本发明属于药物化学、药理学与制剂领域，具体涉及四环二萜化合物、制备、药理作用机制研究、应用、制剂，涉及四环二萜化合物治疗抗凝血、脑缺血、脑中风、脑水肿、脑梗死、神经功能损伤的用途。
背景技术：
目前，全世界心血管疾病已成为导致人类死亡的主要原因之一，而血栓的形成在心血管疾病的发病机制中起到至关重要的作用。凝血途径主要涉及静脉和动脉血栓的形成，其产生可以认为包括3个阶段：引发、扩展和终止，通过凝血因子形成的凝血系统在血栓形成过程中具有重要的作用。
抗凝血剂是一类防止血液凝固的药物，可用于防止静脉血栓形成、心肌梗塞和缺血性中风等。根据作用机制和来源不同，抗凝血剂主要有以下几类：
香豆素类，是一类维生素K拮抗剂，典型药物为华法林；
肝素及其衍生物，包括肝素，低分子肝素，磺达肝癸钠等；
直接Xa因子抑制剂，如利伐沙班，阿哌沙班，依度沙班(2015年刚上市)；
直接凝血酶抑制剂，如：达比加群酷，阿加曲班，比伐卢定，水蛭素等。
传统抗凝药物如肝素类、维生素K括抗剂(VKAs)类，由于自身存在的诸多缺陷，限制了其临床上的广泛使用。
FXa是一种胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，它位于外在和内在凝血途径的交界处。在与其辅助因子Va(FVa)和磷脂表面的钙离子结合后，FXa将凝血酶原转化成凝血酶，凝血酶是在凝血级联反应中最后产生的酶。凝血酶进一步激活血小板，并同时将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而最终导致血栓的形成。FXa是凝血通路中的关键凝血因子，抑制其活性可降低凝血酶的生成从而抑制血栓的形成。由于不影响现有凝血酶的活性，选择性FXa抑制剂引起出血的风险比较小，并且与传统抗凝药物相比具有疗效和安全性好，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，不会产生药物间相互作用，且无需临床监测等优点。因此，FXa是一个非常重要的且明确的新型抗凝血剂的作用靶标。
贝叶烷型四环二萜化合物异甜菊醇在抗肿瘤、调血脂、降血糖、抗炎等方面具有广泛生物活性，并且其制备原料甜菊苷较为廉价容易制得，安全毒性低，以其为先导化合物，对其进行结构改造与修饰，对发现能够应用于市场的活性化合物具有重大的意义。
本发明主要对异甜菊醇19位羧基和16位羰基进行结构修饰，通过酯化、肟化、醚化、Heck等一系列反应进行结构修饰，并结合体外靶点筛选和动物实验筛选得到了几个活性较好的化合物。结构修饰首先对19位羟基进行乙酯化，16位羰基的肟化，再对肟羟基进行结构修饰，通过醚化反应和Heck反应连接上不同的结构片段，得到结构通式化合物及系列化合物。
技术方案
本发明涉及四环二萜化合物，结构通式为：
R1为：-H，
中的任意一种或多种；
R2为：-COOEt；
n为：0-2。
R2为：-COOEt；
n为：0-2；
本发明涉及四环二萜化合物，结构为：
本发明涉及四环二萜化合物，编号为化合物cp-2系列，结构如下：：
本发明涉及四环二萜化合物，编号为化合物cp-3系列，结构如下：：
本发明涉及四环二萜化合物用于制备凝血因子抑制剂。
本发明涉及四环二萜化合物用于制备抗凝血、抗血栓、中任意一种或多种的组合物。
本发明涉及四环二萜化合物用于制备治疗脑缺血、脑中风、脑水肿、脑梗死、神经功能损伤中任意一种或多种疾病的药物组合物。
本发明涉及四环二萜化合物制备抑制脑缺血的药物组合物。
本发明涉及四环二萜化合物制备抑制脑缺血引起的神经功能损伤、脑梗死中任意一种或多种疾病的药物组合物。
本发明涉及四环二萜化合物制备降低脑水含量、缓解脑水肿现象中任意一种或多种疾病的药物组合物。
本发明涉及四环二萜化合物的制剂，每制剂单位含有0.01-500mg的活性化合物。
本发明涉及四环二萜化合物的制剂，每制剂单位含有0.1-200mg的活性化合物。
本发明涉及四环二萜化合物的制剂，每制剂单位含有1-100mg的活性化合物。
本发明涉及四环二萜化合物的制剂，制剂类型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、微丸剂、缓释胶囊剂、冻干粉针剂、注射剂等。
本发明的化合物针对抗凝血、抗血栓，具有较好的市场应用前景。
本发明的化合物针对治疗脑缺血、脑中风、脑水肿、脑梗死、神经功能损伤，具有较好的市场应用前景。
本发明的药效试验
药效试验一：化合物对凝血因子FXa抑制作用的体外研究
1.试验目的
根据新西药临床前研究指导原则的要求，研究新合成的系列化合物对凝血因子Xa(FXa)的体外抑制作用及其IC50。
试验材料
2.1试验药物
新合成的系列化合物以及阳性药均由北京大学医学部提供。
2.2试验试剂
Human FXa，Kordia公司(由济南欣联鑫生物技术有限公司代购)；S-2765显色底物，Boatman Biotech公司(由济南欣联鑫生物技术有限公司代购)；牛血清白蛋白(BSA)，国药集团；DMSO，三羟甲基氨基甲烷盐酸盐(Tris)，Sigma公司。
2.3试验仪器
FORMA 700型超低温冰箱，Thermo公司；YC-300L型药品储存柜，中科美菱低温科技有限责任公司；Direct-Q with pump型超纯水仪，Millopore公司；M200型全波长酶标仪，Tecan公司。
3.试验方法
3.1化合物浓度选择
阳性药：0.1nM，1nM，10nM，100nM，1000nM。
化合物：根据初筛结果将待测化合物浓度设置为1nM，10nM，100nM，1000nM，10000nM或10nM，100nM，1000nM，10000nM，100000nM。
3.2实验步骤
3.2.1配制BSA Buffer(牛血清白蛋白缓冲液)
取0.005mol(0.605g)Tris，0.01mol(0.58g)NaCl，0.10g BSA，加100ml三蒸水，摇匀，得到终浓度为0.05M Tris-0.1M NaCl-0.1％BSA缓冲液(pH＝7.4)，备用。
3.2.2化合物溶液的配制
取10μl化合物，加入100nl DMSO，震荡，使溶解并混匀，得到105mol/l的化合物母液。按递倍稀释法定量稀释至规定浓度。
3.2.3FXa抑制活性的测定
于96孔板中，每孔加入10μl上述已配好的不同浓度的药液(空白组中加0.1％DMS0 10μl)，和25μl的0.003IU/mL的human FXa，以40μl的BSA缓冲液(pH 7.4)混合均匀。37℃下孵育15min。之后加入40μl显色底物S-2765，震荡10s后，于室温下孵育1h。酶标仪下测定各孔在405nm的吸光度。
3.3数据统计
FXa抑制活性＝1-[(OD/min)sample/(OD/min)control]。IC50值通过SPSS19.0软件计算分析得出。
4.试验结果
表1.In vitro activity of compounds vs Factor Xa
如表1所示，阳性对照化合物Rivaroxaban与Edoxaban的IC50分别为0.7±0.08nM以及3.4±0.43nM。IC50＜1μM的化合物有cp-2-11(55.4±4.7nM)、cp-2-16(29.8±3.2nM)、cp-2-20(451.7±52.7nM)、cp-3-13(421.6±39.7nM)
药效试验二、化合物对各凝血因子抑制作用以及aPTT、PT影响的体外研究
1.试验目的
