本发明属于医药技术领域，具体涉及一种普拉曲沙的制备方法。
背景技术：
普拉曲沙(pralatrexate)，商品名folotyn，为首个获fda批准上市的治疗外周t细胞淋巴瘤新型靶向叶酸制剂。普拉曲沙化学名称为10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤。由josephi.degraw；jwilliamt.colwell等人在《synthesisandantitumoractivityof10-propargyl-10-deazaaminopterin》j.medicalchem.36:2228-2231(1993)中首先公开。接着sirotanaketal和o’connoretal对它也进行了研究。其分子结构如下所示：
普拉曲沙的合成是以对羧基苯乙酸为起始原料，经过一系列的化学转换得到的。首先要合成中间体4-甲酸甲酯苯乙酸甲酯(plqs-1)，中间体ɑ-炔丙基-(4-甲酸甲酯)-苯乙酸甲酯(plqs-2)，中间体10-炔丙基-10-甲酯基-4-脱氧-4-氨基-10-去氮杂蝶酸甲酯(plqs-3)，中间体10-炔丙基-10-羧基-4-脱氧-4-氨基-10-去氮杂蝶酸(plqs-4)，中间体10-炔丙基-4-脱氧-4-氨基-10-去氮杂蝶酸(plqs-5)，中间体10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤二甲酯(plqs-6)，最后得到终产品普拉曲沙。
普拉曲沙是两性化合物，在常温下不溶于甲酸、乙酸及低分子醇类、dcm、ea等有机溶剂中，易溶于碱性溶液、dmf、dmso等溶液中，但是在碱性溶剂中，普拉曲沙结构中蝶啶上氨基易水解成羟基，使用碱性溶剂纯化，不仅无精制作用，还会使杂质变大；使用dmf、dmso等溶剂精制时，因dmso、dmf沸点较高，而普拉曲沙热不稳定，且会造成dmf、dmso残留超标；现有技术有用甲醇、甲醇二氯甲烷混合液打浆纯化，均达不到精制要求。
研究人员发现，现有技术中使用无水乙醇、甲醇等低分子醇类作为反应溶剂时，易造成普拉曲沙成品消旋化，其异构体比例增加到1.5％以上，反应溶剂成为杂质产生的一因素；可见，选择合适的反应溶剂能够有效的解决反应中杂质的生成，能够解决现有技术精制方法的单一及缺陷问题。选择合适的反应溶剂成为普拉曲沙制备过程中一个急需解决的问题。
技术实现要素：
本发明的目的在于针对现有工艺技术的上述缺陷，以中间体10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤二甲酯(plqs-6)为原料，分别使用丙酮、甲乙酮、丁酮、二氧六环等作溶剂，滴加适量的无机碱溶液水解，待反应溶液澄清后即反应完全，降温后向反应液加入乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮等析晶溶剂，将普拉曲沙盐析晶，普拉曲沙盐固体加纯化水溶解，用二氯甲烷洗涤水相中杂质，洗涤完毕水相加入活性炭脱色除杂，用醋酸调节ph值，析晶，过滤，固体用纯化水洗涤，得到高纯度的普拉曲沙成品。
发明人通过深入的研究和探索，对plqs-6的水解溶剂、水解温度、碱用量、水解时间、析晶ph值作了进一步研究。
具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：
以普拉曲沙中间体plqs-6为原料，加入反应溶剂搅拌呈悬浊液，控制温度采用分批加入低浓度无机碱溶液水解，批次间隔2～3小时，反应液澄清，取样hplc检测；水解完毕，降温滴加析晶溶剂使普拉曲沙盐析晶，析晶得到的固体加纯化水溶解，二氯甲烷洗涤，水溶液活性炭常温脱色，用醋酸调节ph值，析晶，过滤，滤饼纯化水洗涤，即得到高纯度的普拉曲沙固体。
