本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种来那替尼中间体的制备方法。
背景技术：
来那替尼是一种新型抗癌药物，具有强大的市场潜力，化合物ⅸ是其重要中间体。
从现有技术不难看出，结构中喹啉环的形成需要在250℃的高温下进行，因此需要使用高沸点溶剂dowtherma，该溶剂价格昂贵，且该步收率只有42％，从而导致总收率只有23％，原料利用率低，生产成本较高。同时，化合物ⅸ结构中氰基的引入，需要通过中间体2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯或反-3-(二甲氨基)丙烯腈提供，这两种原料的来源都比较有限，且价格昂贵，给工业化生产带来了一定的难度。
技术实现要素：
本发明是针对现有技术存在的问题提供一种来那替尼中间体的合成方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种来那替尼中间体的合成方法，该方法的合成路线如下：
该方法包括如下步骤：
第一步，所述的化合物i与乙酸酐反应生成化合物ⅱ。
一种具体的制备化合物ⅱ的过程为：以化合物i为起始原料，将其溶于溶剂中，向体系中缓慢加入乙酸酐，0～100℃反应得到化合物ⅱ。
第一步反应中优选反应温度为50～80℃；反应溶剂为醋酸、dmf、二氯甲烷和甲苯中的至少一种，优选溶剂为醋酸；所述的化合物i、乙酸酐的摩尔比为1：1～3，优选化合物i、乙酸酐的摩尔比为1：1.5～2。
第二步，所述的化合物ⅱ在无机碱的作用下，与溴乙烷反应生成化合物ⅲ。
一种具体的制备化合物ⅲ的过程为：以化合物ⅱ为原料，将其溶于溶剂中，加入无机碱，0～100℃条件下，加入溴乙烷，反应制备化合物ⅲ。
第二步反应中优选反应温度为50～80℃，无机碱为碳酸钾，碳酸钠，磷酸钾，磷酸钠中任意一种，优选无机碱为碳酸钾；所述溶剂为dmf和乙腈中的至少一种，优选溶剂为dmf；所述的化合物ⅱ、无机碱、溴乙烷的摩尔比为1：1～3：1～3，优选化合物ⅱ、无机碱、溴乙烷的摩尔比为1：1.5～2：1.0～1.5。
第三步，所述的化合物ⅲ在酸性催化剂的作用下，与乙醇发生酯化反应生成化合物ⅳ。
一种具体的制备化合物ⅳ的过程为：以化合物ⅲ为起始原料，溶于无水乙醇中，向体系中加入酸性催化剂，0～100℃反应得到化合物ⅳ。
第三步反应酸性催化剂为对甲苯磺酸、浓hcl和浓h2so4中任意一种，优选酸性催化剂为浓h2so4；优选反应温度为0～50℃；所述的化合物ⅲ、催化剂的摩尔比为1：0.01～1，优选化合物ⅲ、催化剂的摩尔比为1：0.1～0.5。
第四步，所述的化合物ⅳ与硝化试剂发生硝化反应生成化合物ⅴ。
一种具体的制备化合物ⅴ的过程为：以化合物ⅳ为起始原料，将其溶于溶剂中，向体系中缓慢加入硝化试剂，0～100℃反应得到化合物ⅴ。
第四步硝化试剂为发烟硝酸，反应溶剂为硝基甲烷、水和二氯甲烷中的至少一种，优选溶剂为硝基甲烷；优选反应温度0～50℃；所述化合物ⅳ、硝化试剂摩尔比为1：1～5，优选化合物ⅳ、硝化试剂摩尔比为1：1.5～2.5。
第五步，所述的化合物ⅴ在金属催化剂的作用下，将硝基还原为氨基，生成化合物ⅵ。
一种具体的制备化合物ⅵ的过程为：以化合物ⅴ为起始原料，将其溶于溶剂中，加入金属催化剂，0～100℃反应得到化合物ⅵ。
第五步反应所述金属催化剂为雷尼镍，铁粉和锌粉中的至少一种，优选金属催化剂为雷尼镍；所述溶剂为甲醇，水，醋酸和盐酸中的至少一种，优选溶剂为甲醇。
