本发明涉及化合物生产领域，尤其是一种茚基胺化合物的制备方法。
背景技术：
茚基胺化合物中5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐为茚达特罗indacaterol中间体,英文名:5,6-diethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-aminehydrochloride,CAS 312753-53-0,分子式:C13H19N.HCl,分子量:225.76,密度:0.00285mmHg at 25℃,纯度:>99％外观:白色固体,熔点>250℃.是慢性阻塞性肺病COPD新药茚达特罗的中间体.在临床上有重要应用价值，研发其相似物的制备方法，将大大促进药物应用的进一步发展。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种茚基胺化合物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种茚基胺化合物，4,5-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐，其结构式为(Ⅰ)所示，
优选的，上述茚基胺化合物，4,5-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的核磁共振氢谱数据为1.158-1.059(m，6H)，2.617-2.503(m,4H),2.980-2.926(dd,2H),3.266-3.193(m,2H),3.972-3.960(b,1H),7.021(s,2H),8.382(b,3H)。
上述茚基胺化合物的制备方法，以1,2-二乙基苯为起始原料，通过12步反应得到目标化合物，具体步骤如下：
(1)化合物1通过Fe和I2的催化溴化生成化合物2；
(2)化合物2通过在丁基锂作用下与DMF生成化合物3；
(3)化合物3在哌啶作用下与丙二酸反应生成化合物4；
(4)化合物4在雷尼镍作用下还原成化合物5；
(5)化合物5通过Fe和I2的催化溴化生成化合物6；
(6)化合物6在AlCl3作用下进行傅克酰基化反应生成化合物7；
(7)化合物7与亚硝酸正丁酯反应生成化合物8；
(8)化合物8在Pd/C催化下生成化合物9；
(9)化合物9与三氟乙酸反应生成化合物10；
(10)化合物10与硼氢化钠反应还原成醇化合物11；
(11)化合物11在二甲基硅烷和三氟化硼作用下脱掉羟基生成化合物12；
(12)化合物12在碳酸钾作用下脱掉三氟乙酰基生成目标化合物13；其中，
上述茚基胺化合物的制备方法的具体反应方程式如下：
本发明的有益效果是：
上述茚基胺化合物4,5-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐在预防和治疗呼吸疾病方面具有应用价值；其制备方法原料便宜易得，合成方法简单，是一种合成茚基胺化合物的全新方法，适合规模化工业生产的需要。
附图说明
图1为4,5-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的HNMR谱图。其氢谱数据为：1.158-1.059(m，6H)，2.617-2.503(m,4H),2.980-2.926(dd,2H),3.266-3.193(m,2H),3.972-3.960(b,1H),7.021(s,2H),8.382(b,3H)。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。
实施例1
4,5-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法，具体步骤如下：
(1)将化合物1加入5L三口瓶中，加入2.3g Fe和0.1g I2，在0℃下搅拌下缓慢滴加126.3g Br2混合物中并于室温搅拌过夜。取反应液检测，由粗品核磁共振(HNMR)确认反应完全，向体系中加入适量水，用乙酸乙酯萃取2次，用饱和亚硫酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液分别将有机相洗涤两次，用无水Na2SO4干燥，浓缩最终得到了173g黄棕色油状液体(化合物2)。收率90％。
(2)在-80℃下将360ml n-BuLi缓慢滴加到2173g化合物2的1L THF溶液中，加完后，搅拌30min，在-80℃下滴加DMF，加完后，逐渐恢复到室温。点板检测(PE：EA＝30：1,Rf值约等于0.5)。向反应液中加入适量的饱和氯化铵水溶液，再加入甲基叔丁基醚，分液，用甲基叔丁基醚将水相萃取几次，直到水相中再无紫外点，合并有机相，用饱和食盐水洗三次，干燥，旋干，最后共计得到150g黄色固体(化合物3)。收率114％(粗品)。
(3)将165.4g丙二酸，450ml哌啶依次加入150g化合物3的吡啶溶液中，加热回流过夜，点板检测(PE：EA＝3:1，滴入一滴冰乙酸，Rf值约等于0.5)待反应结束，将反应液直接减压蒸馏浓缩。并向浓缩液中加入2M的盐酸溶液，有大量黄色固体析出，调节pH值至pH＜1，加入足量DCM将固体溶解并分液，将水相用DCM萃取几次，直到水相中再无目标产物，合并有机相，干燥，旋干，拌样，柱分离(PE:DCM＝10:1时杂质出来，PE：DCM＝5:1时，原料出来，PE：DCM＝3:1时，产物出来，开始用每升中加入10mL无水甲酸的纯DCM将产物冲下来)，最后共得到138.8g黄色固体(化合物4)，收率70％。
