作为ROS1抑制剂的被取代的4,5,6,7‑四氢‑吡唑并[1,5‑a]吡嗪衍生物和5,6,7,8‑四氢‑4H‑吡唑并[1,5‑a][1,4]二氮杂环庚三烯衍生物的制作方法

文档序号:11849472阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种具有化学式(I)的化合物

其互变异构体或立体异构形式,其中

y1是CR7a或N;

y2是CH或N;

R7a是氢、卤素、三氟甲基或氰基;

R7是氢、-NH2、-NHCH3、-NH(CH2CH3)、甲基、-CH2OH、卤素或氰基;

或者当y1代表CR7a时,该R7a可以与在相邻碳原子上的R7一起形成-CH=CH-NH-或-N=CH-NH-;

X是-CR1R1a-、-CH2-CHR1-;

R1是氢或C1-6烷基;

R1a是氢;C1-6烷基;单或多卤代C1-6烷基;被1或2个羟基基团取代的C1-6烷基;被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基;或-C(=O)-NR9aR9b

R2a是氢;C1-6烷基;单或多卤代C1-6烷基;被1或2个羟基基团取代的C1-6烷基;或被一个取代基取代的C1-6烷基,该取代基选自下组,该组由以下各项组成:-NR9aR9b、氰基和C1-4烷基氧基;

R2b是氢或C1-6烷基;或者

R2a和R2b一起形成-CH2-CH2-、-CH2-NR2c-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NR2c-CH2-或=O;

R2c是氢;任选地被1或2个羟基基团取代的C1-4烷基;单或多卤代C1-6烷基;C1-6烷基氧基;被一个氰基基团取代的C1-6烷基;或被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基;

R3是氢;C1-6烷基;单或多卤代C1-6烷基;被1或2个羟基基团取代的C1-6烷基;被1或2个羟基基团和1个C1-6烷基氧基取代的C1-6烷基;任选地被1或2个羟基基团取代的C1-6烷基羰基-;单或多卤代C1-6烷基羰基-;R10aR10bN-C1-6烷基羰基-;C1-6烷基-O-羰基-;C1-6烷基羰基氧基-;被一个R11取代的C1-6烷基;任选地被一个-NR10aR10b取代的C1-6烷基氧基;C2-6烯基;C2-6炔基;羟基C2-6烯基;羟基C2-6炔基;C1-6烷基氧基C2-6烯基;C1-6烷基氧基C2-6炔基;被一个-NR10aR10b取代的C2-6烯基;被一个-NR10aR10b取代的C2-6炔基;被1或2个羟基基团和1个-NR10R10b取代的C1-6烷基;-C1-6烷基-C(R13)=N-O-R13;-S(=O)2-C1-6烷基;-S(=O)2-NR9aR9b;被一个-(C=O)-R14取代的C1-6烷基;被1或2个羟基基团和1个R14取代的C1-6烷基;被一个R14取代的C1-6烷基;被一个R14取代的C2-6烯基;被一个R14取代的C2-6炔基;或R14

R4a是氢;

R4b是氢;或者

R4a和R4b一起形成=O;

Y是-O-或-C(=O)-;

Z是-CHR6-或-CH2-C≡C-;

R6是氢;C1-4烷基-O-羰基-;C1-4烷基;被1或2个羟基基团取代的C1-4烷基;被一个-NR9aR9b取代的C1-4烷基;或-C(=O)-NR9aR9b;环A是苯基或6元饱和的、部分饱和的或芳香族的杂环基,所述杂环基含有1或2个氮原子;其中该苯基或该杂环基任选地被1或2个R8取代基取代;每一个R8独立地是氢;C1-4烷基氧基;羟基;氰基;C1-4烷基或卤素;或与携带Y-Z取代基的原子相邻的原子上的R8取代基可以与Z的R6取代基在一起,以此环A与Y-Z一起形成具有化学式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)的二环:

R9a和R9b各自独立地代表氢;单或多卤代C1-4烷基;C1-4烷基羰基-;C1-4烷基-O-羰基-;被1或2个羟基基团取代的C1-4烷基;或任选地被一个取代基取代的C1-4烷基,该取代基选自下组,该组由以下各项组成:C1-4烷基氧基、氰基、氨基和单或二(C1-4烷基)氨基;