第六步，所述的化合物ⅵ与n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应生成化合物ⅶ。
一种具体的制备化合物ⅶ的过程为：以化合物ⅵ为起始原料，将其溶于溶剂中，与n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛50～150℃反应，得到化合物ⅶ。
第六步反应所述溶剂为乙二醇二甲醚，n,n-二甲基甲酰胺和甲苯中的至少一种，优选溶剂为乙二醇二甲醚；优选反应温度为60～120℃；所述化合物ⅵ、n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛摩尔比为1：1～5，优选化合物ⅵ、n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛摩尔比为1：1.0～2.0。
第七步，所述的化合物ⅶ在n-buli的作用下，与乙腈反应生成化合物ⅷ。
一种具体的制备化合物ⅷ的过程为：以化合物ⅶ为起始原料，将其溶于溶剂中，滴加到含有乙腈溶液的n-buli溶液中，-100～0℃反应，得到化合物ⅷ。
第七步反应所述溶剂为四氢呋喃，正己烷和乙腈中的至少一种，优选溶剂为四氢呋喃；优选反应温度-80～-70℃；所述化合物ⅶ与n-buli摩尔比为1：1～5，优选化合物ⅶ、n-buli摩尔比为1：1.5～2.5。
第八步，所述的化合物ⅷ在氯化试剂的作用下，生成化合物ⅸ。
一种具体的制备化合物ⅸ的过程为：以化合物ⅷ为起始原料，将其溶于溶剂中，0～100℃下向体系中滴加氯化试剂，反应得到化合物ⅸ。
第八步反应所述氯化试剂为pocl3，socl2和pcl5中的至少一种，优选氯化试剂为pocl3；所述溶剂为乙腈，二氧六环和二乙二醇二甲醚中的至少一种，优选溶剂为二乙二醇二甲醚；所述化合物ⅷ、氯化试剂的摩尔比为1：1～5，优选化合物ⅷ、氯化试剂的摩尔比为1：2.5～3.5。
本发明的有益效果：本发明的公开的这一合成路线，使用的试剂简单易得，反应工艺操作简单，收率高。其中，合成路线中第七步反应，降低了形成喹啉环步骤的反应难度；且该步反应通过乙腈这一简单溶剂引入氰基，大大降低了生产成本，提高了产品利用率，有益于工业化大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
化合物ⅱ合成的具体过程为：向反应瓶中加入化合物ⅰ(1mol)，溶于醋酸(1l)中，搅拌溶解，升温至60℃，向溶液中滴加乙酸酐(1.5mol)，滴加完毕，控制温度60℃反应2h。hplc检测，原料完全反应。将反应液降至室温，倒入水中，搅拌1h，有固体析出，抽滤，固体于40℃真空干燥，得到化合物ⅱ(0.96mol)，收率96％。
化合物ⅲ合成的具体过程为：向反应瓶中加入化合物ⅱ(1mol)，溶于dmf(1l)中，加入碳酸钾(1.8mol)，搅拌混合，升温至60～62℃。向体系中滴加溴乙烷(1.3mol)，滴加完毕，控制温度60℃反应2h。tlc点板，原料完全反应。降至室温，将体系中加入水(2l)，搅拌30min，抽滤，固体于60℃真空干燥，得到化合物ⅲ(0.98mol)，收率98％。
