本发明涉及新化合物、该化合物的制造方法和使用该化合物的噁唑二羧酸化合物的制造方法。
背景技术：
由于聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(pbt)等聚酯化合物富有柔软性，且阻气性和耐化学试剂性优异，因此，被用于包装用膜、磁带、容器、衣料用纤维等领域。
这些聚酯化合物中，例如，专利文献1中记载了：噁唑二羧酸化合物与具有特定结构的二醇反应得到的聚酯化合物的耐热性优异。
专利文献1中记载了，该噁唑二羧酸化合物通过如下所示的方法得到：ahba(3-氨基-4-羟基苯甲酸)作为甲酯体之后，与对苯二甲醛甲酯反应并作为亚胺体，该亚胺体通过2,3-二氯-5,6-二氰基-p-苯并醌(ddq)氧化环化从而构建噁唑环，最后通过酯水解。
【化1】
现有技术
专利文献
专利文献1国际公开第2014/163096号
技术实现要素：
发明要解决的课题
但是，专利文献1记载的工业上制造噁唑二羧酸化合物所使用的对苯二甲醛甲酯价格高，且难以大量获得。此外，环化中使用的ddq的价格也高，且需要1mol当量，进一步地1mol当量副生成的ddq还原体包含氰基，因此有废弃的成本变高的可能性。
本发明是为了解决上述课题而做成的发明，本发明的课题为提供：可以使工业上廉价地制造噁唑二羧酸化合物成为可能的化合物、该化合物的制造方法和使用该化合物的噁唑二羧酸化合物的制造方法。
解决课题的手段
本发明的发明人专心研究上述课题，结果发现通过介由新中间体的新反应途径可以在工业上廉价地制造噁唑二羧酸化合物，从而完成本发明。
即，本发明包含以下内容。
[1]一种化合物，其是下述通式(1)的化合物。
【化2】
(通式(1)中，r1和r2各自独立地表示氢原子、锂原子、钠原子或者钾原子，环a表示具有或者不具有取代基的2价芳香族烃基。)
[2]如[1]所述的化合物，其中，通式(1)的r1和r2各自独立地表示氢原子或者钠原子。
[3]如[1]或[2]所述的化合物，其中，通式(1)的r1和r2中的一个表示钠原子，另一个表示氢原子。
[4]如[1]～[3]中任一项所述的化合物，其中，通式(1)的环a表示具有或者不具有取代基的亚苯基。
[5]通式(1)的化合物的制造方法，其中，包含使下述通式(a)的化合物和下述通式(b)的化合物反应得到下述通式(1)的化合物的工序。
【化3】
(通式(1)中，r1和r2各自独立地表示氢原子、锂原子、钠原子或者钾原子，环a表示具有或者不具有取代基的2价芳香族烃基。通式(b)中的环a与通式(1)的环a可以相同。)
[6]如[5]所述的通式(1)的化合物的制造方法，其中，进一步包含下述工序：从得到通式(1)的化合物的工序所得的反应混合物中，结晶处理并分离通式(1)的化合物。
[7]如[6]所述的通式(1)的化合物的制造方法，其中，结晶温度为0℃～100℃。
[8]如[6]或者[7]所述的通式(1)的化合物的制造方法，其中，进行结晶处理时的ph为2～7。
[9]如[6]～[8]中任一项所述的通式(1)的化合物的制造方法，其中，结晶时间为0.5小时～3小时。
[10]通式(2)的化合物的制造方法，其中，包含使下述通式(1)的化合物反应得到下述通式(2)的化合物的工序。
【化4】
(通式(1)中，r1和r2各自独立地表示氢原子、锂原子、钠原子或者钾原子，环a表示具有或者不具有取代基的2价芳香族烃基。通式(2)中的环a与通式(1)的环a可以相同。)
[11]如[10]所述的通式(2)的化合物的制造方法，其中，使用酸催化剂。
[12]如[10]或者[11]所述的通式(2)的化合物的制造方法，其中，得到通式(2)的化合物之后，用非质子性极性溶剂重结晶通式(2)的化合物。
[13]如[10]～[12]中任一项所述的通式(2)的化合物的制造方法，其中，进一步包含使下述通式(a)的化合物和下述通式(b)的化合物反应得到通式(1)的化合物的工序。