R10a和R10b各自独立地代表氢;C1-4烷基;氰基C1-6烷基;被一个NR9aR9b取代的C1-6烷基;被一个-C(=O)-NR9aR9b取代的C1-6烷基;任选地被1或2个羟基基团取代的C1-6烷基氧基;C1-6烷基氧基C1-6烷基,其中每一个C1-6烷基任选地被1或2个羟基基团取代;R14;被一个R14取代的C1-6烷基;-(C=O)-R14;C1-6烷基羰基-;C1-6烷基-O-羰基-;被1或2个羟基基团取代的单或多卤代C1-6烷基羰基-;被1或2个羟基基团取代的单或多卤代C1-6烷基;单或多卤代C1-6烷基羰基-;被一个-Si(CH3)3取代的C1-6烷基;任选地被一个或多个卤素取代基取代的-S(=O)2-C1-6烷基;-S(=O)2-NR9aR9b

被一个-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基,其中-S(=O)2-C1-6烷基任选地被一个或多个卤素取代基取代;

被一个-S(=O)2-NR9aR9b取代的C1-6烷基;

被一个-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基,其中-NH-S(=O)2-C1-6烷基任选地在碳原子上被一个或多个卤素取代基取代;

被一个-NH-S(=O)2-NR9aR9b取代的C1-6烷基;

单或多卤代C1-4烷基;或被1或2个羟基基团取代的C1-4烷基;

R11是氰基;-NR10aR10b;任选地被1或2个羟基基团取代的C1-6烷基氧基;-S(=O)2-C1-6烷基;-S(=O)2-NR9aR9b;-NR13-S(=O)2-C1-6烷基;-NR13-S(=O)2-NR9aR9b;C1-6烷基羰基氧基-;-C(=O)-NR10aR10b;-O-C(=O)-NR10aR10b;-COOH;-P(=O)(OH)2;或-P(=O)(O-C1-4烷基)2

R12是-NR9aR9b、C1-6烷基氧基、或氰基;

R13是氢或C1-4烷基;

R14是C3-8环烷基;或者4、5或6元饱和杂环基,该杂环基任选地被1个、2个或3个取代基取代,这些取代基选自下组,该组由以下各项组成:氧代、C1-4烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基氧基和NR9aR9b

x1是CR5a或N;

x2是CR5b或N;

x3是CR5c或N;

每一个R15独立地选自下组,该组由以下各项组成:氢、甲基、卤素、C1-4烷基氧基和羟基;

R5a和R5c各自独立地选自下组,该组由以下各项组成:氢;羟基;氰基;卤素;C1-6烷基;被1或2个羟基基团取代的C1-6烷基;单或多卤代C1-6烷基;单或多卤代C1-6烷基氧基;被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基;被一个氰基取代的C1-6烷基;C1-6烷基氧基C1-6烷基,其中每一个C1-6烷基基团任选地被1或2个羟基基团取代;C2-6烯基;C1-6烷基-O-羰基-;C1-6烷基氧基;被1或2个羟基基团取代的C1-6烷基氧基;C1-6烷基氧基C1-6烷基氧基,其中每一个C1-6烷基基团任选地被1或2个羟基基团取代;被一个氰基取代的C1-6烷基氧基;以及被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基氧基;

R5b是氢;C1-6烷基;任选地被一个氰基取代的C3-6环烷基;羟基;氰基;单或多卤代C1-6烷基氧基;单或多卤代C1-6烷基;被1或2个羟基基团取代的C1-4烷基;C2-6烯基;C1-4烷基氧基;-Si(CH3)3;被一个R12取代的C1-6烷基;C1-6烷基-O-羰基-;或被一个R12取代的C1-6烷基氧基;

或其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物。

2.根据权利要求1所述的化合物,其中

y1是CR7a或N;

y2是CH;

R7a是氢;

R7是氢、-NH2、-NHCH3、-NH(CH2CH3)、甲基、-CH2OH、卤素或氰基;

或者当y1代表CR7a时,该R7a可以与在相邻碳原子上的R7一起形成-CH=CH-NH-或-N=CH-NH-;

X是-CR1R1a-、-CH2-CHR1-;

R1是氢或C1-6烷基;

R1a是氢;

R2a是氢;C1-6烷基;单或多卤代C1-6烷基;被1或2个羟基基团取代的C1-6烷基;或被一个取代基取代的C1-6烷基,该取代基选自下组,该组由以下各项组成:-NR9aR9b、氰基和C1-4烷基氧基;

R2b是氢;或者

R2a和R2b一起形成-CH2-CH2-、-CH2-NR2c-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NR2c-CH2-或=O;