根据新西药临床前研究指导原则的要求，研究新合成的系列化合物对凝血因子Xla(FXIa)、凝血因子VIIa(FVIIa)、凝血因子XIIa(FXIIa)、凝血因子IXa(FIXa)、凝血酶(Thrombin)、血浆激肽释放酶(Plasma Kallikrein，PK)、胰蛋白酶(Trypsin)、胰凝乳蛋白酶(Chymotrypsin)的体外抑制作用及其Ki。同时测定化合物对体外活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，aPTT)以及血浆凝血酶原时间(prothrombin time，PT)的影响。
2.试验材料
2.1试验药物
新合成的2种化合物由北京大学医学部提供。
2.2试验试剂
Human thrombin，FXIIa(American Diagnostica Inc.，Greenwich，CT，USA)；Human FIXa，FXIa，PK(Haematologic Technologies Inc.，Essex Junction，VT，USA)；Human trypsin，chymotrypsin(Sigma Chemical Co.，St Louis，MO，USA)；Human FVIIa(Novo Pharmaceuticals，Bagsvaerd，Denmark)；显色底物S-2222，显色底物S-2238，显色底物S-230，显色底物S-2366，显色底物S-2288，显色底物CS PSA(DiaPharma，West Chester，Ohio，USA)；Spectrozyme FIXa，FXIIa特异性显色底物(American Diagnostica Inc.，Greenwich，CT，USA)；牛血清白蛋白(BSA)，DMSO，三羟甲基氨基甲烷盐酸盐(Tris)，PEG8000(Sigma Chemical Co.，St Louis，MO，USA)；Dade Actin FS试剂盒、Thromboplastin C-Plus试剂盒(Dade Behring，Marburg，Germany)。
2.3试验仪器
FORMA 700型超低温冰箱，Thermo公司；YC-300L型药品储存柜，中科美菱低温科技有限责任公司；Direct-Q with pump型超纯水仪，Millopore公司；M200型全波长酶标仪，Tecan公司；Sysmex CA-6000全自动血凝仪，Dade-Behring公司。
3.试验方法
3.1化合物浓度选择
Serine Protease Selectivity试验：1nM，10nM，100nM，1000nM，10000nM，100000nM。
aPTT and PT试验：1nM，10nM，100nM，1000nM，10000nM，100000nM，1000000nM。
3.2实验步骤
3.2.1配制缓冲溶液
FXIa，FXIIa以及胰凝乳蛋白酶活力测定工作液：50mM HEPES、145mM NaCl、5mM KCl以及0.1％PEG 8000(pH 7.4)。
凝血酶、胰蛋白酶以及PK活力测定工作液：100mM Na3PO4、200mM NaCl以及0.5％PEG 8000(pH 7.5)。
FVIIa活力测定工作液：50mM HEPES、150mM NaCl、5mM CaCl2以及0.1％PEG8000(pH 7.4)。
FIXa活力测定工作液：50mM Tris、100mM NaCl、5mM CaCl2、0.5％PEG 8000以及2％DMSO(pH 7.4)。
3.2.2酶活力测定
取1μmol化合物，加入100μl DMSO，震荡，使溶解并混匀，得到10mmol/l的化合物母液。按递倍稀释法定量稀释至规定浓度。于96孔板中，每孔加入10μl上述已配好的不同浓度的药液(空白组中加0.1％DMS010μl)，和25μl的0.003IU/mL的FVIIa，FIXa，FXIa，FXIIa，胰凝乳蛋白酶，凝血酶、胰蛋白酶以及PK，以40μl的不同工作缓冲液混合均匀。37℃下孵育15min。之后分别加入40μl显色底物S-2222(Trypsin)、S-2238(Thrombin)、S-2302(PK)、S-2366(FXIa)、S-2288(FVIIa)、CS PSA(Chymotrypsin)或Spectrozyme FIXa，FXIIa特异性显色底物，终浓度为10mM，震荡10s后，于室温下孵育1h。酶标仪下测定各孔在405nm的吸光度。
3.2.3aPTT、PT的测定
健康受试者静脉采血1ml于真空采血管中(含0.11mM柠檬酸钠的真空采血管，Becton Dickinson，Mountainview，CA，USA)，2000g，4℃，离心10min制备血浆。将50μl血浆与化合物母液按不同比例混匀后37℃孵育1min，随后加入50μl Dade Actin FS试剂，2min后加入CaCl2，全自动血凝仪测定凝血时间。将50μl血浆与化合物母液按不同比例混匀后37℃孵育3min，随后加入100μl Thromboplastin C-Plus试剂，全自动血凝仪测定凝血时间。计算不同浓度化合物组PT或aPTT与Control组比值，制作标准曲线。结果表示为延长至Control组2倍凝血时间时所需化合物浓度(EC2x)。
3.3数据统计
抑制活性＝1-[(OD/min)sample/(OD/min)control]。IC50值通过SPSS19.0软件计算分析得出，Ki＝IC50/(1+[s]/Km)，其中[s]为底物浓度，Km为Michaelis constant。
4.试验结果
表2.Serine Protease Selectivity for compound cp-2-11
如表2所示，cp-2-11化合物对凝血酶(Ki＝517±49nM)、血浆激肽释放酶(Ki＝277±45nM)以及胰蛋白酶(Ki＝331±52nM)抑制作用较强，而对胰凝乳蛋白酶(Ki＝12378±1603nM)抑制作用最弱。表3.Serine Protease Selectivity for compound cp-2-16
如表3所示，cp-2-16化合物对FXIa(Ki＝1697±158nM)、血浆激肽释放酶(Ki＝2205±285nM)以及胰蛋白酶(Ki＝2130±244nM)抑制作用相对较强，但除对FXIa抑制作用强于cp-2-11化合物外，其余酶抑制作用均明显弱于cp-2-11化合物。
表4.aPTT and PT Data for Compound cp-2-11and cp-2-16
如表4所示，cp-2-11化合物可使aPTT与PT延长两倍的浓度分别为2μM与47μM，而cp-2-16化合物可使aPTT与PT延长两倍的浓度分别为4μM与54μM，提示cp-2-11化合物对体内凝血系统以及体外凝血系统的抑制作用均明显强于cp-2-16化合物。
药理实验三：cp-2-11、16抗栓作用的实验研究
试验材料
动物：Wistar大鼠，体重210-230g，雌雄各半，购自长春亿斯实验动物技术有限责任公司，生产合格证号：SCXK(吉)-2011-0003，质量合格证编号：201600014639，实验动物使用许可证号：SYXK(吉)2015-0009；Wistar大鼠，体重220-250g，雌雄各半，购自辽宁长生生物技术有限公司，生产合格证号：SCXK(辽)-2015-0001，质量合格证编号：211002300015398、211002300014521，实验动物使用许可证号：SYXK(吉)2015-0009。KM小鼠，体重19-21g，雌雄各半，购自长春生物制品研究所有限责任公司，动物许可证号：SCXK(吉)-2011-0003。药物：试验供试品cp-2，无色油状液体，批号：20160421，阳性对照药依度沙班，白色粉末，批号：20160406，均由北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室提供，阳性对照药硫酸氢氯吡格雷片，由深圳信立泰药业股份有限公司生产，批号：AA20150316。