【化5】
(通式(b)中的环a与通式(1)的环a可以相同。)
[14]如[13]所述的通式(2)的化合物的制造方法，其中，进一步包括下述工序：从得到通式(1)的化合物的工序所得的反应混合物中，结晶处理并分离通式(1)的化合物。
[15]如[14]所述的通式(2)的化合物的制造方法，其中，结晶温度为0℃～100℃。
[16]如[14]或者[15]所述的通式(2)的化合物的制造方法，其中，进行结晶处理时的ph为2～7。
[17]如[14]～[16]中任一项所述的通式(2)的化合物的制造方法，其中，结晶时间为0.5小时～3小时。
发明的效果
由本发明可以提供：可以使工业上廉价地制造噁唑二羧酸化合物成为可能的化合物、该化合物的制造方法和使用该化合物的噁唑二羧酸化合物的制造方法。
具体实施方式
以下详细说明本发明的新化合物、该化合物的制造方法和使用该化合物的噁唑二羧酸化合物的制造方法。
本说明书中，紧跟在基团之前所附加的“具有或不具有取代基”的术语是指：在该基团的氢原子没有被取代基取代的情形、及该基团的氢原子的一部分或者全部被取代基取代的情形的两方。
本说明书中术语“cp～cq”(p和q为正整数，且满足p＜q。)表示紧跟该术语之后记载的有机基团的碳原子数为p～q。例如，“c1～c10烷基”的表达表示碳原子数1～10的烷基，“c1～c10烷基酯”的表达表示碳原子数1～10的烷基的酯。
[可以作为噁唑二羧酸化合物的中间体的化合物]
本发明的可以作为噁唑二羧酸化合物的中间体的化合物为下述通式(1)的化合物。
【化6】
(通式(1)中，r1和r2各自独立地表示氢原子、锂原子、钠原子或者钾原子，环a表示具有或者不具有取代基的2价芳香族烃基。)
r1和r2各自独立地表示氢原子、锂原子、钠原子或者钾原子。优选r1和r2各自独立地表示氢原子或者钠原子；更优选r1和r2中的一个表示钠原子，另一个表示氢原子。即，优选通式(1)的化合物为单钠盐。
coor1与苯环键合的部位无特别限定，优选键合于使与苯环键合的oh基为4位的位置(oh基的对位位置)。
环a表示可以具有取代基的2价芳香族烃基。环a所表示的2价芳香族烃基如果是含有芳香族环结构的烃就无特别限定，但优选碳原子数6～24，更优选碳原子数6～14，进一步优选碳原子数6～10。芳香族环结构可以为单环、稠环，也可以具有2个以上的芳香族环。2价芳香族烃基可列举例如，亚苯基、亚萘基、二亚苯基、亚蒽基(アントラセニレン基)、三亚苯基、亚菲基、三亚苯并二基(トリフェニレンジイル基)、亚芘基、二亚苯并芴基(ビフェニルフルオレンジイル基)等；优选亚苯基、亚萘基、二亚苯基；进一步优选二亚苯基。亚苯基中优选1,4-亚苯基、1,3-亚苯基、1,2-亚苯基，更优选1,4-亚苯基、1,3-亚苯基，进一步优选1,4-亚苯基。
环a表示的2价芳香族烃可以具有取代基。取代基无特别限制，可列举例如卤原子、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、1价杂环基、亚烷基、氨基、甲硅烷基、酰基、酰基氧基、羧基、磺基、氰基、硝基、羟基、巯基、桥氧基等。
作为取代基使用的卤素原子，举例有例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
作为取代基使用的烷基可以是直链状、或支链状的任一种。该烷基的碳原子数优选1～12，更优选1～6，更优选1～3。作为该烷基，举例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
作为取代基使用的环烷基的碳原子数优选3～12，更优选3～6。该环烷基可列举例如：环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。