R2c是氢;任选地被1或2个羟基基团取代的C1-4烷基;单或多卤代C1-6烷基;C1-6烷基氧基;被一个氰基基团取代的C1-6烷基;或被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基;

R3是氢;C1-6烷基;单或多卤代C1-6烷基;被1或2个羟基基团取代的C1-6烷基;被1或2个羟基基团和1个C1-6烷基氧基取代的C1-6烷基;任选地被1或2个羟基基团取代的C1-6烷基羰基-;单或多卤代C1-6烷基羰基-;R10aR10bN-C1-6烷基羰基-;C1-6烷基-O-羰基-;C1-6烷基羰基氧基-;被一个R11取代的C1-6烷基;任选地被一个-NR10aR10b取代的C1-6烷基氧基;被1或2个羟基基团和1个-NR10R10b取代的C1-6烷基;-S(=O)2-C1-6烷基;-S(=O)2-NR9aR9b;被一个-(C=O)-R14取代的C1-6烷基;被1或2个羟基基团和1个R14取代的C1-6烷基;被一个R14取代的C1-6烷基;或R14

R4a是氢;

R4b是氢;或者

R4a和R4b一起形成=O;

Y是-O-或-C(=O)-;

Z是-CHR6-或-CH2-C≡C-;

R6是氢;C1-4烷基-O-羰基-;C1-4烷基;被1或2个羟基基团取代的C1-4烷基;被一个-NR9aR9b取代的C1-4烷基;或-C(=O)-NR9aR9b;环A是苯基或6元饱和的、部分饱和的或芳香族的杂环基,所述杂环基含有1或2个氮原子;其中该苯基或该杂环基任选地被1或2个R8取代基取代;每一个R8独立地是氢;C1-4烷基氧基;羟基;氰基;C1-4烷基或卤素;或与携带Y-Z取代基的原子相邻的原子上的R8取代基可以与Z的R6取代基在一起,以此环A与Y-Z一起形成具有化学式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)的二环;

R9a和R9b各自独立地代表氢;单或多卤代C1-4烷基;C1-4烷基羰基-;C1-4烷基-O-羰基-;被1或2个羟基基团取代的C1-4烷基;或任选地被一个取代基取代的C1-4烷基,该取代基选自下组,该组由以下各项组成:C1-4烷基氧基、氰基、氨基和单或二(C1-4烷基)氨基;R10a和R10b各自独立地代表氢;C1-4烷基;氰基C1-6烷基;被一个NR9aR9b取代的C1-6烷基;被一个-C(=O)-NR9aR9b取代的C1-6烷基;任选地被1或2个羟基基团取代的C1-6烷基氧基;C1-6烷基氧基C1-6烷基,其中每一个C1-6烷基任选地被1或2个羟基基团取代;C1-6烷基羰基-;C1-6烷基-O-羰基-;被1或2个羟基基团取代的单或多卤代C1-6烷基羰基-;被1或2个羟基基团取代的单或多卤代C1-6烷基;单或多卤代C1-6烷基羰基-;单或多卤代C1-4烷基;或被1或2个羟基基团取代的C1-4烷基;

R11是氰基;-NR10aR10b;任选地被1或2个羟基基团取代的C1-6烷基氧基;-S(=O)2-C1-6烷基;-S(=O)2-NR9aR9b;-NR13-S(=O)2-C1-6烷基;-NR13-S(=O)2-NR9aR9b;C1-6烷基羰基氧基-;-C(=O)-NR10aR10b;-O-C(=O)-NR10aR10b;-COOH;-P(=O)(OH)2;或-P(=O)(O-C1-4烷基)2

R12是-NR9aR9b、C1-6烷基氧基、或氰基;

R13是氢或C1-4烷基;

R14是4、5或6元饱和杂环基,该杂环基任选地被1个、2个或3个取代基取代,这些取代基选自下组,该组由以下各项组成:氧代、C1-4烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基氧基和NR9aR9b

x1是CR5a或N;

x2是CR5b

x3是CR5c或N;

每一个R15独立地选自下组,该组由以下各项组成:氢、甲基、卤素、C1-4烷基氧基和羟基;

R5a和R5c各自独立地选自下组,该组由以下各项组成:氢;羟基;氰基;卤素;C1-6烷基;被1或2个羟基基团取代的C1-6烷基;单或多卤代C1-6烷基;单或多卤代C1-6烷基氧基;被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基;被一个氰基取代的C1-6烷基;C1-6烷基氧基C1-6烷基,其中每一个C1-6烷基基团任选地被1或2个羟基基团取代;C2-6烯基;C1-6烷基-O-羰基-;C1-6烷基氧基;被1或2个羟基基团取代的C1-6烷基氧基;C1-6烷基氧基C1-6烷基氧基,其中每一个C1-6烷基基团任选地被1或2个羟基基团取代;被一个氰基取代的C1-6烷基氧基;以及被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基氧基;