化合物ⅳ合成的具体过程为：向反应瓶中加入化合物ⅲ(1mol)，溶于乙醇(1l)中，搅拌溶解，向体系中滴加98％浓硫酸(0.3mol)，室温搅拌过夜。反应完成后，向体系中缓慢滴加饱和碳酸钠溶液中和，搅拌1.5h，体系呈悬浊液。过滤，滤液旋蒸干乙醇，得到化合物ⅳ(0.94mol)，收率94％。
化合物ⅴ合成的具体过程为：向反应瓶中加入化合物ⅳ(1mol)，溶于硝基甲烷(1.5l)中，室温搅拌30min，向体系中滴加发烟硝酸(1.5mol)，约20min滴加完毕，室温搅拌1h后。补加发烟硝酸(0.5mol)，保持温度低于35℃，继续室温搅拌6h。反应结束后，将体系缓慢倒入饱和碳酸氢钠溶液(1.5l)中，搅拌1h，分液，有机层减压旋蒸溶剂，得到棕色固体。向固体加水(2l)打浆1h，过滤出固体，用水洗涤滤饼。常压下，50℃干燥，得到化合物ⅴ(0.91mol)，收率91％。
化合物ⅵ合成的具体过程为：向反应瓶中加入化合物ⅴ(1mol)，溶于甲醇(1.3l)中，加入雷尼镍(20g)。氮气置换空气三次，通氢气催化氢化，3h反应完成。抽滤除去催化剂，甲醇洗涤滤饼，合并有机相。有机层减压旋蒸溶剂，得到棕色固体。向固体加乙酸乙酯800ml，加热回流搅拌1小时。然后冷却降至室温，过滤出固体，用乙酸乙酯洗涤滤饼。50℃干燥，得到化合物ⅵ(0.94mol)，收率94％。
化合物ⅶ合成的具体过程为：向反应瓶中加入化合物ⅵ(1mol)，乙二醇二甲醚(1.5l)，n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.3mol)，油浴升温至回流，反应过夜。反应结束后，减压旋蒸溶剂，得到固体，即为化合物ⅶ(0.92mol)，收率92％。
化合物ⅷ合成的具体过程为：向反应瓶中加入2.5mbuli的四氢呋喃溶液(1.2mol，480ml)，液氮降温至-78℃，向体系中滴加乙腈(100ml)，-78℃下搅拌10min，备用。
再上述反应液中滴加化合物ⅶ(0.6mol)的四氢呋喃溶液(100ml)，约1.5h滴加完毕。保持-78℃，搅拌反应2h，tlc点板，原料完全反应。将反应液缓慢升温至-10℃，滴加醋酸，搅拌过夜，有固体析出，抽滤，滤饼依次用四氢呋喃(300ml)、水(300ml)、乙醚(300ml)和乙酸乙酯(300ml)洗涤，干燥，得到化合物ⅷ(0.58mol)，收率96％。
化合物ⅸ合成的具体过程为：向反应瓶中加入化合物ⅷ(0.47mol)溶于二乙二醇二甲醚(1l)中，向体系中加入pocl3(1.41mol)，加热升温至100～102℃反应1h。反应结束后，降温至80～85℃，加入硅藻土(50g)，抽滤，滤饼用二乙二醇二甲醚(100ml*3)洗涤。向滤液中加入碳酸钾溶液(150g)，控制温度低于50℃，抽滤，滤饼用水洗涤，固体于50℃真空干燥，得到化合物ⅸ(0.43mol)，收率91％。
实施例2
向反应瓶中加入化合物ⅰ(1mol)，溶于dmf(1l)中，搅拌溶解，升温至60℃，向溶液中滴加乙酸酐(1mol)，滴加完毕，控制温度60℃反应2h。hplc检测，原料完全反应。将反应液降至室温，倒入水中，搅拌1h，有固体析出，抽滤，固体于40℃真空干燥，得到化合物ⅱ(0.89mol)，收率89％。
化合物ⅲ～ⅸ的合成过程同实施例1。
实施例3
向反应瓶中加入化合物ⅰ(1mol)，溶于醋酸(500ml)和二氯甲烷(500ml)中，搅拌溶解，升温至回流，向溶液中滴加乙酸酐(2mol)，滴加完毕，回流反应2h。hplc检测，原料完全反应。将反应液降至室温，倒入水中，搅拌1h，有固体析出，抽滤，固体于40℃真空干燥，得到化合物ⅱ(0.95mol)，收率95％。
