高纯度12‑甲基十三醛的制备方法与流程

本发明涉及精细化工领域，具体涉及一种高纯度12-甲基十三醛的制备方法。

背景技术：

12-甲基十三醛是近年来新兴的一种咸味香精的单体原料，该化合物天然存在于炖牛肉汁、羔羊、马鹿、鸡和火鸡中，可应用于食品加工。其具有牛脂香气、油炸食品的头香、鸡肉油脂香，在高度稀释的情况下，依然香气馥郁；同时，因其分子量较大，沸点较高等特点，该化合物可广泛应用于耐高温及留香时间长的咸味香精中，也可以应用于高档水果香精中。

由于其巨大的经济价值和应用价值，其人工合成工艺也在被化学家不断地探索之中，国内文献，对于该化合物合成方法的记载较少。目前，国内外总结起来，大概有以下几种方法：

方法一：

以癸二酸为原料，制得癸二酸单酰氯乙酯，无需进行产物分离，继续与溴代异丁基镁反应，然后经锌汞齐还原得到12-甲基十三酸（60～65%），再酯化、还原，得到目标产物12-甲基十三醛；

此方法原料易获取，但工艺路线较长，且使用锌汞齐等原料，操作复杂且锌汞齐为剧毒，对实验人员危害较大，并不适用于工业化生产；

方法二：

以4-甲基戊醛和8-溴代辛酸为原料，经鏻盐的witting反应和加氢后，制得12-甲基十三酸，再经酯化还原制得最终产品；

此方法原料难获取，工艺复杂，工艺中使用正丁基锂，正丁基锂属于易燃危险试剂，增加实验操作的危险性，工业化难度大；

方法三：11-溴代十一醇和丙酮为原料，经鏻盐的witting反应和加氢后，氧化制得12-甲基十三醛；

方法四：

以11-溴代-十一-烯-1为原料，经与溴代异丙基镁反应，再经有机硼烷的双氧水氧化制得12-甲基十三醇（85%），继而经吡啶铬酸鎓盐氧化制得产品（84%）；

方法三和方法四原料昂贵，反应步骤长，方法三中使用正丁基锂，正丁基锂属于易燃危险试剂，危险性高，方法四中利用醋酸汞为反应试剂，容易造成重金属污染，三废较大。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题是，提供一种高纯度12-甲基十三醛的制备方法，其实现了12-甲基十三醛的人工合成，该方法原料成本低且易获取，步骤少，反应条件温和，杂质含量低且易纯化，反应重复性好且稳定性高，适合工业化大规模生产。

一种高纯度12-甲基十三醛的制备方法，其以10—十一烯酸为原料，经过酰胺化反应、格氏反应、氢化还原和烯基臭氧化四步反应，并得到最终产品，具体操作如下：

步骤一酰胺化反应

室温下，向反应釜中加入二氯甲烷、10-十一烯酸，搅拌下滴加氯化亚砜，滴毕升温至T₁反应，检测反应完成，浓缩，得到A；

室温下，向反应釜中一次加入二氯甲烷、N,O-二甲基羟胺盐酸盐，降温至T₂，滴加A的二氯甲烷溶液，滴毕，10～40℃反应；

GC检测反应，反应完成向反应釜中滴加质量分数W₁的稀盐酸，充分搅拌20～60min，分液，水相用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，干燥，浓缩，得B；

步骤二格氏反应

向反应釜中依次加入四氢呋喃和B，体系降温至T₃，滴加摩尔浓度为M₁的异丁基溴化镁，滴加完毕，升至10～50℃反应；

GC检测反应，反应完成，体系降温至T₄，向其中滴加饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，干燥，浓缩，得到C；

步骤三氢化还原

向四口瓶中依次加入二甘醇、氢氧化钾，T₅温度下，待氢氧化钾溶解后，加入C，剧烈搅拌下滴加水合肼，滴毕，T₆温度下反应2～3h后，T₇温度下继续反应；

GC检测反应完成，体系降至室温，向其中加入水，用正己烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品，减压蒸馏，得到D；

步骤四烯基臭氧化

向四口瓶中依次加入二氯甲烷和D，降温至T₈，剧烈搅拌下，向反应釜中通入臭氧，GC检测反应完成，停止通入臭氧，缓慢滴加二甲基硫醚，无剧烈升温后停止滴入，体系降至室温，加入水，分液，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得液体产品TM。

