相关申请的交叉引用本申请要求2014年1月10日提交的中国专利申请第201410011324.5号、第201410011262.8号和第201410011362.0号的权益和优先权，上述中国专利申请的全部内容通过引用并入本文。技术领域本发明涉及用于靶向免疫疗法的化合物以及含有该化合物的组合物。本发明还涉及所述化合物在治疗诸如癌症之类的疾病中的应用。
背景技术：
治疗性抗体已用于临床应用二十多年。目前已有十五种抗肿瘤抗体药物用于临床，这些药物包括：Rituxan(1997),Herceptin(1998),Mylotarg(2000),Campath(2001),Zevalin(2002),Bexxer(2003),Avastin(2004),Erbitux(2004),Vectibix(2006)；Arzerra(2009)；Benlysta(2011)；Yervoy(2011)；Adcetris(2011)；Perjeta(2012)；和Kadcyla(2013)。这些抗体主要靶定四种分子：EGFR、Her2、CD20和VEGF。总体而言，治疗性抗体通过三种机制(ScottAM,WolchokJD,OldLJ.Antibodytherapyofcancer.NatRevCancer.(2012),12:278-87)杀伤肿瘤细胞：(1)抗体直接作用，也就是阻断或激动配体/受体信号转导活性，诱导细胞凋亡并递送药物或细胞毒素剂。抗体受体活化活性可产生直接杀伤肿瘤细胞的作用。例如，一些抗体可与肿瘤细胞表面的受体结合，活化受体，导致细胞凋亡(例如，在线粒体中)。抗体还可通过受体拮抗活性介导肿瘤细胞杀伤。例如，一些抗体可与细胞表面受体结合并阻断二聚化作用、激酶活化以及下游信号转导，从而抑制增殖并促进细胞凋亡。抗体与酶的结合可导致中和作用、信号阻断以及细胞死亡。(2)免疫介导的细胞杀伤机制，该机制包括补体依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、T细胞功能调节，等等。免疫介导的肿瘤细胞杀伤可通过如下方式完成：诱导吞噬作用、活化补体、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性、通过单链可变片段(scFv)使基因修饰的T细胞靶定肿瘤，通过树突细胞的抗体介导的抗原交叉呈递活化T细胞、抑制T细胞抑制性受体(例如，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4))。其中，抗体的Fc部分的特性对于CDC和ADCC介导的肿瘤细胞杀伤作用特别重要。(3)抗体对肿瘤脉管系统和基质的特异性效应，通过捕获血管受体拮抗剂或配体诱导血管和基质细胞消融，包括：抑制基质细胞、将毒素递送至基质细胞以及将毒素递送至脉管系统(ScottAM,WolchokJD,OldLJ.Antibodytherapyofcancer.NatRevCancer.2012,12(4):278-87)。治疗性单克隆抗体药物推进了抗癌药物的研究和开发。然而，仍然存在一些问题需要进一步研究解决，例如，抗体的免疫原性、长期使用肿瘤靶标的耐受性以及单纯地单一阻断信号转导通路的长期作用。简言之，大多数抗体难以实现对肿瘤细胞长期有效的抑制和杀伤作用。1964年，“自然(Nature)”杂志发表了抗体-药物偶联(ADC)技术这一新观点，该观点近年来得到突破性发展。ADC使抗体与高毒性药物(毒素)通过化学连接体(连接体)共价连接。抗体识别癌细胞表面抗原分子，内吞作用将ADC带入细胞质内，具体而言，连接体水解之后释放的细胞内环境毒素杀伤细胞。SeattleGenetics已研发了BrentuximabVedotin(商品名为Adcetris)这种药物，其已被FDA批准上市。其为单甲基auristatinE(MMAE)，一种合成的毒性抗癌药物，其与靶向淋巴瘤细胞特异性CD30分子的抗体连接，具有改进的杀伤肿瘤细胞的效用。目前，已对几十种这样的ADC药物开展了临床试验。其中，Genentech和Immunogen联合开发了用于治疗乳腺癌的与美登素(maytansine)偶联的曲妥珠单抗，一种名为ado-曲妥珠单抗emtansine的药物(Kadcyla)，其也被称为T-DM1。2013年2月，FDA已批准T-DM1用于人表皮生长因子受体2(Her2)-阳性转移性乳腺癌。美登素是一种小分子毒素，其可与微管蛋白结合并可通过形成非还原性双-马来酰亚胺-丙二醇复合物防止微管形成。曲妥珠单抗通过靶向人Her2对乳腺癌和胃癌起作用。曲妥珠单抗已被批准用于Her2-阳性癌症。然而，曲妥珠单抗无法促进所有的Her2-阳性细胞的细胞凋亡。T-DM1使选择性靶向Her2受体的曲妥珠单抗与有效的细胞毒性剂美登素结合，从而杀伤肿瘤细胞。