作为取代基使用的烷氧基可以是直链状、或支链状的任一种。该烷氧基的碳原子数优选1～20，更优选1～12，进一步优选1～6。该烷氧基可列举例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基和癸氧基。
作为取代基使用的环烷氧基的碳原子数优选3～20，更优选3～12，进一步优选3～6。该环烷氧基可列举例如：环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
作为取代基使用的芳香基为从芳香族烃除去芳香环上的1个氢原子的基团。作为取代基使用的芳香基的碳原子数优选6～24，更优选6～18，进一步优选6～14，进一步地更优选6～10。该芳基可列举例如苯基、萘基和蒽基。
作为取代基使用的芳基氧基的碳原子数优选6～24，更优选6～18，进一步优选6～14，进一步更优选6～10。作为取代基使用的芳基氧基可列举例如苯氧基、1-萘氧基和2-萘氧基。
作为取代基使用的芳基烷基的碳原子数优选7～25，更优选7～19，进一步优选7～15，进一步更优选7～11。该芳基烷基可列举例如，苯基-c1～c12烷基、萘基-c1～c12烷基和蒽基-c1～c12烷基。
作为取代基使用的芳基烷氧基的碳原子数优选7～25，更优选7～19，进一步优选7～15，进一步更优选7～11。该芳基烷氧基可列举例如：苯基-c1～c12烷氧基和萘基-c1～c12烷氧基。
作为取代基使用的1价的杂环基是指从杂环化合物的杂环中除去了1个氢原子的基团。该1价杂环基的碳原子数优选3～21，更优选3～15，进一步优选3～9。该1价杂环基中也包含1价芳香族杂环基(杂芳基)。该1价杂环可列举例如噻吩基、吡咯基、呋喃基(furanyl)、呋喃基(furyl)、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、哌啶基、喹啉基和异喹啉基。
作为取代基使用的亚烷基是指从烷烃的同一个碳原子上除去了2个氢原子的基团。该亚烷基的碳原子数优选1～20，更优选1～14，更优选1～12，进一步地更优选1～6，特别优选1～3。该亚烷基，可列举例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、仲亚丁基、异亚丁基、叔亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基和亚癸基。
作为取代基使用的酰基是指式：-c(＝o)-r表示的基团(式中，r为烷基或芳基)。r表示的烷基可以是直链状、或支链状的任一种。r表示的芳基可列举例如苯基、萘基和蒽基。该酰基的碳原子数优选2～20，更优选2～13，更优选2～7。该酰基，可列举例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基和苯甲酰基。
作为取代基使用的酰基氧基是指式：-o-c(＝o)-r表示的基团(式中，r为烷基或芳基)。r表示的烷基可以是直链状、或支链状的任一种。r表示的芳基可列举例如苯基、萘基和蒽基。该酰基氧基的碳原子数优选2～20，更优选2～13，进一步优选2～7。该酰基氧基，可列举例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、新戊酰氧基和苯甲酰氧基。
上述的取代基可以进一步地具有取代基(以下有时称为“二次取代基”。)。只要没有特别记载，二次取代基就可以与上述取代基使用相同的物质。
通式(1)的化合物，优选通式(1-1)的化合物。
【化7】
(通式(1-1)中，r1和r2可以与通式(1)相同。)
r1和r2与通式(1)中的r1和r2意义相同，优选的范围也相同。
