲氧基苯丙酮为起始原料，在L-脯氨酸的催化下发生不对称mannich反应，生成化合物1；
2）化合物1与L-二苯甲酰酒石酸成盐精制，然后碱性条件下游离得到高纯度化合物1；
反应式如下：
在步骤1）中，间甲氧基苯丙酮在有机小分子催化剂L-脯氨酸的催化下，与多聚甲醛、二甲基胺发生不对称mannich反应，生成化合物1。反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、异丙醇中的一种或它们的混合物，优选溶剂为乙醇；反应温度50-85℃；L-脯氨酸的投料比为0.5～2当量。
优选工艺数据统计：
在步骤2）中，化合物1与L-二苯甲酰酒石酸成盐精制，然后在碱性条件下游离。反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮以及它们的混合物，优选丙酮；L-二苯甲酰酒石酸的投料比为0.8～1.1。
优选工艺数据统计：
。
和现有技术相比，本发明具有如下有益技术效果：
1）收率大大提高，按文献WO2008012047报道的工艺合成化合物1，拆分收率50%左右，L-脯氨酸催化下对映选择性合成化合物1，精制前ee值达到92%以上，精制后ee值达到99%以上，收率提高至80%以上，成本大大降低；
2）按照文献已经报道的工艺方法，化合物7在酸性条件下拆分，构型会翻转，有利于S构型产物生成，但是有接近一半的产品当废料，而手性催化剂的加入大大提高了原料利用率，废弃物大大减少，环境效益明显；
3）避免了使用浓盐酸等腐蚀性酸，使用L-脯氨酸做催化剂，设备腐蚀少，生产操作环境改善。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步描 述本发明的技术方案，对于本领域的普通技术人员而言，下列实施例不构成对本发明的保护范围的限制。
实施例1：
2S-3-二甲氨基-1-（3-甲氧基苯基）-2-甲基-1-丙酮（化合物1）：
在反应瓶中加入间甲氧基苯丙酮262.4g( 1.6mol)，多聚甲醛96g（3.2mol），L-脯氨酸92g（0.8mol），二甲胺144g（3.2mol），甲醇800ml，搅拌溶解，升温至65℃回流反应48小时， TLC监控原料完全转化为产物（展开剂：乙酸乙酯：正己烷=1：3）。反应完毕，旋干反应溶剂，加10%盐酸1300ml溶解，加二氯甲烷500ml提取三次，有机层回收原料，水层用10%氢氧化钠1400ml调节PH值至10左右，加入500mL 二氯甲烷提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤掉干燥剂，滤液减压浓缩至无溜出物为止，得油状物323.2g，收率91.4%，ee值96%。ESI-MS (m/z ) :222 [M+1]+。
化合物1的精制
将化合物1 323.2g(1.46mol)、L-二苯甲酰酒石酸471.2g（1.32mol）溶于2260ml甲醇中，升温至40℃左右搅拌反应24小时，缓慢降温至5℃左右，搅拌养晶4h，抽滤，得固体711g。固体溶于2000ml水中，10%氢氧化钠调节PH值至9～10，加入二氯甲烷800ml提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干溶剂得油状物268.4g，收率83%。[α]=+28.8°(C=0.5,甲醇)，ee值99.0%。 ESI-MS (m/z ) :222 [M+1]+。
实施例2：
2S-3-二甲氨基-1-（3-甲氧基苯基）-2-甲基-1-丙酮（化合物8）：
在反应瓶中加入间甲氧基苯丙酮262.4g( 1.6mol)，多聚甲醛96g（3.2mol），L-脯氨酸184g（1.6mol），二甲胺144g（3.2mol），乙醇850ml，搅拌溶解，升温至77℃回流反应36小时， TLC监控原料完全转化为产物（展开剂：乙酸乙酯：正己烷=1：3）。反应完毕，旋干反应溶剂，加10%盐酸1300ml溶解，加二氯甲烷500ml提取三次，有机层回收原料，水层用10%氢氧化钠1400ml调节PH值至10左右，加入500mL 二氯甲烷提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤掉干燥剂，滤液减压浓缩至无溜出物为止，得油状物329.5g，收率93.2%，ee值97%。ESI-MS (m/z ) :222 [M+1]+。
化合物1的精制
将化合物1 329.5g(1.49mol)、L-二苯甲酰酒石酸533.4g（1.49mol）溶于2966ml丙酮中，升温至40℃左右搅拌反应24小时，缓慢降温至5℃左右，搅拌养晶4h，抽滤，得固体810.9g。固体溶于2500ml水中，10%氢氧化钠调节PH值至9～10，加入二氯甲烷1000ml提取三次，合并有机层，水洗至中性，元明粉干燥，抽滤，旋干溶剂得油状物306.2g，收率93%。[α]=+29.5°(C=0.5,甲醇)，ee值99.5%。ESI-MS (m/z ) :222 [M+1]+。