T-DM1抗体结合Her2受体，导致从偶联物中释放的美登素产生细胞内在化作用，从而杀伤肿瘤细胞。T-DM1具有更好的整体疗效、药代动力学性质以及较低的毒性。传统的小分子化疗药物具有很强的毒性和药代动力学优势，但是在治疗肿瘤的过程中传统的小分子化疗药物可影响其他生理靶标，产生严重的副作用。抗体-药物偶联物使靶向作用和具有特定的药代动力学的小分子药物结合。抗体-药物偶联物的结构为具有靶向功能的单克隆抗体与具有特定的药理学性质的化合物的连接。这种技术需要治疗性抗体与靶标特异性结合，与诸如细胞毒素之类的具有治疗作用或其他功能的分子偶联。诸如偶联的抗体的内吞作用、偶联的稳定性以及毒素的释放和杀伤活性之类的许多因素影响这种类型的抗体的作用。目前正在使用的毒素分子包括微管蛋白抑制剂Auristatin类似物单甲基auristatinE、单甲基auristatinF和美登素。单甲基auristatinE为合成的微管聚合物抑制剂，其可抑制微管聚集，干扰肿瘤细胞有丝分裂并且可诱导细胞凋亡(NaumovskiLandJunutulaJR.Glembatumumabvedotin,aconjugateofananti-glycoproteinnon-metastaticmelanomaproteinBmAbandmonomethylauristatinEfortreatmentofmelanomaandbreastcancer.CurrOpinMolTher2003；12(2):248-57.FranciscoJA,CervenyCG等人，cAC10-vcMMAE,ananti-CD30-monomethylauristatinEconjugatewithpotentandselectiveantitumoractivity.Blood102(4):1458-65)。单甲基auristatinF为抗有丝分裂Auristatin衍生物，在C末端具有带电荷的苯丙氨酸残基。与不带电荷的MMAE相比，单甲基auristatinF最小化对细胞信号通路的破坏并且最小化细胞毒性。大量CD30细胞测试发现mAb-马来酰亚胺己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-p-氨基苄氧基羰基-MMAF(mAb-L1-MMAF)的毒性比单独的MMAF的毒性强2,200倍(DoroninaSO等人,EnhancedactivityofmonomethylauristatinFthroughmonoclonalantibodydelivery:effectsoflinkertechnologyonefficacyandtoxicity.BioconjugChem,2006；17(1):p114-24)。美登素是一种抗有丝分裂剂，其充当微管蛋白聚合的抑制剂，干扰细胞核内的微管的形成。美登素还抑制DNA、RNA和蛋白质合成，已经发现美登素对于DNA合成的影响最大。抗体-药物偶联物具有直接和间接抗癌作用。抗体阻断或活化配体/受体信号转导，诱导细胞凋亡，并且同时抗体可直接或间接地向肿瘤细胞呈递或递送有效载荷药物(例如，药物、毒素、小干扰RNA或放射性同位素)。治疗性抗体药物偶联物使用抗体和偶联的药物的双重特性，第一为与靶标分子特异性结合的结合功能，第二为抗体自身的肿瘤细胞杀伤功能，以及第三为偶联的药物的特定作用。目前使用的抗体-药物偶联药物限于如何直接杀伤肿瘤细胞。然而，由于在抗体、连接体分子、毒素分子、偶联方面的严格的技术要求以及能够将毒素带入肿瘤微环境内的分子有限，在实际的临床研究中仍然存在一些难题。
技术实现要素：
一方面，本发明提供一种具有通式(Ia)的结构的化合物：TM-Ln-AM(Ia)，其中，TM为靶向部分，AM为能够活化人免疫细胞的活化部分，Ln为连接体，n为选自0和1的整数，所述人免疫细胞包括但不限于：树突细胞、巨噬细胞、单核细胞、髓样抑制细胞、NK细胞、B细胞、T细胞或肿瘤细胞或者它们的组合。在一些实施方式中，人树突细胞为浆细胞样树突细胞。在一些实施方式中，人树突细胞为髓样树突细胞。在一些实施方式中，AM能够特异性结合人toll样受体7(TLR7)和/或人TLR8或者能够通过TLR7和/或TLR8活化人免疫细胞。