在一个适宜的实施方式中，通式(1)的化合物为下述式(1-2)～(1-5)表示的化合物，更优选下述式(1-3)～(1-5)表示的化合物，进一步优选下述式(1-3)～(1-4)表示的化合物。
【化8】
[通式(1)的化合物的制造方法]
本发明的通式(1)的化合物的制造方法，其特征在于，包含下述工序：使下述通式(a)的化合物和下述通式(b)的化合物反应，得到下述通式(1)的化合物。
【化9】
(通式(1)中，r1和r2各自独立地表示氢原子、锂原子、钠原子或者钾原子，环a表示具有或者不具有取代基的2价芳香族烃基。通式(b)中的环a与通式(1)的环a可以相同。)
通式(1)的化合物，是如在上述[可以作为噁唑二羧酸化合物的中间体的化合物]中所说明的化合物。
通式(a)中，与cooh的苯环键合的部位无特别限定，优选键合于使与苯环键合的oh基为4位的位置(oh基的对位位置)。通式(a)的化合物的一个适宜的实施方式为用下述式(a-1)表示的3-氨基-4-羟基苯甲酸。
【化10】
通式(b)中，环a可以与通式(1)的物质相同，优选范围也相同。
通式(b)的化合物的一个适宜的实施方式为用下述式(b-1)表示的对苯二甲酰氯(以下，也称为“tpc”)。
【化11】
本发明的通式(1)的化合物的制造方法的一个适宜实施方式包含下述工序：使通式(a-1)表示的3-氨基-4-羟基苯甲酸和通式(b-1)表示的对苯二甲酰氯反应，得到通式(1-1)的化合物。
通式(a)的化合物和通式(b)的化合物可以使用市售品，也可以用公知的合成方法合成。
通式(a)的化合物和通式(b)的化合物的摩尔比(通式(a)的化合物/通式(b)的化合物)可以根据通式(1)的r1、r2和环a的种类适当改变，无特别限定，优选1/1～1/5，更优选1/1～1/2，进一步优选1/1.3～1/1.7、1/1.4～1/1.6、或者1/1.5。
作为反应氛围，无特别限定，优选在大气压(常压)下、氩或氮等非活性气体氛围下进行。此处，大气压是指1个气压(约0.1mpa)。
使用溶剂时，作为所使用的溶剂，可列举例如n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、甲基环戊基醚等，优选n,n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃。溶剂可以单独使用1种，也可以2种以上组合使用。
从高效地进行反应的观点考虑，反应温度优选-78℃～100℃，更优选-40℃～0℃，进一步优选-30℃～-10℃、-25℃～-15℃或者-20℃。
反应时间可以根据通式(1)的r1、r2和环a的种类适当改变，无特别限定，优选0.1小时～12小时，更优选0.2小时～6小时，进一步优选0.5小时～1小时。
反应后，将反应混合物分层至有机层和水层(例如，反应混合物通过水/乙酸乙酯来分层)中，进一步地加入碱成分而处理，可以得到通式(1)的单金属盐和/或二金属盐，即，通式(1)的r1和/或r2为锂原子、钠原子或钾原子的化合物。该处理可以进行多次。
碱成分可列举氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等，优选氢氧化钠。碱成分作为水溶液使用时，碱成分的水溶液浓度无特别限定，但是优选10w/w％～48w/w％，更优选15w/v％～48w/w％，进一步优选20w/v％～48w/w％。
优选使ph为8～14地添加碱成分，更优选为9～13地添加，进一步优选为10～12地添加。
通式(1)的化合物可以根据公知的各种分离方法从反应混合物中纯化。这些分离方法中，适宜的一个实施方式为下述工序：从反应混合物中晶析处理并分离通式(1)的化合物。通过进行规定的晶析处理，晶形变大。像这样，可以在短时间内充分有效地分离反应混合物，可以高纯度地分离出通式(1)的化合物。本发明的通式(1)的化合物的制造方法中，可以根据需要省略分离工序，以不从反应混合物中分离通式(1)的化合物的方式供至后述通式(2)的化合物的制造方法中。