作为本技术方案的进一步改进，步骤一中：

10-十一烯酸：二氯甲烷（质量体积比）为1g：16～25ml；

10-十一烯酸：氯化亚砜（摩尔比）为1:2～4；

所述T₁为20～40℃；

所述T₂为0～5℃；

所述W₁为5～20wt%；

N,O-二甲基羟胺盐酸盐：二氯甲烷（质量体积比）为1g：10～20ml；

10-十一烯酸：N,O-二甲基羟胺盐酸盐（摩尔比）为1:1.1～1.3；

10-十一烯酸：稀盐酸溶液（质量体积比）为1g：3～8ml。

作为本技术方案的进一步改进，步骤二中：

所述T₃为0～25℃；

所述M₁为1mol/L或2mol/L；

所述T₄为-10～20℃；

B：四氢呋喃（质量体积比）为1g：3～5ml；

B：异丁基溴化镁（摩尔比）为1:1.1～1.3；

B：饱和氯化铵水溶液（质量体积比）为1g：2～5ml。

作为本技术方案的进一步改进，步骤三中：

所述T₅为70～90℃；

所述T₆为110～130℃；

所述T₇为190～210℃；

C：二甘醇（质量体积比）为1g：4～6ml；

C：氢氧化钾（摩尔比）为1:1.3～1.5；

C：水合肼（摩尔比）1:2.1～2.5。

作为本技术方案的进一步改进，步骤三中：

减压蒸馏收集的馏分为118℃/20Pa的馏分。

作为本技术方案的进一步改进，步骤四中：

分子D：二氯甲烷（质量体积比）为1g：5～8ml。

本发明采用上述技术方案，带来的有益效果是：

本发明采用10-十一酸为起始原料，成本低且以获取，降低生产成本；所述高纯度12-甲基十三醛的制备方法，各反应步骤后处理简单，收率和纯度均较高；所述高纯度12-甲基十三醛的制备方法，各反应步骤反应条件温和，后处理简单，适合工业化大规模生产；本发明解决了长期以来困扰12-甲基十三醛合成中，原材料昂贵、纯化难、工艺复杂、生产危险性高等问题，很好的实现了12-甲基十三醛的人工合成，为国内合成和使用提供了便利，带动更大的经济效益产生。

附图说明

图1 本发明12-甲基十三醛气相质谱图；

图2 本发明12-甲基十三醛核磁图。

具体实施例

为了更好的理解本发明技术方案的内容，以下为本发明的具体实施例，从详细的投料和反应操作角度对本发明技术方案做进一步说明，但是并不作为本发明技术方案的保护范围的限定，需要指出的是，一切在不脱离本发明的发明精神的前提下，对于本发明技术方案中描述内容的替换或者改进，例如，对于反应物投料量的变换、反应条件的改良等，均应落于本发明技术方案的保护范围之内；

所述高纯度12-甲基十三醛的制备方法的合成路线如下：

所述高纯度12-甲基十三醛的制备方法包括以下步骤：

一种高纯度12-甲基十三醛的制备方法，其以10—十一烯酸为原料，经过酰胺化反应、格氏反应、氢化还原和烯基臭氧化四步反应，并得到最终产品，具体操作如下：

步骤一酰胺化反应

室温下，向反应釜中加入二氯甲烷、10-十一烯酸，搅拌下滴加氯化亚砜，滴毕，10～40℃反应，检测反应完成，浓缩，得到A；10-十一烯酸与二氯甲烷的质量体积比为1g:16～25ml；10-十一烯酸与氯化亚砜的摩尔比为1:2～4；

室温下，向反应釜中加入二氯甲烷和N,O-二甲基羟胺盐酸盐，降温至0～5℃，滴加A的二氯甲烷溶液，滴毕，10～40℃反应；N,O-二甲基羟胺盐酸盐与二氯甲烷的质量体积比为1g:10～20ml；10-十一烯酸与N,O-二甲基羟胺盐酸盐的摩尔比为1:1.1～1.3；

GC检测反应，反应完成向反应釜中滴加5～20wt%的稀盐酸，10-十一烯酸与稀盐酸溶液的质量体积比为1g:3～8ml，充分搅拌20～60min，分液，水相用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，干燥，浓缩，得到B；

步骤二格氏反应

向反应釜中依次加入四氢呋喃、分子B，体系降温至0～25℃，滴加摩尔浓度为1mol/L或2mol/L 的异丁基溴化镁，滴加完毕，10～50℃反应；B与四氢呋喃的质量体积比为1g:3～5ml；B与异丁基溴化镁的摩尔比为1:1.1～1.3；

GC检测反应，反应完成，体系降温至-10～20℃，向其中滴加饱和氯化铵水溶液，B与饱和氯化铵水溶液的质量体积比为1g:2～5ml，用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，干燥，浓缩，得到C；

步骤三氢化还原

向反应釜中依次加入二甘醇和氢氧化钾，70～90℃温度下，待氢氧化钾溶解后，加入C，剧烈搅拌下滴加水合肼，滴毕，110～130℃温度下反应2～3h后，升温至190～210℃继续反应；C与二甘醇的质量体积比为1g:4～6ml；C与氢氧化钾的摩尔比为1:1.3～1.5；C与水合肼的摩尔比1:2.1～2.5；