所述的反应溶剂为：丙酮、甲乙酮、丁酮、二氧六环中的一种；优选为丙酮。
所述的plqs-6质量与反应溶剂体积比为：1：3～10g/ml；优选为1：5g/ml。
所述的plqs-6和无机碱摩尔比为：1：2～2.5；优选为1：2.3。
所述的无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种；优选为氢氧化钠。
所述的无机碱溶液摩尔浓度为：0.1～2.0mol/l；优选为1.0mol/l。
所述的plqs-6质量和析晶溶剂的体积比为：1：20～100g/ml；优选为：1：36g/ml。
所述的水解温度：0～30℃；优选为：10～15℃。
所述的析晶溶剂为乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮中的一种；优选乙醇。
所述的析晶ph值为3.0～5.0；优选为3.5。
本发明与现有技术相比取得了如下技术效果：
(1)使用丙酮、甲乙酮、丁酮、二氧六环等作为反应溶剂，可防止plqs-6在水解过程中消旋化，异构体比例由原来的1.5％降至0.2％以下。
(2)采用分批滴加无机强碱溶液，既可以防止普拉曲沙过度水解，也可以保证水解所需的碱浓度。
(3)采用析晶溶剂将普拉曲沙盐析晶，可起到精制普拉曲沙盐作用。
(4)所需溶剂均为低沸点溶剂，避免了dmf、dmso等溶残的超标。
(5)所得普拉曲沙成品纯度和收率较高，纯度能达到99.80％以上；且收率能高达90％。
(6)本法操作简单，减少了蒸除溶剂对产品质量的影响，适合工业化生产。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，这些实施例仅用于例证的目的，不应理解为对本发明的限制，本领域技术人员对本发明所做的显而易见的改进和修饰也在本发明保护范围之内。
实施例1
将20gplqs-6和100ml丙酮加入2l三口瓶中搅拌，控制温度约10℃时，瓶内呈悬浊液，开始滴加15ml1.0mol/l氢氧化钠水溶液，控制滴加速度使反应瓶温度为10～13℃，滴加完毕，保温搅拌2h，继续滴加15ml1.0mol/l氢氧化钠水溶液，重复以上操作，至91ml氢氧化钠水溶液全部滴加完毕，继续保温搅拌2h，反应液澄清，取样hplc检测；反应完全，将三口瓶放入冷浴中降温至0～5℃，滴加720ml无水乙醇，此时有黄色固体析出，滴加完毕，继续保温搅拌1h，过滤，滤饼加200ml纯化水溶解，用200ml二氯甲烷搅拌5～10min后分液，弃掉有机相，水相继续用200ml二氯甲烷搅拌5～10min后分液，弃掉有机相，水相加入1g活性炭常温搅拌0.5h，过滤，滤液缓慢滴加冰醋酸，有固体析出，待ph值达到3.5时，停止滴加冰醋酸，继续搅拌1～2h，过滤，滤饼用200ml纯化水打浆洗涤两次，过滤得类白色固体，烘干得17.1g浅黄色固体，纯度为99.85％，异构体比例0.13％，收率90.5％。
实施例2
将20gplqs-6和200ml二氧六环加入2l三口瓶中搅拌，控制温度约10℃时，瓶内呈悬浊液，开始滴加15ml1.0mol/l碳酸钠水溶液，控制滴加速度使反应瓶温度为10～13℃，滴加完毕，保温搅拌2h，继续滴加15ml1.0mol/l碳酸钠水溶液，重复以上操作，至91ml碳酸钠水溶液全部滴加完毕，继续保温搅拌4h，反应液澄清，取样hplc检测；反应完全，将三口瓶放入冷浴中降温至0～5℃，滴加720ml无水乙醇，此时有黄色固体析出，滴加完毕，继续保温搅拌1h，过滤，滤饼加200ml纯化水溶解，用200ml二氯甲烷搅拌5～10min后分液，弃掉有机相，水相继续用200ml二氯甲烷搅拌5～10min后分液，弃掉有机相，水相加入1g活性炭常温搅拌0.5h，过滤，滤液缓慢滴加冰醋酸，有固体析出，待ph值达到3.5时，停止滴加冰醋酸，继续搅拌1～2h，过滤，滤饼用200ml纯化水打浆洗涤两次，过滤得类白色固体，烘干得16.4g浅黄色固体，纯度为99.80％，异构体比例0.18％，收率86.8％。