化合物ⅲ～ⅸ的合成过程同实施例1。
实施例4
向反应瓶中加入化合物ⅱ(1mol)，溶于乙腈(1l)中，加入碳酸钠(1.8mol)，搅拌混合，升温至60～62℃。向体系中滴加溴乙烷(1.5mol)，滴加完毕，控制温度60℃反应2h。tlc点板，原料完全反应。降至室温，将体系中加入水(2l)，搅拌30min，抽滤，固体于60℃真空干燥，得到化合物ⅲ(0.93mol)，收率93％。
化合物ⅱ、ⅳ～ⅸ的合成过程同实施例1。
实施例5
向反应瓶中加入化合物ⅱ(1mol)，溶于dmf(1l)中，加入碳酸钠(2.0mol)，搅拌混合，升温至80℃。向体系中滴加溴乙烷(1.5mol)，滴加完毕，控制温度80℃反应2h。tlc点板，原料完全反应。降至室温，将体系中加入水(2l)，搅拌30min，抽滤，固体于60℃真空干燥，得到化合物ⅲ(0.94mol)，收率94％。
化合物ⅱ、ⅳ～ⅸ的合成过程同实施例1。
实施例6
向反应瓶中加入化合物ⅲ(1mol)，溶于乙醇(1l)中，搅拌溶解，向体系中加入对甲苯磺酸(0.4mol)，室温搅拌过夜。反应完成后，向体系中缓慢滴加饱和碳酸钠溶液中和，搅拌1.5h，体系呈悬浊液。过滤，滤液旋蒸干乙醇，得到化合物ⅳ(0.9mol)，收率90％。
化合物ⅱ～ⅲ、ⅴ～ⅸ的合成过程同实施例1。
实施例7
向反应瓶中加入化合物ⅲ(1mol)，溶于乙醇(1l)中，搅拌溶解，向体系中加入浓盐酸(0.5mol)，室温搅拌过夜。反应完成后，向体系中缓慢滴加饱和碳酸钠溶液中和，搅拌1.5h，体系呈悬浊液。过滤，滤液旋蒸干乙醇，得到化合物ⅳ(0.88mol)，收率88％。
化合物ⅱ～ⅲ、ⅴ～ⅸ的合成过程同实施例1。
实施例8
向反应瓶中加入化合物ⅳ(1mol)，溶于二氯甲烷(1.5l)中，降温至0～5℃，向体系中滴加发烟硝酸(2.3mol)，滴加完毕，0～5℃搅拌5h后。反应结束后，将体系缓慢倒入0～10℃的水(2l)中，搅拌1h，分液，有机层减压旋蒸溶剂，得到棕色固体。向固体加水(2l)打浆1h，过滤出固体，用水洗涤滤饼。常压下，50℃干燥，得到化合物ⅴ(0.85mol)，收率85％。
化合物ⅱ～ⅳ、ⅵ～ⅸ的合成过程同实施例1。
实施例9
向反应瓶中加入化合物ⅳ(1mol)，溶于硝基甲烷(1.5l)中，室温搅拌30min，向体系中滴加发烟硝酸(2.2mol)，约1h滴加完毕，室温搅拌8h后。反应结束后，将体系缓慢倒入0～10℃的水(2l)中，搅拌1h，分液，有机层减压旋蒸溶剂，得到棕色固体。向固体加水(2l)打浆1h，过滤出固体，用水洗涤滤饼。常压下，50℃干燥，得到化合物ⅴ(0.8mol)，收率80％。
化合物ⅱ～ⅳ、ⅵ～ⅸ的合成过程同实施例1。
实施例10
向反应瓶中加入铁粉(3.9mol)，水(1.3l)，缓慢升温至沸腾，搅拌下滴加浓盐酸，调ph＝4～5，搅拌1h，向体系中加入化合物ⅴ(1mol)，反应3h，tlc点板，原料完全反应。冷却至室温，有大量固体析出，抽滤，滤液减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物ⅵ(0.92mol)，收率92％。
化合物ⅱ～ⅴ、ⅶ～ⅸ的合成过程同实施例1。
实施例11