(4)在氩气保护下取26.5g雷尼镍，用2.5L甲醇洗三次，加入138.8g化合物4，通入氢气，室温下搅拌过夜。次日取样送粗品核磁检测，反应完毕，过滤，并将滤液旋干，得到135g固体(化合物5)，收率100％。
(5)将2.2gFe，0.1g I2分别加入135g化合物5的二氯甲烷(DCM)溶液中，在冰水溶下加入125.6g Br2，室温搅拌过夜。次日点板检测(PE：EA＝5:1加入一滴冰乙酸，Rf值约等于0.4)，反应结束，加冰，并加入饱和亚硫酸氢钠水溶液，分液，用DCM将水相萃取两次，合并有机相，干燥，旋干，拌样，柱分离(PE：EA＝50:1→30:1→10:1→5:1)，最后共计得到140g油状液体(化合物6)，收率75％。
(6)将280ml二氯亚砜加到140g化合物6中，加热回流，一个小时后点板检测反应(PE:EA＝3:1,Rf值约等于0.4)，原料反应完毕，将反应液浓缩，在冰浴下加入1.2L DCM，并在0℃度以下加入72g三氯化铝，然后一边搅拌一边让反应逐渐升到室温。检测反应(PE：EA＝20:1，Rf约等于0.6)，待反应完全后，开始处理反应液。将反应液倒入有冰的盐酸溶液中，用DCM萃取两次，合并有机相，干燥，旋干，拌硅胶，柱分离(石油醚直接可将产物冲下来，然后逐步加大极性将产物全部冲下来)，得到106g黄色固体(化合物7)，收率80％。
(7)在氩气保护下将21g n-BuONO，19ml浓盐酸加入50g化合物7的800ml MeOH溶液中。外温5℃下，加热搅拌。四小时后，点板检测(PE：EA＝20:1,原料Rf约等于0.6)，原料基本反应完,过滤，得到共计26g白色固体(化合物8)。收率47％。
(8)将10g钯碳，26g化合物8加入1L甲醇的反应瓶中，加入100ml浓盐酸，用氢气球置换空气三次后，室温搅拌过夜。送粗品核磁检测，反应完毕，将反应液直接旋干，得到26g白色固体(化合物9)。收率100％。
(9)在氩气Ar保护下，控温在-10℃下，将36.8gTEA，36.7g三氟乙酸(TFAA)依次缓慢滴加到21g化合物9的1LTHF的溶剂中，然后室温搅拌过夜。次日点板检测(PE：EA＝5:1，rf值约等于0.6)，反应完毕，将反应液加入200mL水，200mL EA，分液。然后将水相用EA萃取三次，合并有机相，干燥旋干拌样，柱分离(PE/THF体系10：1出产品)，得到26g淡黄色固体(化合物10)。收率99％。
(10)将4.3g硼氢化钠加入到25g化合物10的500ml乙醇溶液中，室温搅拌。一个小时后，点板检测(用磷钼酸显色，PE：EA＝5:1，Rf值约等于0.3)，原料尚未完全反应，加入1.1g硼氢化钠，继续室温搅拌。半个小时后，点板检测，原料反应完毕。向反应液中加入200mL水，3000mLEA，分液，将水相用100mL EA萃取两次，合并有机相，干燥，旋干，柱分离(PE：EA＝20:1出杂质，10:1出产品)，得到10g白色固体(化合物11)。收率39.5％。
(11)将8ml三乙基基硅烷，6.5ml三氟化硼乙醚分别加入到8.2g化合物11的1,2-二氯乙烷溶液中，80度回流，加热搅拌。一小时后，点板检测(磷钼酸显色，PE：EA＝5:1，Rf值约等于0.9)，原料反应完毕，向反应液中加入100mL水，100mL二氯甲烷。分液，将水相用二氯甲烷50mL萃取两次，合并有机相，干燥，旋干，柱分离(石油醚将杂质冲掉，80:1将产品冲出来)，得到4.5g白色固体(化合物12)，收率58％。
(12)将4.5g化合物12和4.2g碳酸钾分别加入到100ml甲醇和50ml水的混合溶液中，加热到85℃，搅拌。半个小时后，点板检测(PE:EA＝10:1，Rf值约等于0.7)，原料水解反应完毕。向反应液中加入50mL乙酸乙酯(EA)和50mL水，分液，将有机相干燥，浓缩得到产品。继续加入少量甲基叔丁基醚溶解，加入浓盐酸2mL，大量固体析出，加入正己烷50mL，洗涤固体。将固体滤出，减压干燥，得到目标产物化合物13共计3.1g，收率86.9％。如图1所示，4,5-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的HNMR谱图(CDCl3)，其氢谱数据为：1.158-1.059(m，6H)，2.617-2.503(m,4H),2.980-2.926(dd,2H),3.266-3.193(m,2H),3.972-3.960(b,1H),7.021(s,2H),8.382(b,3H)。
上述具体反应方程式如下：
应用试验例
雄性SD大鼠，月龄4-6周，体重130-160g，随机分为两大组(30只/大组)，每大组再随机分为3小组(10只/小组)。
第一组-哮喘组，每只大鼠腹腔内注射抗原液1ml(含卵蛋白100mg，灭活百日咳杆菌疫苗5*109个和氢氧化铝干粉100mg)致敏；
第二组-哮喘治疗组，每只大鼠按1.2μg/kg实施例1所得化合物进行胃饲，每12小时1次，三天后，每只大鼠腹腔内注射抗原液1ml(含卵蛋白100mg，灭活百日咳杆菌疫苗5*109个和氢氧化铝干粉100mg)致敏。
结果显示，第一组-哮喘组抗原激发后即时表现为呼吸气促，四肢瘫软，行动迟滞或俯伏不动，而第二组-哮喘治疗组无明显反应。表明本发明所述化合物对哮喘有一定的抑制作用。
上述参照具体实施方式对该一种茚基胺化合物的制备方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。