GC检测反应完成，体系降至室温，向其中加入水，用正己烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品，减压蒸馏收集118℃/20Pa的馏分，得到D；

步骤四烯基臭氧化

向四口瓶中依次加入二氯甲烷和D，D与二氯甲烷的质量体积比为1g:5～8ml，

降温至-50～-70℃，剧烈搅拌下，向反应釜中通入臭氧，GC检测反应完成，停止通入臭氧，缓慢滴加二甲基硫醚，无剧烈升温后停止滴入，体系温度10～30℃时，加入水，分液，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得液体产品TM。

实施例一

步骤一酰胺化反应

室温下，向反应釜中加入800ml二氯甲烷和50g 10-十一烯酸，搅拌下滴加64.6g氯化亚砜，滴毕升温至40℃反应，检测反应完成，浓缩，得到A；

室温下，向反应釜中加入291ml二氯甲烷和29.1g N,O-二甲基羟胺盐酸盐，降温至0℃，滴加分子A的二氯甲烷溶液，滴完升至40℃反应；

GC检测反应，反应完成向反应釜中滴加质量分数20%的稀盐酸150ml，充分搅拌20～60min，分液，水相分批用270ml二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，干燥，浓缩，得63.3g B，气相质谱纯度95.0%，收率97.5%；

步骤二格氏反应

向反应釜中依次加入四氢呋喃190ml和B 63.3g，体系降温至0℃，滴加摩尔浓度为2mol/L的异丁基溴化镁146ml，滴加完毕，升至50℃反应；

GC检测反应，反应完成，体系降温至0℃，向其中滴加饱和氯化铵水溶液120ml，分批用260ml二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，干燥，浓缩，得59.0 g C，气相质谱纯度90.5%，收率90.0%；

步骤三氢化还原

向反应釜中依次加入二甘醇214ml和氢氧化钾17.4 g，升温至90℃，待氢氧化钾溶解后，加入C 59.0g，剧烈搅拌下滴加80wt%水合肼31.3g，滴毕， 130℃温度下反应2～3h后，再升温至210℃反应；

GC检测反应完成，体系降至10～30℃，向其中加入水108ml，分批用108ml正己烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品51.4g，减压蒸馏，收集118℃/5T的馏分，得到D 44.3g，气相质谱纯度98.5%，收率87.1%；

步骤四烯基臭氧化

向反应釜中依次加入二氯甲烷218ml和D 44.3g，降温至-65℃，剧烈搅拌下，向反应釜中通入臭氧，GC检测反应完成，停止通入臭氧，缓慢滴加二甲基硫醚，无剧烈升温后停止滴入，体系温度10～30℃，加入水87ml，分液，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得液体产品TM41.8g，气相质谱纯度98.5%，收率93.4%。

实施例二

步骤一酰胺化反应

室温下，向反应釜中加入1250ml二氯甲烷和50g 10-十一烯酸，搅拌下滴加129.1g氯化亚砜，滴毕，10℃反应，检测反应完成，浓缩，得到A；

室温下，向反应釜中一次加入344ml二氯甲烷、34.4g N,O-二甲基羟胺盐酸盐，降温至5℃，滴加分子A的二氯甲烷溶液，滴完升至10℃反应；

GC检测反应，反应完成向反应釜中滴加5wt%的稀盐酸400ml，充分搅拌20～60min，分液，水相分批用300ml二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，干燥，浓缩，得62.0g B，气相质谱纯度96.3%，收率96.8%；

步骤二格氏反应

向反应釜中依次加入四氢呋喃298ml和B 62.0g，体系降温至25℃，滴加摩尔浓度为1mol/L的异丁基溴化镁263ml，滴加完毕，升至50℃反应；

GC检测反应，反应完成，体系降温至20℃，向其中滴加饱和氯化铵水溶液299ml，分批用300ml二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，干燥，浓缩，得55.0g C，气相质谱纯度91.1%，收率85.0%；

步骤三氢化还原

向四口瓶中依次加入二甘醇300ml和氢氧化钾18.8g，升温至70℃，待氢氧化钾溶解后，加入C 55.0g，剧烈搅拌下滴加80wt%水合肼35.0g，滴毕，110℃温度下反应2～3h后，再升温至190℃反应；

GC检测反应完成，体系降至10～30℃，向其中加入水150ml，分批用150ml正己烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品47.2g，减压蒸馏，收集118℃/5T的馏分，得到D 41.4g，气相质谱纯度98.5%，收率86.8%；