向反应瓶中加入化合物ⅴ(1mol)，溶于醋酸(1l)中，降温至0～5℃加入锌粉(3mol)，反应5h。tlc点板，原料完全反应。浓缩反应液，除去大部分醋酸。加入饱和碳酸氢钠水溶液(1l)，用二氯甲烷(1l*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物ⅵ(0.89mol)，收率89％。
化合物ⅱ～ⅴ、ⅶ～ⅸ的合成过程同实施例1。
实施例12
向反应瓶中加入化合物ⅵ(1mol)，溶于甲苯(1l)中，加入n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.5mol)，油浴升温至回流，反应过夜。反应结束后，减压旋蒸溶剂，得到固体，即为化合物ⅶ(0.87mol)，收率87％。
化合物ⅱ～ⅵ、ⅸ的合成过程同实施例1。
实施例13
向反应瓶中加入化合物ⅵ(1mol)，溶于n,n-二甲基甲酰胺(1l)中，加入n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.3mol)，油浴升温至回流，反应过夜。反应结束后，减压旋蒸溶剂，得到固体，即为化合物ⅶ(0.81mol)，收率81％。
化合物ⅱ～ⅵ、ⅷ～ⅸ的合成过程同实施例1。
实施例14
向反应瓶中加入2.5mbuli的正己烷溶液(1.5mol，600ml)，液氮降温至-78℃，向体系中滴加乙腈(100ml)，-78℃下搅拌10min，备用。
再上述反应液中滴加化合物ⅶ(0.6mol)的正己烷溶液(100ml)，约1.5h滴加完毕。保持-78℃，搅拌反应2h，tlc点板，原料完全反应。将反应液缓慢升温至-10℃，滴加醋酸，搅拌过夜，有固体析出，抽滤，滤饼依次用四氢呋喃(300ml)、水(300ml)、乙醚(300ml)和乙酸乙酯(300ml)洗涤，干燥，得到化合物ⅷ(0.52mol)，收率86％。
化合物ⅱ～ⅶ、ⅸ的合成过程同实施例1。
实施例15
向反应瓶中加入2.5mbuli的四氢呋喃溶液(1.5mol，600ml)，液氮降温至-78℃，向体系中滴加乙腈(100ml)，-78℃下搅拌10min，备用。
再上述反应液中滴加化合物ⅶ(0.6mol)的乙腈溶液(100ml)，约1.5h滴加完毕。保持-78℃，搅拌反应2h，tlc点板，原料完全反应。将反应液缓慢升温至-10℃，滴加醋酸，搅拌过夜，有固体析出，抽滤，滤饼依次用四氢呋喃(300ml)、水(300ml)、乙醚(300ml)和乙酸乙酯(300ml)洗涤，干燥，得到化合物ⅷ(0.54mol)，收率89％。
化合物ⅱ～ⅶ、ⅸ的合成过程同实施例1。
实施例16
向反应瓶中加入化合物ⅷ(0.47mol)溶于乙腈(600ml)中，降温至-15～-10℃，向体系中滴加socl2(1.6mol)，滴加完毕，缓慢升至室温反应2～3h。tlc点板，原料完全反应。向体系中缓慢滴加碳酸钾溶液(150g)，控制温度低于50℃，抽滤，滤饼用水洗涤。50℃真空干燥，得到化合物ⅸ(0.39mol)，收率83％。
实施例17
向反应瓶中加入化合物ⅷ(0.47mol)溶于二氧六环(500ml)中，降温至-15～-10℃，向体系中滴加pcl5(0.71mol)和pocl3(0.71mol)，滴加完毕，加热升温至100～102℃反应1h。反应结束后，降温至80～85℃，加入硅藻土(50g)，抽滤，滤饼用二氧六环(100ml*3)洗涤。向滤液中加入碳酸钾溶液(150g)，控制温度低于50℃，抽滤，滤饼用水洗涤，固体于50℃真空干燥，得到化合物ⅸ(0.38mol)，收率81％。