R5b是氢;C1-6烷基;任选地被一个氰基取代的C3-6环烷基;羟基;氰基;单或多卤代C1-6烷基氧基;单或多卤代C1-6烷基;被1或2个羟基基团取代的C1-4烷基;C2-6烯基;C1-4烷基氧基;-Si(CH3)3;被一个R12取代的C1-6烷基;C1-6烷基-O-羰基-;或被一个R12取代的C1-6烷基氧基。

3.根据权利要求1所述的化合物,其中

y1是CR7a或N;

y2是CH;

R7a是氢;

R7是氢、-NH2、-CH2OH、卤素或氰基;

或者当y1代表CR7a时,该R7a可以与在相邻碳原子上的R7一起形成-CH=CH-NH-;

X是-CR1R1a-、-CH2-CHR1-;

R1是氢或C1-6烷基;

R1a是氢;

R2a是氢;C1-6烷基;被一个羟基基团取代的C1-6烷基;或被一个-NR9aR9b取代基取代的C1-6烷基;

R2b是氢;或者

R2a和R2b一起形成-CH2-CH2-、-CH2-NR2c-CH2-或=O;

R2c是氢;或被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基;

R3是氢;C1-6烷基;被1或2个羟基基团取代的C1-6烷基;被1或2个羟基基团和1个C1-6烷基氧基取代的C1-6烷基;R10aR10bN-C1-6烷基羰基-;C1-6烷基-O-羰基-;被一个R11取代的C1-6烷基;被一个-(C=O)-R14取代的C1-6烷基;或被一个R14取代的C1-6烷基;

R4a是氢;

R4b是氢;或者

R4a和R4b一起形成=O;

Y是-O-或-C(=O)-;

Z是-CHR6-或-CH2-C≡C-;

R6是氢;C1-4烷基-O-羰基-;C1-4烷基;被一个羟基基团取代的C1-4烷基;被一个-NR9aR9b取代的C1-4烷基;或-C(=O)-NR9aR9b

环A是苯基或6元饱和的、部分饱和的或芳香族的杂环基,所述杂环基含有1或2个氮原子;其中该苯基或该杂环基任选地被1或2个R8取代基取代;每一个R8独立地是氢;C1-4烷基氧基;氰基;C1-4烷基或卤素;或与携带Y-Z取代基的原子相邻的原子上的R8取代基可以与Z的R6取代基在一起,以此环A与Y-Z一起形成具有化学式(a-1a)、(a-2a)、(a-3a)、(a-4a)或(a-4b)的二环:

R9a和R9b各自独立地代表氢;被一个羟基基团取代的C1-4烷基;

或C1-4烷基;

R10a和R10b各自独立地代表氢;C1-4烷基;C1-6烷基-O-羰基-;单或多卤代C1-4烷基;或被一个羟基基团取代的C1-4烷基;

R11是氰基;-NR10aR10b;任选地被一个羟基基团取代的C1-6烷基氧基;-S(=O)2-C1-6烷基;C1-6烷基羰基氧基-;-C(=O)-NR10aR10b;-COOH;或-P(=O)(O-C1-4烷基)2

R12是-NR9aR9b、C1-6烷基氧基、或氰基;

R13是氢或C1-4烷基;

R14是5元饱和杂环基,该杂环基任选地被一个、二个或三个取代基取代,这些取代基选自下组,该组由以下各项组成:氧代和C1-4烷基;

x1是CR5a或N;

x2是CR5b

x3是CR5c或N;

每一个R15独立地选自下组,该组由以下各项组成:氢、甲基、卤素、和C1-4烷基氧基;

R5a和R5c各自独立地选自下组,该组由以下各项组成:氢;羟基;氰基;卤素;被1或2个羟基基团取代的C1-6烷基;被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基;C1-6烷基氧基C1-6烷基;C1-6烷基氧基;被一个羟基基团取代的C1-6烷基氧基;C1-6烷基氧基C1-6烷基氧基;

R5b是氢;C1-6烷基;任选地被一个氰基取代的C3-6环烷基;氰基;单或多卤代C1-6烷基氧基;单或多卤代C1-6烷基;被一个羟基基团取代的C1-4烷基;C2-6烯基;C1-4烷基氧基;-Si(CH3)3;被一个R12取代的C1-6烷基;或C1-6烷基-O-羰基-。