实施例3
将20gplqs-6和60ml丙酮加入2l三口瓶中搅拌，控制温度约10℃时，瓶内呈悬浊液，开始滴加15ml1.0mol/l氢氧化钠水溶液，控制滴加速度使反应瓶温度为10～13℃，滴加完毕，保温搅拌2h，继续滴加15ml1.0mol/l氢氧化钠水溶液，重复以上操作，至91ml氢氧化钠水溶液全部滴加完毕，继续保温搅拌2h，反应液澄清，取样hplc检测；反应完全，将三口瓶放入冷浴中降温至0～5℃，滴加720ml丙酮，此时有黄色固体析出，滴加完毕，继续保温搅拌1h，过滤，滤饼加200ml纯化水溶解，用200ml二氯甲烷搅拌5～10min后分液，弃掉有机相，水相继续用200ml二氯甲烷搅拌5～10min后分液，弃掉有机相，水相加入1g活性炭常温搅拌0.5h，过滤，滤液缓慢滴加冰醋酸，有固体析出，待ph值达到3.5时，停止滴加冰醋酸，继续搅拌1～2h，过滤，滤饼用200ml纯化水打浆洗涤两次，过滤得类白色固体，烘干得16.9g浅黄色固体，纯度为99.83％，异构体比例0.17％，收率89.5％。
实施例4
将20gplqs-6和100ml丁酮加入2l三口瓶中搅拌，控制温度约10℃时，瓶内呈悬浊液，开始滴加15ml1.0mol/l氢氧化钠水溶液，控制滴加速度使反应瓶温度为10～13℃，滴加完毕，保温搅拌2h，继续滴加15ml1.0mol/l氢氧化钠水溶液，重复以上操作，至91ml氢氧化钠水溶液全部滴加完毕，继续保温搅拌2h，反应液澄清，取样hplc检测；反应完全，将三口瓶放入冷浴中降温至0～5℃，滴加400ml异丙醇，此时有黄色固体析出，滴加完毕，继续保温搅拌1h，过滤，滤饼加200ml纯化水溶解，用200ml二氯甲烷搅拌5～10min后分液，弃掉有机相，水相继续用200ml二氯甲烷搅拌5～10min后分液，弃掉有机相，水相加入1g活性炭常温搅拌0.5h，过滤，滤液缓慢滴加冰醋酸，有固体析出，待ph值达到3.5时，停止滴加冰醋酸，继续搅拌1～2h，过滤，滤饼用200ml纯化水打浆洗涤两次，过滤得类白色固体，烘干得16.3g浅黄色固体，纯度为99.80％，异构体比例0.18％，收率86.3％。
实施例5
将20gplqs-6和100ml丙酮加入3l三口瓶中搅拌，控制温度约10℃时，瓶内呈悬浊液，开始滴加15ml1.0mol/l氢氧化钠水溶液，控制滴加速度使反应瓶温度为10～13℃，滴加完毕，保温搅拌2h，继续滴加15ml1.0mol/l氢氧化钠水溶液，重复以上操作，至91ml氢氧化钠水溶液全部滴加完毕，继续保温搅拌2h，反应液澄清，取样hplc检测；反应完全，将三口瓶放入冷浴中降温至0～5℃，滴加2000ml正丙醇，此时有黄色固体析出，滴加完毕，继续保温搅拌1h，过滤，滤饼加200ml纯化水溶解，用200ml二氯甲烷搅拌5～10min后分液，弃掉有机相，水相继续用200ml二氯甲烷搅拌5～10min后分液，弃掉有机相，水相加入1g活性炭常温搅拌0.5h，过滤，滤液缓慢滴加冰醋酸，有固体析出，待ph值达到5.0时，停止滴加冰醋酸，继续搅拌1～2h，过滤，滤饼用200ml纯化水打浆洗涤两次，过滤得类白色固体，烘干得16.5g浅黄色固体，纯度为99.82％，异构体比例0.17％，收率87.4％。
实施例6