试剂：水合氯醛，由国药集团化学试剂有限公司生产，批号：20150724，配制方法：称取水合氯醛9.0g，加0.9％生理盐水溶解至300ml，10ml/kg备用。二磷酸腺苷(ADP，分子量为427)，含量95％，由大连美仑生物技术有限公司生产，批号：20160326，配制方法：精确称取ADP11.3mg加生理盐水溶解至50ml，其浓度为0.5mM；吐温-80，由天津市华东试剂厂生产，批号：20150722；氯化钠注射液，由辽宁民康制药有限公司提供，批号：20160506。活化部分凝血活酶时间(APTT)，批号：1121892；凝血活酶原时间(PT)，批号：105295；凝血酶时间(TT)，批号：121165；纤维蛋白原(FIB)，批号：132105；
仪器：YLS-14B型小动物血栓生成仪，济南益延科技发展有限公司；体外血栓仪，LBY-NJ2型血小板聚集仪，北京普利生仪器有限公司；BT5-3型低速台式离心机，北京时代北利离心机有限公司；XT-2000i型全自动五分类血细胞分析仪，日本希森美康医用电子有限公司；FB-40型半自动血液凝固分析仪，山西亚森实业有限公司。
试验方法与结果
抗栓作用
1、对大鼠体内血栓形成时间的影响
取Wistar大鼠50只，雌雄各半，在清洁级观察室内适应环境3天后，随机等分为五组，每组10只，第一组为空白对照组，第二组为硫酸氢氯吡格雷片10mg/kg，第三组为依度沙班10mg/kg，第四组为cp-2-11 10mg/kg，第五组为cp-2-16 10mg/kg。一次灌胃给药，体积为10ml/kg，空白对照组给予相同体积的溶媒。于给药后1小时，以3％的水合氯醛0.3g/kg ip麻醉，分离颈总动脉。采用YLS-14B型小动物血栓生成仪测定大鼠体内血栓形成时间。实验条件：刺激电流1.2mA，刺激时间5min，记录30min。测定时使刺激、温控电极与颈总动脉充分接触，待电流稳定后，开始刺激，以30min内血栓100％形成时间为大鼠体内血栓形成时间，在30min内血栓未达到100％形成，则形成时间记为“30”；同时记录30min内血栓形成最大百分率及30min内血栓100％形成率。结果见表5。
表5.对大鼠体内血栓形成时间的影响(n＝10)
注：与空白对照组比较*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001(下表同)
由表5结果可见，一次灌胃给药，cp-2-11 10mg/kg、cp-2-16 10mg/kg、硫酸氢氯吡格雷片10mg/kg和依度沙班10mg/kg均可明显延长大鼠体内血栓形成时间；cp-2-11、cp-2-16和硫酸氢氯吡格雷片亦可明显降低大鼠30min内血栓形成最大百分率和30min内血栓100％形成率，与空白对照组比较均有显著性差异。且cp-2-11、cp-2-16抗栓作用相近，并强于阳性对照药硫酸氢氯吡格雷片和依度沙班。
2、对大鼠体外血栓形成的影响
取Wistar大鼠50只，雌雄各半，随机等分为五组，每组10只，第一组为空白对照组，第二组为硫酸氢氯吡格雷片10mg/kg，第三组为依度沙班10mg/kg，第四组为cp-2-11 10mg/kg，第五组为cp-2-16 10mg/kg。一次灌胃给药，体积为10ml/kg，空白对照组给予相同体积的溶媒。于给药后1小时，以3％的水合氯醛0.3g/kg ip麻醉，腹主动脉取血3.0ml，将其中的1.8ml注入已硅化的体外血栓胶管内，管的两端对接好后，形成圆环，放置在体外血栓形成仪上旋转15min，测量血栓长度，称量血栓湿重和干重。结果见表6。
表6.对大鼠体外血栓长度、湿重、干重的影响(n＝10)
由表6结果可见，一次灌胃给药，cp-2-11 10mg/kg可明显缩短血栓长度、减轻血栓湿重和干重；cp-2-16 10mg/kg可明显减轻血栓湿重，对血栓长度、干重有一定的抑制作用；硫酸氢氯吡格雷片10mg/kg能明显缩短血栓长度、减轻血栓干重，对血栓湿重有一定的抑制作用。依度沙班10mg/kg可明显缩短血栓长度、减轻血栓湿重和干重。cp-2-11的综合作用强于硫酸氢氯吡格雷片和依度沙班。
二、对正常大鼠血小板聚集性和粘附率的影响
1、对正常大鼠体内给药血小板聚集性的影响
取Wistar大鼠50只，随机等分为五组，每组10只，第一组为空白对照组，第二组为硫酸氢氯吡格雷片10mg/kg，第三组为依度沙班10mg/kg，第四组为cp-2-11 10mg/kg，第五组为cp-2-16 10mg/kg。一次灌胃给药，体积为10ml/kg，空白对照组给予相同体积的溶媒。于给药后1小时，以3％的水合氯醛0.3g/kg ip麻醉，腹主动脉取血4.5ml，注入内含有0.5ml枸橼酸钠的试管中，摇匀，于BT5-3型低速台式离心机1200转/min离心10分钟，慢慢吸取上层富含血小板血浆(PRP)0.6ml，将余下的血浆再次离心，3300转/min离心10分钟，吸取上层贫血小板血浆(PPP)。用微量加样器吸取PPP、PRP各300μl比色杯中，于LBY-NJ2型血小板聚集仪预热5min，以PPP调零，再将PRP调至30±5，用微量加样器加入0.5mM的ADP诱导剂6μl，记录1、3、5min血小板聚集率及最大聚集率。结果见表7。
表7.对正常大鼠体内给药血小板集性的影响(n＝10)
由表7结果可见，一次灌胃给药，cp-2-11 10mg/kg可明显降低血小板3min、5min聚集率及最大聚集率，与空白对照组比较均有显著性差异，对1min聚集率有一定的降低作用；cp-2-16 10mg/kg对血小板1min、3min、5min聚集率及最大聚集率有一定的降低作用，但与空白对照组比较无显著性差异。阳性对照药硫酸氢氯吡格雷片10mg/kg、依度沙班10mg/kg均可明显降低血小板3min、5min聚集率及最大聚集率，与空白对照组比较均有显著性差异，依度沙班10mg/kg亦明显降低血小板1min聚集率，硫酸氢氯吡格雷片10mg/kg对1min聚集率有降低趋势。
2、对正常大鼠体外给药血小板聚集性的影响
取Wistar大鼠20只，雌雄各半，体重220-250g，在清洁级观察室内适应环境3天后，用3％水合氯醛，10ml/kg将大鼠麻醉，腹主动脉6ml，放入3.8％枸橼酸钠抗凝的试管内，平稳摇晃10次后，于BT5-3型低速台式离心机1200转/min离心10分钟，慢慢吸取上层富含血小板血浆(PRP)1.5ml，将余下的血浆再次离心，3300转/min离心10分钟，吸取上层贫血小板血1浆(PPP)。用微量加样器吸取PPP、PRP各300μl比色杯中，以PPP调零，将PRP调至30±5，同时向PRP内加10μl药液，于LBY-NJ2型血小板聚集仪预热5min，用微量加样器加入0.5mM的ADP诱导剂6μl，空白对照组加6μl生理盐水，记录1、3、5min血小板聚集率及最大聚集率。结果见表8。
表8.对大鼠体外血小板集性的影响(n＝10)
由表4结果可见，体外cp-2-11、cp-2-16 10μg/ml对血小板1min、3min和5min聚集率及最大聚集率有一定的降低作用；但与空白对照组比较无显著性差异；阳性对照药硫酸氢氯吡格雷片μg/ml、依度沙班μg/ml对血小板1min、3min和5min聚集率及最大聚集率亦有一定的降低作用，但以cp-2-11的作用略强。
3、对正常大鼠血小板粘附率的影响
取Wistar大鼠50只，随机等分为五组，每组10只，第一组为空白对照组，第二组为硫酸氢氯吡格雷片10mg/kg，第三组为依度沙班10mg/kg，第四组为cp-2-11 10mg/kg，第五组为cp-2-16 10mg/kg。一次灌胃给药，体积为10ml/kg，空白对照组给予相同体积的溶媒。于给药后1小时，以3％的水合氯醛0.3g/kg ip麻醉，腹主动脉取血4.5ml，注入内含有0.5ml枸橼酸钠的试管中，摇匀，取1ml放入圆形粘附球内，采用体外血栓形成和血小板黏附两用仪旋转15min，采用全自动五分类血细胞分析仪测定粘附前后血小板数，并计算粘附率。结果见表5。