4.根据权利要求1所述的化合物,其中

y1是CH或N;

y2是CH;

R7是氢或-NH2

X是CH2

R2a是氢;

R2b是氢;或者

R2a和R2b一起形成-CH2-CH2-或-CH2-NH-CH2-;

R3是氢;C1-6烷基;被1或2个羟基基团取代的C1-6烷基;被一个R11取代的C1-6烷基;或被一个R14取代的C1-6烷基;

R4a是氢;

R4b是氢;或者

R4a和R4b一起形成=O;

Y是-O-;

Z是-CHR6-;

R6是氢;

环A是苯基或吡啶基,其中该苯基或吡啶基任选地被1或2个R8取代基取代;

每一个R8独立地是氢;C1-4烷基氧基;氰基;或卤素;

或与携带Y-Z取代基的原子相邻的原子上的R8取代基可以与Z的R6取代基在一起,以此环A与Y-Z一起形成具有化学式(a-3a)的二环;

R11是任选地被一个羟基基团取代的C1-6烷基氧基;或-C(=O)-NR10aR10b

R10a和R10b各自独立地代表氢或C1-4烷基;

R14是5元饱和杂环基,该杂环基任选地被一个、二个或三个取代基取代,这些取代基选自下组,该组由C1-4烷基组成;

x1是CR5a或N;

x2是CR5b

x3是CR5c

每一个R15是氢;

R5a是氢或C1-6烷基氧基C1-6烷基;

R5b是C1-6烷基;C3-6环烷基;单或多卤代C1-6烷基氧基;C2-6烯基;被一个氰基取代的C1-6烷基;C1-4烷基氧基;或C1-6烷基-O-羰基-;

R5c是氢。

5.根据权利要求1所述的化合物,其中

y1是CH;

y2是CH;

R7是氢;

X是CH2

R2a是氢;

R2b是氢;

R3是氢;被1或2个羟基基团取代的C1-6烷基;

R4a和R4b一起形成=O;

Y是-O-;

Z是-CH2-;

环A是任选地被1或2个R8取代基取代的苯基;

每一个R8独立地是氢;C1-4烷基氧基;氰基;或F;

x1是CH;

x2是CR5b

x3是CH;

每一个R15是氢;

R5b是异丙基或环丙基。

6.根据权利要求1所述的化合物,其中环A是苯基或6元饱和的、部分饱和的或芳香族的杂环基,所述杂环基含有1或2个氮原子,其中该苯基或该杂环基任选地被1或2个R8取代基取代;

每一个R8独立地是氢;C1-4烷基氧基;羟基;氰基;或卤素。

7.根据权利要求6所述的化合物,其中环A是苯基或6元芳香族的杂环基,所述杂环基含有1或2个氮原子;其中该苯基或该杂环基任选地被1或2个R8取代基取代;每一个R8独立地是氢、C1-4烷基氧基、羟基、氰基、或卤素。

8.根据权利要求1所述的化合物,其中环A是苯基或6元饱和的、部分饱和的或芳香族的杂环基,所述杂环基含有1或2个氮原子,其中该苯基或该杂环基在与携带Y-Z取代基的原子相邻的原子上被一个R8取代基取代,并且所述R8取代基与Z的R6取代基在一起,以此环A与Y-Z一起形成具有化学式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)的二环。

9.根据权利要求1所述的化合物,其中x1和x3是CH;x2是CR5b;R5b是异丙基。

10.根据权利要求1所述的化合物,其中y1和y2是CH。

11.根据权利要求1所述的化合物,其中该化合物选自下组,该组由以下各项组成

其互变异构体和立体异构形式、

和其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

12.一种药物组合物,该药物组合物包括药学上可接受的载体以及作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1至11中任一项所述的化合物。

13.如权利要求1至11中任一项所定义的化合物,用作药剂。

14.如权利要求1至11中任一项所定义的化合物,用于治疗或预防选自以下的疾病或病症:非小细胞肺癌(尤其是腺癌)、胆管癌、胶质母细胞瘤、结肠直肠癌、胃腺癌、卵巢癌、血管肉瘤、上皮样血管内皮瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、乳腺癌和慢性髓细胞性白血病。

15.根据权利要求14所述的化合物,其中该疾病或病症选自非小细胞肺癌、胆管癌、和多形性成胶质细胞瘤。

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