本发明涉及医药领域，尤其涉及一种地西他滨中间体的制备方法。
背景技术：
地西他滨是1964年合成的天然核苷-2-脱氧胞苷类似物，在骨髓增生异常综合症患者中，具有引致DNA降甲基化，从而达到控制细胞分化和增殖作用，实现其药物治疗意义。
地西他滨作为特异的DNA甲基化转移酶抑制剂，可逆转DNA的甲基化过程，诱导肿瘤细胞向正常细胞分化或诱导肿瘤细胞凋亡。在肿瘤细胞内，地西他滨被脱氧胞苷激酶磷酸化，以磷酸盐的形式与DNA结合。高浓度的地西他滨结合可抑制DNA合成，从而诱导细胞死亡，发挥其细胞毒作用；低浓度的地西他滨结合可替代肿瘤细胞内的胞嘧啶与DNA甲基化转移酶共价结合，使DNA甲基化转移酶失活但不会导致细胞死亡。它在体外不能抑制DNA的合成，而在肿瘤细胞内能引发低甲基化，且有维持基因的相关细胞分化和增殖控制功能。非增殖细胞对该药相对不敏感。
地西他滨的抗肿瘤活性并不仅仅来自于其特异的DNA甲基化转移酶抑制作用，其他的作用机制还在研究中。地西他滨可以诱导某些基因局部染色体重组，可增加细胞中组蛋白去乙酰基酶-1的释放，解除p21WAF1的抑制作用。地西他滨和组蛋白去乙酰基酶抑制剂联合应用，可加强染色体重组，激活非甲基化原因沉默失活的抑癌基因。
地西他滨的制备工艺在很多专利中公开，通常是将核糖醚化，然后进行羟基保护得到封闭的糖，经一系列反应实现与5-氮杂胞嘧啶的硅醚化物的偶合，最后脱保护得到地西他滨。对使用封闭的糖进行的偶合反应，关于糖的反应位点的文献，仅几篇公开了在反应位点的基团可为甲氧基且保护基须为特定基团，如WO2009086687公开了一种制备地西他滨的方法，其一典型技术方案为：以2-脱氧-D-核糖为原料，制得中间体1-甲氧基-2-脱氧-3，5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃型核糖，直接与5-氮杂胞嘧啶的硅醚化物反应得中间体1-(2-脱氧-3，5-二-O-酰基-D-核糖)-4-氨基-1，3，5-均三嗪-2-酮，再经过脱除酰基取代基得到地西他滨。
众所周知，地西他滨是一个β型异构体，但在制备时通常得到的是α、β的混旋体,一个重要原因是，作为中间体的偶合反应产物中β型的比例将直接影响后续纯化及后续产物中β型的地西他滨的含量比例。WO2009086687明确记载其所有偶合工艺得到产物均是α∶β＞3∶2，CN102070679亦明确指出该工艺的缺陷：合成目标产品β型异构体比例较小，而且收率低，不能满足现代工业化生产的需要。
WO2010129211亦公开了同样的路线，其产物纯度很高但β型的含量在50％左右，CN101560233虽有实施例中β型：α型为59.7％：39.7％，但比例亦不算高，而且该实施例后处理工艺不够详细，未明确前述比例是否是直接对反应终产物的测量还是精制后的测量，同样思路的WO2008101448更是直接用于制备α型产物。总之，现有技术中反应位点采用甲氧基的，均未教导如何富集β型偶合产物，反而被认为不适于富集β型。事实上，现有技术基本是将反应位点的甲氧基先转为卤素或酰基后，再进行偶联反应以得到较好的产物，如CN102070679采用的是乙酰基取代，CN102827224采用的是氯代，采用氯代的CN102037003，β型：α型可高达69∶31。
技术实现要素：
本发明克服现有技术的缺陷，提供一种新的富集β构型中间体的方法，该方法无需将反应位点的烷氧基团转化为其他基团，且产物中β构型比例较高。
一方面，本发明公开一种地西他滨中间体的制备方法，包括在催化剂的作用下，将5-氮杂胞嘧啶的硅醚化物与式I所示的原料偶合，得到β构型富集的核苷偶合产物，该偶合产物即地西他滨中间体，
所述Pg指羟基保护基，R为本领域任意不阻碍偶合反应的取代基；β构型富集即本领域常规理解的β构型：α构型＞1。
优选地，所述式I的R选自不饱和烃基，如C1-C6的不饱和烃基，该不饱和烃基可为苯基或炔烃基，如乙炔基。
优选地，所述式I的Pg为保护D-呋喃核糖上的羟基不发生不想要的反应的任何适合的基团，常用的为酰基，如乙酰基。
作为示例，式I为1-炔丙基氧基-2-脱氧-3，5-二-O-乙酰基-D-呋喃核糖(Pg为乙酰基、R为乙炔基)、1-苄氧基-2-脱氧-3，5-二-O-乙酰基-D-呋喃核糖。式I可通过常规方法将1位羟基被醚化的2-脱氧-D-呋喃核糖与羟基保护剂反应制得，如1-炔丙基氧基-2-脱氧-3，5-二-O-乙酰基-D-呋喃核糖的制备方法可见WO2009074076。
优选地，所述催化剂为三氟甲磺酸。
优选地，所述催化剂与式I原料的摩尔比为0.1～0.3:1，如0.2:1。