表9.对正常大鼠大鼠血小板粘附率的影响(n＝10)
由表9结果可见，一次灌胃给药，cp-2-11 10mg/kg对血小板黏附率无影响，cp-2-16 10mg/kg则明显增加血小板粘附率；阳性对照药硫酸氢氯吡格雷片10mg/kg对血小板粘附率有一定的降低作用，依度沙班则有一定的增加作用。
三、抗凝作用
1、对小鼠出血时间的影响
取KM小鼠50只，随机等分为四组，每组10只，第一组为空白对照组，第二组为硫酸氢氯吡格雷片15mg/kg，第三组为依度沙班15mg/kg，第四组为cp-2-11 15mg/kg第五组为cp-2-16 15mg/kg。一次灌胃给药，体积为20ml/kg，空白对照组给予相同体积的溶媒。于给药后1小时，将小鼠尾尖剪掉3mm，随即将鼠尾放入37℃生理盐水内，记录出血时间。结果见表10。
表10.对小鼠出血时间的影响
由表10结果可见，一次灌胃给药，cp-2-11 10mg/kg、cp-2-16 10mg/kg和阳性对照药硫酸氢氯吡格雷片10mg/kg、依度沙班10mg/kg均可明显延长小鼠出血时间，与空白对照组比较均有显著性差异。cp-2-11作用强于cp-2-16，cp-2-16、硫酸氢氯吡格雷片和依度沙班作用相近。
2、对小鼠凝血时间的影响
取KM小鼠50只，随机等分为五组，每组10只，第一组为空白对照组，第二组为硫酸氢氯吡格雷片15mg/kg，第三组为依度沙班15mg/kg，第四组为cp-2-11 15mg/kg，第五组为cp-2-16 15mg/kg。一次灌胃给药，体积为20ml/kg，空白对照组给予相同体积的溶媒。于药后1小时，将小鼠右眼球摘除，弃去第一滴血，取两滴血于载玻片上，其中一滴血每隔30秒用针头挑一次，直至出现血丝，另一滴血供最后复检，记录凝血时间。结果见表11。
表11对小鼠凝血时间的影响
由表7结果可见，一次灌胃给药后，cp-2-11 15mg/kg、依度沙班15mg/kg均可明显延长小鼠凝血时间，与空白对照组比较有显著性差异；cp-2-16 15mg/kg和硫酸氢氯吡格雷片15mg/kg对小鼠凝血时间有一定延长作用，但与空白对照组比较无显著性差异。
3、对正常大鼠凝血因子的影响
取Wistar大鼠50只，随机等分为五组，每组10只，第一组为溶媒对照组，第二组为硫酸氢氯吡格雷片10mg/kg，第三组为依度沙班10mg/kg，第四组为cp-2-11 10mg/kg，第五组为cp-2-16 10mg/kg。一次灌胃给药，体积为10ml/kg，空白对照组给予相同体积的溶媒。于给药后1小时，以3％的水合氯醛0.3g/kg ip麻醉，腹主动脉取血4.5ml，注入内含有0.5ml枸橼酸钠的试管中，摇匀，采用FB-40型半自动血液凝固分析仪，按试剂盒方法测定(凝血酶原时间)PT、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)含量。结果见表12。
表12.对正常大鼠凝血因子的影响(n＝10)
由表12结果可见，cp-2-11 10mg/kg可明显延长APTT、TT，对PT有一定的延长作用，对Fib略有降低趋势；cp-2-16 10mg/kg可明显延长PT，对APTT、TT有一定的延长作用，对Fib略有降低趋势。阳性对照药硫酸氢氯吡格雷片10mg/kg、依度沙班10mg/kg均可明显延长PT、APTT、TT，且对Fib含量有明显的降低作用。
cp-2-11剂型的研究
片剂的制备
cp-2-11 1-200g；微晶纤维素1-200g；泊洛沙姆1-200g；95％乙醇1-500ml；羟丙基纤维素1-100g；25％淀粉浆10-2000ml；硬酸镁1-20g，制粒，60℃干燥，12目筛整粒，压成片剂；1000片；每片含1-200mg cp-2-11
胶囊剂的制备
cp-2-11 1-200g；微晶纤维素1-200g；泊洛沙姆1-200g；95％乙醇1-500ml；羟丙基纤维素1-100g；25％淀粉浆10-2000ml；12目筛制粒，60℃干燥，14目筛整粒，填入空胶囊；得1000粒胶囊；每粒胶囊含1-200mg cp-2-11。
颗粒剂的制备
cp-2-11 1-200g；淀粉1-200g；泊洛沙姆1-50g；95％乙醇1-500ml；羟丙基纤维素1-50g；25％淀粉浆10-2000ml；糖粉10-50g；硬酸镁1-20g，14目筛制粒，60℃干燥，14目筛整粒，分装成袋；1000袋；每袋含1-200mg化合物cp-2-11。
缓释片剂的制备
cp-2-11 1-200g；微晶纤维素1-500g；泊洛沙姆1-200g；95％乙醇1-500ml；羟丙基纤维素1-100g；25％淀粉浆10-2000ml；微粉硅胶1-100g；硬酸镁1-20g g，滑石粉1-200g；14目制粒，60℃干燥，12目筛整粒，压成片剂；1000片；每片含1-200mg化合物cp-2-11。
微丸剂的制备
cp-2-11 1-200g；微晶纤维素1-500g；泊洛沙姆1-200g；95％乙醇1-500ml；羟丙基纤维素1-100g；25％淀粉浆10-2000ml；微粉硅胶1-100g；滚动制丸，60℃干燥，制成微丸，填入空胶囊；1000粒；每粒含1-200mg化合物cp-2-11。
缓释胶囊剂的制备
cp-2-11 1-200g；微晶纤维素1-500g；泊洛沙姆1-200g；95％乙醇1-500ml；羟丙基纤维素1-100g；25％淀粉浆10-2000ml；微粉硅胶1-100g；硬酸镁1-20g，14目制粒，60℃干燥，12目筛整粒，压成片剂；1000片；每片含1-200mg化合物cp-2-11。
冻干粉针剂的制备
cp-2-11 1-200g；泊洛沙姆0.5-10g；加入1.0-10.0g谷氨酸，加入1-30.0g甘露醇，加入注射用水，加热溶解，稀释至50-5000ml，过滤、滤液超滤，分装、冷冻干燥，完毕后压盖。制成1000只，每只含化合物FHZ-1 1-200mg。上述冷冻干燥分为四个阶段：(1)预冻3.6小时，温度在-33℃；(2)减压干燥14小时，温度在-36℃；(3)升温干燥4小时，温度在-13℃；(4)二次升温干燥4小时，温度在30℃。
注射剂的制备
cp-2-11 1-200g；泊洛沙姆1-20g；加入1-20g谷氨酸，加入注射用水，加热溶解，稀释至100-5000ml，过滤、滤液超滤，灌装、灭菌。制成1000只，每只含化合物cp-2-11 1-200mg。cp-2-16剂型的研究
片剂的制备
cp-2-16 1-200g；微晶纤维素1-200g；泊洛沙姆1-200g；95％乙醇1-500ml；羟丙基纤维素1-100g；25％淀粉浆10-2000ml；硬酸镁1-20g，制粒，60℃干燥，12目筛整粒，压成片剂；1000片；每片含1-200mg cp-2-16
胶囊剂的制备
cp-2-16 1-200g；微晶纤维素1-200g；泊洛沙姆1-200g；95％乙醇1-500ml；羟丙基纤维素1-100g；25％淀粉浆10-2000ml；12目筛制粒，60℃干燥，14目筛整粒，填入空胶囊；得1000粒胶囊；每粒胶囊含1-200mg cp-2-16。
颗粒剂的制备
cp-2-16 1-200g；淀粉1-200g；泊洛沙姆1-50g；95％乙醇1-500ml；羟丙基纤维素1-50g；25％淀粉浆10-2000ml；糖粉10-50g；硬酸镁1-20g，14目筛制粒，60℃干燥，14目筛整粒，分装成袋；1000袋；每袋含1-200mg化合物cp-2-16。
缓释片剂的制备