晶析处理中使用的溶剂无特别限定，优选水。另外，水可以含有5v/v％以下的n,n-二甲基乙酰胺(dmac)、四氢呋喃(thf)、甲醇和乙酸乙酯中的任一个。
为了提高通式(1)的化合物的析出效率，晶析处理优选进行老化操作。
晶析温度(老化温度)可以根据晶析处理中使用的溶剂的种类适当改变，无特别限定，优选0℃～100℃，更优选25℃～80℃，进一步优选50℃～70℃、55℃～65℃或者60℃。
进行晶析处理时的ph优选2～7，更优选4～6，进一步优选4.5～5.5或者5。调节ph时，可以添加酸，作为添加的酸可列举例如盐酸、硫酸、乙酸、磷酸，优选盐酸。尤其是，通过使ph为4.5以上，可以得到晶形大的单金属盐，容易与反应混合物分离，通过使ph为5.5以下可以提高单金属盐的收率。
晶析时间(老化时间)，无特别限定，优选0.5小时～3小时，更优选0.5小时～2小时，进一步优选0.5小时～1.5小时、0.75小时～1.25小时或1小时。
晶析时间结束后，从利用通式(1)的化合物和反应混合物的溶解度差而提高通式(1)的化合物的回收效率的观点考虑，优选将温度降低至10℃～30℃(优选室温(约20℃))。降低温度后，可以通过过滤等公知的分离方法分离通式(1)的化合物和反应混合物。
通式(1)的化合物的晶形无特别限定，从提高与副产物等的反应混合物的分离性的观点考虑，优选针状晶体。针状晶体不仅仅包含几何学形状为如针一样前端为尖的晶体，也包含圆柱状、棱柱状和椭圆柱状的晶体。
[通式(2)的化合物的制造方法]
本发明的通式(2)的化合物(噁唑二羧酸化合物)的制造方法，其特征在于，包含下述工序：使通式(1)的化合物反应，得到通式(2)的化合物。
【化12】
(通式(1)中，r1和r2各自独立地表示氢原子、锂原子、钠原子或者钾原子，环a表示具有或者不具有取代基的2价芳香族烃基。通式(2)中，环a与通式(1)的环a可以相同。)
通式(1)的化合物，是如在上述[可以作为噁唑二羧酸化合物的中间体的化合物]中所说明的化合物。
通式(2)中，环a可以与通式(1)的物质相同，优选的范围也相同。
通式(2)中，与cooh的苯环键合的部位无特别限定，优选键合于使与苯环缩合的噁唑环的氧原子相对的对位位置。即，通式(2)的化合物，优选通式(2-1)的化合物。
【化13】
通式(2)的化合物的优选的一个实施方式为下述式(2-2)表示的2-(4-羧基苯基)苯并[d]噁唑-5-羧酸。因此，本发明的通式(2)的化合物的制造方法的优选的一个实施方式包含下述工序：使通式(1-1)的化合物反应，得到通式(2-2)表示的2-(4-羧基苯基)苯并[d]噁唑-5-羧酸。
【化14】
作为反应氛围，无特别限定，优选在大气压(常压)下、氩或氮等非活性气体氛围下进行。此处，大气压是指1个气压(约0.1mpa)。
使用溶剂时，作为使用的溶剂，可列举例如：甲苯、对二甲苯、邻二甲苯、四氢呋喃、n-甲基-2-吡咯烷酮等，优选对二甲苯、邻二甲苯。溶剂可以单独使用1种，也可以2种以上组合使用。
为了促进成环(闭环)反应，本发明的通式(2)的化合物的合成方法优选使用酸催化剂。作为酸催化剂可列举例如对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、甲磺酸、甲磺酸和吡啶的混合物、硫酸等，优选甲磺酸和吡啶的混合物。酸催化剂可以单独使用1种，也可以2种以上组合使用。