另一方面，本发明提供一种具有通式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：TM-L-AM(Ib)，其中，TM为靶向部分，L为连接体，AM是由下述通式(I)的结构表示的活化部分：其中，虚线表示存在化学键或不存在化学键，为待与连接体连接的点；X是S或-NR1，R1是–W0—W1—W2—W3—W4；W0是化学键，烷基，烯基，炔基，烷氧基或-烷基-S-烷基--，W1是化学键，--O--，或–NR2--，其中，R2是氢，烷基或烯基，W2是化学键，--O--，--C(O)--，--C(S)--或–S(O)2—，W3是化学键，--NR3--，其中，R3是氢，烷基或烯基，W4是氢，烷基，烯基，炔基，烷氧基，环烷基，芳基，芳氧基，杂芳基或杂环基，它们中的每一个被一个或一个以上选自下列基团的取代基任选地取代：羟基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，--NH2，硝基，--烷基-羟基，--烷基-芳基，--烷基-杂芳基，--烷基-杂环基，--O-R4，--O-烷基-R4，--烷基-O-R4，--C(O)-R4，--烷基-C(O)-R4，--烷基-C(O)-O-R4，--C(O)-O-R4，--S-R4，--S(O)2-R4，--NH-S(O)2-R4，--烷基-S-R4，--烷基-S(O)2-R4，--NHR4，--NR4R4，--NH-烷基-R4，卤素，--CN，--NO2和–SH，其中，R4独立地为氢，烷基，烯基，--烷基-羟基，芳基，杂芳基，杂环基或卤代烷基；Z是氢，烷基，烯基，炔基，烷氧基，芳基，卤代烷基，杂芳基，杂环基，它们中的每一个可被一个或一个以上选自下列基团的取代基任选地取代：羟基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂环基，卤素，氰基，硝基，--N(R5)2，--烷氧基-烷基，--烷氧基-烯基，--C(O)-烷基，--C(O)-O-烷基，--O-C(O)-烷基，--C(O)-N(R5)2，芳基，杂芳基，--CO-芳基和–CO-杂芳基，其中，R5分别独立地为氢，烷基，卤代烷基，--烷基-芳基或-烷基-杂芳基；R为氢，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤素，芳基，杂芳基，杂环基，它们中的每一个被一个或一个以上选自下列基团的取代基任选地取代：羟基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，--NH2，硝基，--烷基-羟基，--烷基-芳基，--烷基-杂芳基，--烷基-杂环基，--O-R4，--O-烷基-R4，--烷基-O-R4，--C(O)-R4，--C(O)-NH-R4，--C(O)-NR4R4，--烷基-C(O)-R4，--烷基-C(O)-O-R4，--C(O)-O-R4，--O-C(O)-R4，--S-R4，--C(O)-S-R4，--S-C(O)-R4，--S(O)2-R4，--NH-S(O)2-R4，--烷基-S-R4，--烷基-S(O)2-R4，--NHR4，--NR4R4，--NH-烷基-R4，卤素，--CN和–SH，其中，R4独立地为氢，烷基，烯基，烷氧基，--烷基-羟基，芳基，杂芳基，杂环基，或卤代烷基；n为0，1，2，3或4；Y为–NR6R7，–CR6R7R8或–烷基-NH2，它们中的每一个可被一个或一个以上选自下列基团的取代基任选地取代：羟基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，--NH2，卤素，--N(R5)2，--烷氧基-烷基，--烷氧基-烯基，--C(O)-烷基，--C(O)-O-烷基，--C(O)-N(R5)2，芳基，杂芳基，--CO-芳基和–CO-杂芳基，其中，R6，R7和R8独立地为氢，烷基，烯基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，芳硫基，--烷基-羟基，--烷基-C(O)-O-R9，--烷基-C(O)-R9或–烷基-O-C(O)-R9，其中，R5分别独立地为氢，烷基，卤代烷基，--烷基-芳基或—烷基-杂芳基，其中，R9为氢，烷基，烯基，卤素或卤代烷基；任选地，X和Z一同可形成5至9元环。在一些实施方式中，AM是通式(I)的化合物，其选自：2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,4-氨基-2-(乙氧基甲基)-a,a-二-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇,1-(4-氨基-2-乙基氨基甲基咪唑并-[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇,N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁基-]甲磺酰胺,4-氨基-2-乙氧基甲基-aa-二甲基-6,7,8,9-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇,4-氨基-aa-二甲基-2-甲氧基乙基-1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇,1-{2-[3-(苄氧基)丙氧基]乙基