cp-2-16 1-200g；微晶纤维素1-500g；泊洛沙姆1-200g；95％乙醇1-500ml；羟丙基纤维素1-100g；25％淀粉浆10-2000ml；微粉硅胶1-100g；硬酸镁1-20g g，滑石粉1-200g；14目制粒，60℃干燥，12目筛整粒，压成片剂；1000片；每片含1-200mg化合物cp-2-16。
微丸剂的制备
cp-2-16 1-200g；微晶纤维素1-500g；泊洛沙姆1-200g；95％乙醇1-500ml；羟丙基纤维素1-100g；25％淀粉浆10-2000ml；微粉硅胶1-100g；滚动制丸，60℃干燥，制成微丸，填入空胶囊；1000粒；每粒含1-200mg化合物cp-2-16。
缓释胶囊剂的制备
cp-2-16 1-200g；微晶纤维素1-500g；泊洛沙姆1-200g；95％乙醇1-500ml；羟丙基纤维素1-100g；25％淀粉浆10-2000ml；微粉硅胶1-100g；硬酸镁1-20g，14目制粒，60℃干燥，12目筛整粒，压成片剂；1000片；每片含1-200mg化合物cp-2-16。
冻干粉针剂的制备
cp-2-16 1-200g；泊洛沙姆0.5-10g；加入1.0-10.0g谷氨酸，加入1-30.0g甘露醇，加入注射用水，加热溶解，稀释至50-5000ml，过滤、滤液超滤，分装、冷冻干燥，完毕后压盖。制成1000只，每只含化合物FHZ-1 1-200mg。上述冷冻干燥分为四个阶段：(1)预冻3.6小时，温度在-33℃；(2)减压干燥14小时，温度在-36℃；(3)升温干燥4小时，温度在-13℃；(4)二次升温干燥4小时，温度在30℃。
注射剂的制备
cp-2-16 1-200g；泊洛沙姆1-20g；加入1-20g谷氨酸，加入注射用水，加热溶解，稀释至100-5000ml，过滤、滤液超滤，灌装、灭菌。制成1000只，每只含化合物cp-2-16 1-200mg。
具体实施例
实施例1：编号为cp-1-3，
分子式：C22H34O3，分子量：346.25，结构式如下：
H谱 1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，2.65(dd，J＝18.5，3.2Hz，1H)，2.19(d，J＝13.3Hz，1H)，2.04-1.33(m，14H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.23-1.21(m，1H)，1.2(s，3H)，1.16-1.0(m，2H)，0.99(s，3H)，0.97-0.86(m，1H)，0.73(s，3H)
C谱 13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ222.5，177.3，60.0，57.0，54.7，54.3，48.7，48.5，43.7，41.6，39.9，39.5，38.0，37.9，37.3，28.9，21.7，20.3，19.9，19.0，14.1，13.4
IR IR(KBr)：2956，2928，2845，1728，1465，1380，1227，1151，1095，1026cm-1
称取18g异甜菊醇和15gKOH，加入到100mlDMSO中，搅拌10min，加入6mlC2H5Br和少量冠醚，40℃反应4h，反应结束后冷却到室温，将反应液倒入1000ml冷水中，放置30min，抽滤，沉淀水洗3次。
实施例2：编号为cp-1-4，
分子式：C22H36O3，分子量：348.27，结构式如下：
H谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.1(q，J＝7.1Hz，2H)，3.87(dd，J＝10.6，4.8Hz，1H)，2.18(d，J＝13.6Hz，1H)，1.89-1.29(m，14H)，1.27(t，J＝7.1，Hz，3H)，1.18(s，3H)，1.08-0.95(m，4H)，0.93(s，3H)，0.9-0.83(m，1H)，0.77(s，3H)
C谱数据：13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ177.6，80.6，59.9，57.2，55.8，55.2，43.7，42.8，42.0，41.8，40.0，38.1，38.0，33.7，29.0，24.9，21.8，20.5，19.0，14.1，13.4
红外数据：IR(KBr)：3533.1，2981.2，2940.2，2837.6，1700.6，1466.0，1320.1，1230.3，1178.9，1047.9cm-1
称取1mmol化合物cp-1-3，加入到冰浴下的10ml无水乙醇溶液中，缓慢加入1.5mmol的NaBH4，冰浴下反应1h。反应后加入少量水继续反应10min，过滤，蒸干溶剂，氯仿-甲醇重结晶得到无色晶体。
实施例3：编号为cp-1-5
分子式：C22H35NO3，分子量：361.26，结构式如下：
H谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.11(m，2H)，2.99(dd，J＝18.6，3.0Hz，1H)，2.19(d，J＝13.4Hz，1H)，2.01(d，J＝18.6Hz，1H)，1.93-1.58(m，7H)，1.52-1.39(m，4H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.26-1.21(m，2H)，1.20(s，3H)，1.13(s，3H)，1.12-0.85(m，4H)，0.79(s，3H)
C谱数据：13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ177.4，171.0，60.0，57.1，56.3，54.9，43.8，43.7，40.9，40.6，40.0，39.5，38.1，38.0，36.8，28.9，22.1，21.7，20.4，19.0，14.1，13.4
红外数据：IR(KBr)：3305.8，2943.2，2847.1，1723.0，1450.0，1376.5，1233.5，1179.2，1028.2cm-1
合成工艺：
称取1mmol化合物cp-1-3，溶于5ml无水乙醇中，加入1.5mmol盐酸羟胺和1.5mmol NaHCO3，60℃反应2h，反应结束后蒸干溶剂，用CH2Cl2溶解，水洗，饱和NaCl洗，无水MgSO4处理，蒸干溶剂得白色粉末
实施例4：编号为cp-2-1
分子式C29H40ClNO3：分子量：485.27，结构如下：
H谱 1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.36(br s，1H)，7.32-7.18(m，3H)，5.06(s，2H)，4.22-4.0(m，2H)，2.95(dd，J＝18.6，2.9Hz，1H)，2.19(d，J＝13.2Hz，1H)，1.95(d，J＝18.6Hz，1H)，1.91-1.55(m，7H)，1.51-1.33(m，4H)，1.28(t，J＝7.1，3H)，1.26-1.20(m，1H)，1.19(s，3H)，1.18-1.12(m，1H)，1.10(s，3H)，1.09-0.83(m，4H)，0.76(s，3H)
C谱 13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ177.4，170.6，140.9，134.1，129.5，127.9，127.5，125.8，74.5，60.0，57.2，56.4，54.9，43.8，43.7，40.9，40.7，40.0，39.6，38.1，38.0，37.8，28.9，22.2，21.7，20.4，19.0，14.2，13.4