通式(1)的化合物中的r1和r2均表示氢原子时，从缩短反应时间和降低副产物等反应混合物的产生的观点考虑，相对于1mol的通式(1)的化合物，优选使用酸催化剂0.1mol～2mol，更优选0.2mol～1.5mol，进一步优选0.3mol～1mol。使用2种以上的酸催化剂时或酸催化剂为混合物时，如果各酸催化剂的摩尔数的合计值在上述范围内即可。
通式(1)的化合物为单金属盐或二金属盐时，除了从缩短反应时间和降低副产物等反应混合物的产生的观点考虑之外，还从中和金属盐的观点考虑，相对于1mol的通式(1)的化合物，优选使用酸催化剂0.5mol～10mol，更优选0.5mol～8mol，进一步优选1mol～5mol。使用2种以上的酸催化剂时或酸催化剂为混合物时，如果各酸催化剂的摩尔数的合计值在上述范围内即可。
从使闭环反应高效地行进的观点考虑，反应温度优选50℃～250℃，更优选100℃～200℃，进一步优选150℃～170℃、155℃～165℃或者160℃。
反应时间可以根据通式(2)的环a的种类适当变更，并无特别限定，优选6小时～48小时，更优选12小时～36小时，进一步优选18小时～24小时。
反应结束后，通式(2)的化合物可以根据公知的各种分离方法从反应混合物中分离。例如，通式(2)的化合物可以通过下述方式获得：根据需要通过过滤滤去不需要的物质，并加入甲苯等溶剂洗涤、提取，根据需要使其干燥。
本发明的通式(2)的化合物的制造方法中，优选根据需要用非质子性极性溶剂重结晶通式(2)的化合物。通过用非质子性极性溶剂进行再结晶从而使与反应混合物分离、纯化变得容易，同时可以缩短分离时间。此外，本发明的通式(2)的化合物的制造方法也可以在进行重结晶之前，用重结晶溶剂进行洗涤、过滤。
如果重结晶溶剂是非质子性极性溶剂，就没有特别限定，但是优选具有氮原子的非质子性极性溶剂。作为非质子性极性溶剂，可列举例如：二甲亚砜、n,n二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮等，优选n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮。重结晶溶剂可以单独使用1种，也可以2种以上组合使用。
溶解温度可以根据重结晶溶剂的种类适当改变，无特别限定，但是，优选0℃～150℃，更优选25℃～120℃，进一步优选60℃～100℃。
溶解时的老化时间(溶解时间)，无特别限定，优选0.5小时～3小时，更优选0.75小时～2小时，进一步优选0.75小时～1.5小时或1小时。
结晶温度优选-20℃～100℃，更优选0℃～50℃，进一步优选15℃～30℃、20℃～28℃、20℃或25℃。最终的结晶温度优选15℃～25℃，更优选17℃～22℃，更优选18℃～21℃或20℃。
从溶解温度至结晶温度的冷却时间优选4小时～36小时，更优选8小时～24小时，进一步优选12小时～16小时。
为了得到通式(2)的化合物的重结晶，也可以使用进一步添加贫溶剂从而使通式(2)的化合物析出的方法。贫溶剂可列举例如：水、甲醇、乙醇、丙酮等，优选水、甲醇。贫溶剂可以单独使用1种，也可以2种以上组合使用。
添加贫溶剂时，贫溶剂的添加时间优选0.5小时～2小时，进一步优选0.75小时～1.5小时或1小时。
通式(2)的化合物的晶形无特别限定，从提高与副产物等的反应混合物的分离性的观点考虑，优选板状晶体。板状晶体是指板状直径相对于厚度的纵横比为2.0以上的晶体。
本发明的通式(2)的化合物的制造方法，优选进一步包含下述工序：使下述通式(a)的化合物和下述通式(b)的化合物反应，得到下述通式(1)的化合物。
【化15】
(通式(b)中，环a可以与通式(1)的环a相同。)
使通式(a)的化合物和通式(b)的化合物反应得到通式(1)的化合物的工序如在上述[通式(1)的化合物的制造方法]中所说明的。