将20gplqs-6和100ml丙酮加入2l三口瓶中搅拌，控制温度约10℃时，瓶内呈悬浊液，开始滴加15ml1.0mol/l氢氧化钠水溶液，控制滴加速度使反应瓶温度为10～13℃，滴加完毕，保温搅拌2h，继续滴加15ml1.0mol/l氢氧化钠水溶液，重复以上操作，至91ml氢氧化钠水溶液全部滴加完毕，继续保温搅拌2h，反应液澄清，取样hplc检测；反应完全，将三口瓶放入冷浴中降温至0～5℃，滴加720ml正丁醇，此时有黄色固体析出，滴加完毕，继续保温搅拌1h，过滤，滤饼加200ml纯化水溶解，用200ml二氯甲烷搅拌5～10min后分液，弃掉有机相，水相继续用200ml二氯甲烷搅拌5～10min后分液，弃掉有机相，水相加入1g活性炭常温搅拌0.5h，过滤，滤液缓慢滴加冰醋酸，有固体析出，待ph值达到3.0时，停止滴加冰醋酸，继续搅拌1～2h，过滤，滤饼用200ml纯化水打浆洗涤两次，过滤得类白色固体，烘干得16.3g浅黄色固体，纯度为99.81％，异构体比例0.19％，收率86.4％。
实施例7
将20gplqs-6和100ml丙酮加入2l三口瓶中搅拌，控制温度约30℃时，瓶内呈悬浊液，开始滴加15ml0.5mol/l氢氧化钠水溶液，控制滴加速度使反应瓶温度为25～30℃，滴加完毕，保温搅拌2h，继续滴加15ml0.5mol/l氢氧化钠水溶液，重复以上操作，至182ml氢氧化钠水溶液全部滴加完毕，继续保温搅拌2h，反应液澄清，取样hplc检测；反应完全，将三口瓶放入冷浴中降温至0～5℃，滴加720ml无水乙醇，此时有黄色固体析出，滴加完毕，继续保温搅拌1h，过滤，滤饼加200ml纯化水溶解，用200ml二氯甲烷搅拌5～10min后分液，弃掉有机相，水相继续用200ml二氯甲烷搅拌5～10min后分液，弃掉有机相，水相加入1g活性炭常温搅拌0.5h，过滤，滤液缓慢滴加冰醋酸，有固体析出，待ph值达到5.0时，停止滴加冰醋酸，继续搅拌1～2h，过滤，滤饼用200ml纯化水打浆洗涤两次，过滤得类白色固体，烘干得16.4g浅黄色固体，纯度为99.84％，异构体比例0.17％，收率86.7％。
实施例8
将20gplqs-6和100ml甲乙酮加入2l三口瓶中搅拌，控制温度约10℃时，瓶内呈悬浊液，开始滴加15ml1.0mol/l氢氧化钠水溶液，控制滴加速度使反应瓶温度为10～13℃，滴加完毕，保温搅拌2h，继续滴加15ml1.0mol/l氢氧化钠水溶液，重复以上操作，至91ml氢氧化钠水溶液全部滴加完毕，继续保温搅拌2h，反应液澄清，取样hplc检测；反应完全，将三口瓶放入冷浴中降温至0～5℃，滴加720ml无水乙醇，此时有黄色固体析出，滴加完毕，继续保温搅拌1h，过滤，滤饼加200ml纯化水溶解，用200ml二氯甲烷搅拌5～10min后分液，弃掉有机相，水相继续用200ml二氯甲烷搅拌5～10min后分液，弃掉有机相，水相加入1g活性炭常温搅拌0.5h，过滤，滤液缓慢滴加冰醋酸，有固体析出，待ph值达到3.5时，停止滴加冰醋酸，继续搅拌1～2h，过滤，滤饼用200ml纯化水打浆洗涤两次，过滤得类白色固体，烘干得16.7g浅黄色固体，纯度为99.80％，异构体比例0.19％，收率88.4％。
对比实施例1
将20gplqs-6和100ml无水乙醇加入2l三口瓶，控制温度约10℃时，瓶内呈悬浊液，开始滴加15ml1.0mol/l氢氧化钠水溶液，控制滴加速度使反应瓶温度为10～13℃，滴加完毕，保温搅拌2h，继续滴加15ml1.0mol/l氢氧化钠水溶液，重复以上操作，至45ml氢氧化钠水溶液全部滴加完毕，继续保温搅拌2h，取样hplc检测；反应完全，将三口瓶放入冷浴中降温至0～5℃，滴加720ml无水乙醇，此时有黄色固体析出，滴加完毕，继续保温搅拌1h，过滤，滤饼加200ml纯化水溶解，用200ml二氯甲烷搅拌5～10min后分液，弃掉有机相，水相继续用200ml二氯甲烷搅拌5～10min后分液，弃掉有机相，水相加入1g活性炭常温搅拌0.5h，过滤，滤液缓慢滴加冰醋酸，有固体析出，待ph值达到3.0时，停止滴加冰醋酸，继续搅拌1～2h，过滤，滤饼用200ml纯化水打浆洗涤两次，过滤得类白色固体，烘干得17.0g浅黄色固体，纯度为99.50％，异构体比例为1.5％，收率90.0％。