IR IR(KBr)：3041.6，2931.32，2847.0，1711.4，1650.1，1600.8，1467.6，1377.3，1237.2，1185.2，1051.9，881.7，777.1，682.0cm-1
合成工艺：
取1mmol cp-1-5，10mlDMF溶解，缓慢加入1.5mmol NaH，反应30min，加入1.5mmol 3-氯溴苄，反应10h，加入1ml冰水继续搅拌10min，反应完成后蒸干溶剂，二氯甲烷溶解，水洗，饱和NaCl洗，无水MgSO4处理，硅胶柱(PE∶EA 50∶1)得到化合物。
实施例5：编号为cp-2-2
分子式C29H40FNO3：分子量469.30：结构如下：：
H谱 1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.36-7.29(m，2H)，7.05-6.97(m，2H)，4.19-4.0(m，2H)，2.91(dd，J＝18.6，2.9Hz 1H)，2.18(d，J＝13.2Hz 1H)，1.92(d，J＝18.6Hz 1H)，1.88-1.51(m，7H)，1.26(t，J＝7.1Hz 3H)，1.23-1.18(m，1H)，1.18(s，3H)，1.16-1.10(m，1H)，1.09(s，3H)，1.08-0.82(m，4H)，0.74(s，3H)
C谱 13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ177.3，170.1，162.3，134.4，129.7，115.0，74.6，59.9，57.2，56.4，54.9，43.8，43.7，40.9，40.7，40.0，39.6，38.0，37.9，37.7，28.9，22.3，21.7，20.4，19.0，14.1，13.4
F谱 19F NMR(376.3MHz，CDCl3)δ-114.9
IR IR(KBr)：3041.6，2921.1，2870.8，2847.9，1719.9，1652.7，1602.6，1510.4，1466.6，1376.3，1222.9，1185.8，
IR IR(KBr)：3041.6，2921.1，2870.8，2847.9，1719.9，1652.7，1602.6，1510.4，1466.6，1376.3，1222.9，1185.8，，1041.4，833.9cm-1
合成工艺：
取1mmol cp-1-5，10mlDMF溶解，缓慢加入1.5mmol NaH，反应30min，加入1.5mmol 4-氟溴苄，反应10h，加入1ml冰水继续搅拌10min，反应完成后蒸干溶剂，二氯甲烷溶解，水洗，饱和NaCl洗，无水MgSO4处理，硅胶柱(PE∶EA 50∶1)得到化合物。
实施例6，编号为cp-2-11
分子式：C27H39NO3S，分子量：457.27，结构如下：
H谱 1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.28-7.25(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，7.13-7.09(m，1H)，5.08(s，2H)，4.19-4.0(m，2H)，2.9(dd，J＝18.6，3.1Hz，1H)，2.18(d，J＝13.3Hz，1H)，1.92(d，18.6Hz，1H)，1.88-1.54(m，7H)，1.47-1.36(m，4H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.24-1.19(m，1H)，1.18(s，3H)，1.17-1.13(m，1H)，1.12(s，3H)，1.08-0.83(m，4H)，0.74(s，3H)
C谱 13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ177.3，169.9，139.6，127.7，125.5，123.0，70.6，59.9，57.2，56.4，55.0，43.8，43.7，40.9，40.7，40.0，39.6，38.0，37.7，28.9，22.3，21.7，21.7，20.4，19.0，14.2，13.4
IR IR(KBr)：3103.3，2936.3，2846.7，1719.9，1655.6，1544.8，1451.9，1376.4，1231.9，1179.0，1028.4，637.2cm-1
合成工艺：
取1mmol cp-1-5，10mlDMF溶解，缓慢加入1.5mmol NaH，反应30min，加入1.5mmol 3-溴甲基噻吩，反应10h，加入1ml冰水继续搅拌10min，反应完成后蒸干溶剂，二氯甲烷溶解，水洗，饱和NaCl洗，无水MgSO4处理，硅胶柱(PE∶EA 50∶1)得到化合物。
实施例7，编号为cp-2-13
分子式：C28H46N2O4，分子量：474.35，结构如下：
H谱 1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.12(t，J＝5.7Hz，2H)，4.10-3.96(m，2H)，3.64(t，J＝4.6Hz，4H)，2.82(dd，18.5，2.9Hz，1H)，2.65-2.53(m，2H)，2.53-2.41(m，4H)，2.11(d，J＝13.2Hz，1H)，1.83(d，J＝18.5Hz，1H)，1.80-1.47(m，7H)，1.40-1.30(m，4H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)，1.18-1.13(m，2H)，1.12(s，3H)，1.03(s，3H)，1.01-0.77(m，4H)，0.68(s，3H)
C谱 13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ177.2，169.3，71.3，66.9(2C)，59.9，57.6，57.1，56.4，54.9，54.1(2C)，43.6，43.5，40.9，40.6，39.9，39.6，38.0，37.9，37.6，28.9，22.3，21.6，20.4，18.9，14.1，13.3
IR IR(KBr)：2953.9，2847.5，1719.8，1655.4，1450.2，1363.2，1230.7，1179.0，1149.6，1033.7cm-1
合成工艺：
取1mmol cp-1-5，10mlDMF溶解，缓慢加入1.5mmol NaH，反应30min，加入1.5mmol 4-(2-氯乙基)吗啉，反应10h，加入1ml冰水继续搅拌10min，反应完成后蒸干溶剂，二氯甲烷溶解，水洗，饱和NaCl洗，无水MgSO4处理，硅胶柱(PE∶EA 20∶1)得到化合物
实施例8，编号为cp-2-16
分子式：C27H43NO4，分子量：445.32，结构如下：：
H谱 1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.65-4.61(m，2H)，4.33-4.30(m，2H)，4.18-4.01(m，4H)，2.9(dd，J＝18.6，3.1Hz，1H)，2.17(d，J＝13.2Hz，1H)，1.89(d，J＝18.5Hz，1H)，1.86-1.53(m，7H)，1.47-1.35(m，4H)，1.33(s，3H)，1.26(t，J＝7.1，3H)，1.24-1.18(m，2H)，1.17(s，3H)，1.07(s，3H)，1.06-0.81(m，4H)，0.75(s，3H)