优选地，所述偶合反应的温度为-5℃～100℃，如-5℃～0℃。
优选地，所述偶合反应的溶剂为乙腈。
优选地，所述硅醚化物为2，4-二-(三甲基硅)-5-氮杂胞嘧啶。
另一方面，本发明还公开了进一步制备地西他滨的方法，包括以根据前述任一方法制备得到的中间体(β构型富集的偶合产物)，脱保护得到地西他滨；脱保护得到地西他滨的反应，既包括直接进行脱保护，也包括将部分基团进行修饰后再脱保护，脱保护时可采用常规方法，如Pg为酰基时，采用碱进行水解即可，碱可为甲醇钠，溶剂可为甲醇。
本发明的有益效果是：
1、本发明无需将反应位点的烷氧基团转化为其他基团，且产物中β构型比例较高，克服了技术偏见；
2、本发提高了反应的选择性，使偶合产物中β构型：α构型比值在2以上，这对于本类反应来说是非常惊人的；
3、本发明后处理等操作很简单，收率显著提高，产物纯度亦较高。
具体实施方式
为了更好地说明本发明及其所取得的效果，下面将结合具体实施例来做进一步说明，但本发明的范围并非局限于实施例的具体方案。
实施例1：
0.4mol的1-炔丙基氧基-2-脱氧-3，5-二-O-乙酰基-D-呋喃核糖、0.5mol的2，4-二-(三甲基硅)-5-氮杂胞嘧啶溶于3L乙腈，控温至0摄氏度，加入80mmol的三氟甲磺酸，保持0摄氏度，搅拌反应，HPLC监测至反应完成(约24小时)。用饱和碳酸氢钠水溶液(3L，分3次用)淬灭并洗涤反应混合液，静置分层后直接分离出有机层，使用分子筛将有机层干燥，然后在真空下将其蒸发至干燥，获得固体125g，经鉴定为1-(2-脱氧-3，5-二-O-乙酰基-D-核糖)-4-氨基-1，3，5-均三嗪-2-酮，HPLC总纯度(α+β构型)为90％，其中β构型：α构型＝3.0。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ：2.1(s,6H),2.2-3.1(m,2H),4.1(m,1H)，4.3(m,1H),4.8(m,1H),5.1-5.3(m,1H),6.1(q,1H),7.5(s,1H)，7.6(s,1H),8.4(s,1H)
实施例2：
0.4mol的1-苄氧基-2-脱氧-3，5-二-O-乙酰基-D-呋喃核糖、0.5mol的2，4-二-(三甲基硅)-5-氮杂胞嘧啶溶于3L乙腈，控温至0摄氏度，加入80mmol的三氟甲磺酸，保持0摄氏度，搅拌反应，HPLC监测至反应完成(约24小时)。用饱和碳酸氢钠水溶液(3L，分3次用)淬灭、洗涤反应混合液，静置分层后直接分离出有机层，使用分子筛将有机层干燥，然后在真空下将其蒸发至干燥，获得固体125g，核磁数据基本同实施例1，经鉴定为1-(2-脱氧-3，5-二-O-乙酰基-D-核糖)-4-氨基-1，3，5-均三嗪-2-酮，HPLC总纯度(α+β构型)为84％，其中β构型：α构型＝2.0。
实施例3：
0.4mol的1-炔丙基氧基-2-脱氧-3，5-二-O-乙酰基-D-呋喃核糖、0.5mol的2，4-二-(三甲基硅)-5-氮杂胞嘧啶溶于3L乙腈，控温至-5摄氏度，加入40mmol的三氟甲磺酸，保持-5摄氏度，搅拌反应，HPLC监测至反应完成(约24小时)。用饱和碳酸氢钠水溶液(3L，分3次用)淬灭、洗涤反应混合液，静置分层后直接分离出有机层，使用分子筛将有机层干燥，然后在真空下将其蒸发至干燥，获得固体121g，核磁数据基本同实施例1，经鉴定为1-(2-脱氧-3，5-二-O-乙酰基-D-核糖)-4-氨基-1，3，5-均三嗪-2-酮，HPLC总纯度(α+β构型)为88％，其中β构型：α构型＝2.7。
实施例4：
0.4mol的1-炔丙基氧基-2-脱氧-3，5-二-O-乙酰基-D-呋喃核糖、0.5mol的2，4-二-(三甲基硅)-5-氮杂胞嘧啶溶于3L乙腈，控温至-5摄氏度，加入120mmol的三氟甲磺酸，保持0摄氏度，搅拌反应，HPLC监测至反应完成(约24小时)。用饱和碳酸氢钠水溶液(3L，分3次用)淬灭、洗涤反应混合液，静置分层后直接分离出有机层，使用分子筛将有机层干燥，然后在真空下将其蒸发至干燥，获得固体128g，核磁数据基本同实施例1，经鉴定为1-(2-脱氧-3，5-二-O-乙酰基-D-核糖)-4-氨基-1，3，5-均三嗪-2-酮，HPLC总纯度(α+β构型)为90％，其中β构型：α构型＝2.8。
实施例5：
将实施例4所得固体12.8g溶于50ml甲醇，加入50mmol的甲醇钠，室温搅拌1小时。抽滤，滤液冷至0℃搅拌1小时使固体充分析出，抽滤，所得固体用50ml甲醇重结晶，干燥得白色的固体4.8g，经检测地西他滨纯度达95％，收率74％(以反应前后β构型物料的摩尔量计算)。