步骤四烯基臭氧化

向反应釜中依次加入二氯甲烷331ml和D 41.4 g，降温至-55℃，剧烈搅拌下，向反应釜中通入臭氧，GC检测反应完成，停止通入臭氧，缓慢滴加二甲基硫醚，无剧烈升温后停止滴入，体系温度10～30℃时，加入水82ml，分液，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得液体产品TM 38.9g，气相质谱纯度99.0%，收率93.5%。

实施例三

步骤一酰胺化反应

室温下，向反应釜中加入2000ml二氯甲烷和100g 10-十一烯酸，搅拌下滴加193.7g氯化亚砜，滴毕升温至30℃反应，检测反应完成，浓缩，得到A；

室温下，向反应釜中一次加入635ml二氯甲烷和63.5g N,O-二甲基羟胺盐酸盐，降温至2℃，滴加分子A的二氯甲烷溶液，滴完升至25℃反应；

GC检测反应，反应完成向反应釜中滴加质量分数12%的稀盐酸500ml，充分搅拌20～60min，分液，水相分批用600ml二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，干燥，浓缩，得126.8g B，气相质谱纯度94.7%，收率97.4%；

步骤二格氏反应

向反应釜中依次加入四氢呋喃480ml和B 126.8g，体系降温至10℃，滴加摩尔浓度为1mol/L的异丁基溴化镁528ml，滴加完毕，升至30℃反应；

GC检测反应，反应完成，体系降温至0℃，向其中滴加饱和氯化铵水溶液360ml，分批用650ml二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，干燥，浓缩，得112.5g C，气相质谱纯度92.3%，收率87.6%；

步骤三氢化还原

向反应釜中依次加入二甘醇519ml和氢氧化钾36.3g，升温至80℃，待氢氧化钾溶解后，加入C 112.5g，剧烈搅拌下滴加80wt%水合肼66.7g，滴毕，120℃温度下反应2-3h后，再升温至200℃反应；

GC检测反应完成，体系降至10～30℃，向其中加入水260ml，分批用260ml正己烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品100.4g，减压蒸馏，收集118℃/20Pa的馏分，得到D 85.4g，气相质谱纯度99.0%，收率86.8%；

步骤四烯基臭氧化

向反应釜中依次加入二氯甲烷512ml，D 85.4g，降温至-60℃，剧烈搅拌下，向反应釜中通入臭氧，GC检测反应完成，停止通入臭氧，缓慢滴加二甲基硫醚，无剧烈升温后停止滴入，体系温度10～30℃时，加入水127ml，分液，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得液体产品TM80.0g，气相质谱纯度99.2%，收率93.0%。

实施例四放大实验

步骤一酰胺化反应

室温下，向反应釜中加入6000ml二氯甲烷和377g 10-十一烯酸，搅拌下滴加731g氯化亚砜，滴毕升温至40℃反应，检测反应完成，浓缩，得到A；

室温下，向反应釜中一次加入3000ml二氯甲烷和220g N,O-二甲基羟胺盐酸盐，降温至0℃，滴加A的二氯甲烷溶液，滴毕30℃下反应；

GC检测反应，反应完成向反应釜中滴加质量分数10%的稀盐酸3000ml，充分搅拌20～60min，分液，水相分批用2000ml二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，干燥，浓缩，得477.5g B，气相质谱纯度96.3%，收率98.9%；

步骤二格氏反应

向反应釜中依次加入四氢呋喃1500ml和B 477.5g，体系降温至0℃，滴加摩尔浓度为1mol/L的异丁基溴化镁2230ml，滴毕，30℃下反应；

GC检测反应，反应完成，体系降温至0℃，向其中滴加饱和氯化铵水溶液1000ml，分批用2000ml二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，干燥，浓缩，得435.2g C，气相质谱纯度91.8%，收率88.0%；

步骤三氢化还原

向反应釜中依次加入二甘醇1600ml和氢氧化钾150g，升温至80℃，待氢氧化钾溶解后，加入C 435.2g，剧烈搅拌下滴加80wt%水合肼260g，滴毕，120℃温度下反应2～3h后，再升温至200℃反应；

GC检测反应完成，体系降至10～30℃，向其中加入水1000ml，分批用1000ml正己烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品350g，减压蒸馏，收集118℃/5T的馏分，得到D324.4g，气相质谱纯度98.5%，收率85.3%；

步骤四烯基臭氧化

向反应釜中依次加入二氯甲烷2000ml，分子D 324.4g，降温至-60℃，剧烈搅拌下，向反应釜中通入臭氧，GC检测反应完成，停止通入臭氧，缓慢滴加二甲基硫醚，无剧烈升温后停止滴入，体系温度10～30℃时，加入水479ml，分液，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得液体产品TM 304.8g，气相质谱纯度98.2%，收率92.8%。