C谱 13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ177.3，169.6，80.3，80.2，77.7，59.9，57.2，56.3，54.9，43.7，43.6，40.9，40.7，40.3，39.9，39.6，38.1，38.0，37.3，29.0，22.2，21.6，21.5，20.4，19.0，14.1，13.3
IR IR(KBr)：2930.9，2849.1，1721.9，1452.7，1379.1，1231.7，1152.3，1042.7cm-1
合成工艺：
取1mmol cp-1-5，10mlDMF溶解，缓慢加入1.5mmol NaH，反应30min，加入1.5mmol 3-氯甲基-3-甲基氧杂环丁烷，反应10h，加入1ml冰水继续搅拌10min，反应完成后蒸干溶剂，二氯甲烷溶解，水洗，饱和NaCl洗，无水MgSO4处理，硅胶柱(PE∶EA40∶1)得到化合物。
实施例9，编号为cp-2-19
分子式：C25H39NO3，分子量：401.29，结构如下：：
H谱 1H NMR(400MHz，CDCl3)：6.07(m，1H)，5.32-5.14(m，2H)，4.54(d，J＝5.1Hz，2H)，4.2-4.0(m，2H)，2.97-2.88(m，1H)，2.18(d，J＝13.2，1H)，1.94(d，J＝18.6，1H)，1.90-1.53(m，8H)，1.48-1.36(m，4H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.24-1.19(m，1H)，1.18，(s，3H)，1.10(s，3H)，1.09-0.83(m，4H)，0.77(s，3H)
C谱 13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ177.4，169.6，134.8，116.7，74.3，59.9，57.2，56.5，55.0，43.7，43.7，40.9，40.6，40.0，39.6，38.1，38.0，37.5，29.0，22.2，21.7，20.5，19.0，14.1，13.4
IR IR(KBr)：3078.9，2937.4，2847.7，1720.7，1655.4，1453.5，1418.6，1376.5，1231.9，1178.7，1030.7，921.7cm-1
合成工艺：
取1mmol cp-1-5，10mlDMF溶解，缓慢加入1.5mmol NaH，反应30min，加入1.5mmol烯丙基溴，反应10h，加入1ml冰水继续搅拌10min，反应完成后蒸干溶剂，二氯甲烷溶解，水洗，饱和NaCl洗，无水MgSO4处理，硅胶柱(PE∶EA 50∶1)得到化合物。
实施例10，编号为cp-2-20，
分子式：C25H39NO4，分子量：417.29，结构如下：
H谱 -1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.28-4.20(m，1H)，4.20-4.04(m，2H)，4.04-3.95(m，1H)，3.28-3.21(m，1H)，2.93(dd，J＝18.6，2.8Hz，1H)，2.86-2.80(m，1H)，2.66-2.60(m，1H)，2.18(d，J＝13.3Hz，1H)，1.95(d，J＝18.6Hz，1H)，1.91-1.55(m，7H)，1.48-1.37(m，4H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.26-1.20(m，2H)，1.19(s，3H)，1.10(s，3H)，1.09-0.83(m，4H)，0.78(s，3H)
C谱 13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ177.4，170.2，74.1，60.0，57.2，56.4，55.0，50.4，44.9，43.8，43.7，40.9，40.7，40.0，39.6，38.1，38.0，37.5，28.9，22.2，21.7，20.4，19.0，14.2，13.4
IR IR(KBr)：2933.3 2847.1，1720.2，1417.2，1376.5，1232.2，1151.4，1040.5，869.9，843.1cm-1
合成工艺：
取1mmol cp-1-5，10mlDMF溶解，缓慢加入1.5mmol NaH，反应30min，加入1.5mmol R-环氧氯丙烷，反应10h，加入1ml冰水继续搅拌10min，反应完成后蒸干溶剂，二氯甲烷溶解，水洗，饱和NaCl洗，无水MgSO4处理，硅胶柱(PE∶EA 20∶1)得到化合物。
实施例11，编号为cp-2-21
分子式：C25H39NO4，分子量：417.29，结构如下：
H谱 1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.28-4.20(m，1H)，4.19-4.01(m，2H)，4.01-3.93(m，1H)，3.27-3.20(m，1H)，2.97-2.87(m，1H)，2.85-2.79(m，1H)，2.65-2.59(m，1H)，2.17(d，J＝13.2Hz，1H)，1.95(d，J＝18.6Hz，1H)，1.90-1.55(m，7H)，1.47-1.36(m，4H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H)，1.25-1.19(m，2H)，1.18(s，3H)，1.09(s，3H)，1.07-0.82(m，4H)，0.76(s，3H)
C谱 13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ177.4，170.2，74.2，60.0，57.2，56.4，55.0，50.4，44.9，43.8，43.7，40.9，40.7，40.0，39.6，38.1，38.0，37.5，28.9，22.2，21.7，20.4，18.9，14.1，13.4
IR IR(KBr)：2930.2，2847.1，1720.3，1453.2，1376.6，1232.8，1179.5，1040.9，869.9，843.1cm-1
合成工艺：
取1mmol cp-1-5，10mlDMF溶解，缓慢加入1.5mmol NaH，反应30min，加入1.5mmol S-环氧氯丙烷，反应10h，加入1ml冰水继续搅拌10min，反应完成后蒸干溶剂，二氯甲烷溶解，水洗，饱和NaCl洗，无水MgSO4处理，硅胶柱(PE∶EA 20∶1)得到化合物
实施例12，编号为cp-3-9
分子式：C33H43N3O3，分子量：529.33，结构如下：
H谱 1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.75-8.65(m，2H)，7.98-7.77(m，3H)，6.73(d，J＝16.0Hz 1H)，6.54(dt，J＝16.0，5.7Hz，1H)，4.72(d，J＝5.7Hz，2H)，4.01(m，2H)，2.90(dd，J＝18.5，2.9Hz，1H)，2.10(d，J＝13.2Hz，1H)，1.92(d，J＝18.6Hz，1H)，1.83-1.48(m，7H)，1.41-1.28(m，4H)，1.27-1.20(m，1H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)，1.15-1.12(m，1H)，1.09(s，3H)，1.05(s，3H)，1.02-0.73(m，4H)，0.71(s，3H)
C谱 13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ177.2，169.7，145.2，144.4，143.3，142.7，138.7，130.7，129.7，129.4，128.1，126.9，73.7，59.9，57.1，56.4，54.9，43.8，43.6，40.9，40.6，39.9，39.5，38.0，37.9，37.5，28.9，22.3，21.6，20.4，18.9，14.1，13.4
IR IR(KBr)：2953.8，2925.1，2849.6，1768.0，1718.5，1615.9，1454.7，1364.4，1230.9，1151.6，1040.5，892.1cm-1
合成工艺：
取1mmol cp-2-19，溶于10ml无水乙腈，加入0.05mmol Pd(OAc)2，0.1mmol P(O-Tolyl)3以及3mmol的Et3N，再加入1.5mmol 6-溴喹喔啉，Ar气保护反应12h，反应后过滤，滤液蒸干后，二氯甲烷溶解，水洗，饱和NaCl洗，无水MgSO4处理，硅胶柱(PE∶EA 50∶1)得到化合物
实施例13，编号为cp-3-13
分子式：C33H43NO3S，分子量：533.30，结构如下：：
H谱 1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.63-7.60(m，2H)，7.48-7.37(m，2H)，6.77-6.75(m，1H)，7.3(d，J＝16.0Hz，1H)，6.38(dt，J＝16.0，6.2Hz，1H)，4.74(d，J＝6.2Hz，2H)，4.10(m，2H)，2.96(dd，J＝18.6，3.0Hz，1H)，2.19(d，J＝13.2Hz，1H)，1.99(d，J＝18.6Hz，1H)，1.90-1.58(m，7H)，1.49-1.39(m，4H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.25-1.21(m，1H)，1.19(s，3H)，1.14(s，3H)，1.12-0.84(m，5H)，0.79(s，3H)
C谱 13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ177.4，169.7，154.7，145.4，132.8，132.0，127.7，124.9，123.0，119.3，111.4，106.7，74.3，60.0，57.2，56.5，55.0，43.8，43.7，40.9，40.7，40.0，39.6，38.1，38.0，37.6，28.9，22.3，21.7，20.5，19.0，14.2，13.4
IR IR(KBr)：2926.5，2847.7，1718.9，1655.4，1452.3，1362.5，1230.0，1152.1，1028.6，899.5cm-1
合成工艺：
取1mmol cp-2-19，溶于10ml无水乙腈，加入0.05mmol Pd(OAc)2，0.1mmol P(O-Tolyl)3以及3mmol的Et3N，再加入1.5mmol 5-溴苯并[B]噻吩，Ar气保护反应12h，反应后过滤，滤液蒸干后，二氯甲烷溶解，水洗，饱和NaCl洗，无水MgSO4处理，硅胶柱(PE∶EA 40∶1)得到化合物。
实施例14，编号为cp-3-15
分子式：C37H46N2O3，分子量：566.35，结构如下：
H谱 1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.4(s，1H)，8.1-8.06(m，2H)，7.53-7.23(m，5H)，6.82(d，J＝15.8Hz，1H)，6.44(dt，J＝15.8，6.3Hz)，4.82(d，J＝6.3Hz)，4.12(m，2H)，3.03(dd，J＝18.6，2.6Hz，1H)，2.21(d，J＝13.2Hz，1H)，2.06(d，J＝18.6，1H)，1.94-1.60(m，7H)，1.54-1.40(m，4H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.26-1.23(m，1H)，1.22(s，3H)，1.19(s，3H)，1.15-0.84(m，5H)，0.82(s，3H)
C谱 13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ177.6，170.0，140.0，139.3，133.9，128.5，125.9，124.6，123.5，123.3，123.1，120.4，119.5，118.7，110.8，110.7，74.7，60.1，57.2，56.5，55.0，43.9，43.8，41.0，40.7，40.0，39.6，38.1，38.0，37.8，29.0，22.4，21.8，20.5，19.0，14.2，13.5
IR IR(KBr)：3393.8，2926.6，2847.4，1715.7，1601.6，1465.2，1326.2，1233.0，1147.1，1027.3，752.9cm-1
合成工艺：
取1mmol cp-2-19，溶于10ml无水乙腈，加入0.05mmol Pd(OAc)2，0.1mmol P(O-Tolyl)3以及3mmol的Et3N，再加入1.5mmol 3-碘咔唑，Ar气保护反应12h，反应后过滤，滤液蒸干后，二氯甲烷溶解，水洗，饱和NaCl洗，无水MgSO4处理，硅胶柱(PE∶EA20∶1)得到化合物。
实施例15，编号为cp-3-23，结构如下：
分子式：C31H40F3NO3，分子量：531.30，结构如下
H谱 1H NMR(400MHz，CDCl3)：6.98(m，2H)，6.45(d，J＝16.0Hz，1H)，6.30(dt，J＝16.0，5.6Hz，1H)，4.68(d，J＝5.6Hz，2H)，4.09(m，2H)，2.93(dd，J＝18.6，3.1Hz，1H)，2.17(d，J＝13.3Hz，1H)，1.95(d，J＝18.6Hz，1H)，1.89-1.56(m，7H)，1.48-1.37(m，4H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.24-1.19(m，2H)，1.18(s，3H)，1.10(s，3H)，1.07-0.83(m，4H)，0.77(s，3H)
C谱 13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ177.3，170.0，152.5，150.0，140.27，137.7，133.3，129.1，129.0，110.2，73.3，59.9，57.2，56.4，54.9，43.8，43.7，40.9，40.7，40.0，39.6，38.1，38.0，37.6，28.9，22.2，21.7，20.4，19.0，14.1，13.4
IR IR(KBr)：2929.1，2848.4，2679.8，1720.7，1614.2，1441.4，1345.9，1233.7，1152.0，1041.6，869.1，845.7，789.2cm-1
合成工艺：
取1mmol cp-2-19，溶于10ml无水乙腈，加入0.05mmol Pd(OAc)2，0.1mmol P(O-Tolyl)3以及3mmol的Et3N，再加入1.5mmol 3，4，5-三氟碘苯，Ar气保护反应12h，反应后过滤，滤液蒸干后，二氯甲烷溶解，水洗，饱和NaCl洗，无水MgSO4处理，硅胶柱(PE∶EA 50∶1)得到化合物。