优选在得到上述通式(1)的化合物的工序结束后，进一步包含从得到的反应混合物中结晶处理通式(1)的化合物并使其分离的工序。从得到的反应混合物中结晶处理并使通式(1)的化合物分离的工序如在上述[通式(1)的化合物的制造方法]中所说明的。
实施例
以下，通过实施例具体地说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。用核磁共振装置(布鲁克公司制“avance400”(400mhz))通过质子核磁共振(1h-nmr)光谱确定的化学位移(δ)ppm表示所合成的化合物的结构。
实施例1
＜3-(4-羧基苯甲酰基氨基)-4-羟基苯甲酸单钠盐的合成＞
将30.45g(150mmol)对苯二甲酰氯溶解于76.6mln,n-二甲基乙酰胺和76.6ml四氢呋喃的混合溶剂中，冷却至-20℃后，加入15.31g的3-氨基-4-羟基苯甲酸(100mmol)，在-20℃下冷却搅拌1小时。加入55ml的甲醇而骤冷之后，升温至20℃，加入352ml乙酸乙酯和505ml水，并加入25w/v％氢氧化钠水溶液，调节ph至8.5，分层而取得水层(下层)。将得到的水层加热至50℃，加入25w/v％氢氧化钠水溶液，调节ph至11.5后，加热至60℃，并加入盐酸调节ph至5，进行1小时的结晶。将悬浮液冷却至室温，并进行分离(分离所用的时间为25分钟)，得到淡褐色固体。将其在40℃、减压条件下干燥一整夜，得到标题化合物31.79g(含量84.1w％(质量％)、82.73mmol、针状晶体)(收率82.7％)。标题化合物的hplc纯度为(标题化合物：杂质)1：0.005。
＜3-(4-羧基苯甲酰基氨基)-4-羟基苯甲酸单钠盐的1h-nmr＞
1h-nmr(400mhz、dmso-d6)δ：6.96-7.04(1h,m),7.63(1h,dd,j＝8.4,2.2hz),7.88-8.01(4h,m),8.36-8.45(1h,m),9.69(s,1h)。
＜2-(4-羧基苯基)苯并[d]噁唑-5-羧酸的合成＞
将8.45g(22mmol)的3-(4-羧基苯甲酰基氨基)-4-羟基苯甲酸单钠盐混悬于127ml对二甲苯中，此处，加入3.14g(48.4mmol)甲磺酸和1.22g(15.4mmol)吡啶，在160℃下加热搅拌一整夜。冷却至室温后，进行过滤分离，用12.7ml甲苯洗涤，得到褐色固体。将其在40℃、减压条件下干燥一整夜，得到标题化合物12.8g(含量45.6w％、20.61mmol)的粗晶体(收率93.7％)。
＜2-(4-羧基苯基)苯并[d]噁唑-5-羧酸的重结晶＞
将9.03g(含量47.1w％、15mmol)的2-(4-羧基苯基)苯并[d]噁唑-5-羧酸的粗晶体添加入85mln,n-二甲基乙酰胺中，在60℃下加热搅拌1小时。为了除去不溶物质进行过滤，用4.25mln,n-二甲基乙酰胺洗涤,得到红茶色过滤液。历经14小时将其从60℃冷却至室温，用1小时加入38.25ml水，过滤分离(过滤分离用时9分钟)，用12.75ml水洗涤，得到淡黄色的固体。将其在80℃、减压条件下干燥一整夜，得到标题化合物4.20g(含量91.9w％、13.62mmol、板状晶体)(收率90.8％)。标题化合物的hplc纯度为(标题化合物：杂质)1：0.075。
实施例2
除了将实施例1中2-(4-羧基苯基)苯并[d]噁唑-5-羧酸的重结晶如下进行之外，其他与实施例1同样地合成2-(4-羧基苯基)苯并[d]噁唑-5-羧酸。
＜2-(4-羧基苯基)苯并[d]噁唑-5-羧酸的重结晶＞
将9.03g(含量47.1w％、15mmol)的2-(4-羧基苯基)苯并[d]噁唑-5-羧酸的粗晶体添加入55.25mln,n-二甲基-2-吡咯烷酮中，在60℃下加热搅拌1小时。为了除去不溶物质进行过滤，用4.25mln,n-二甲基-2-吡咯烷酮洗涤,得到红茶色过滤液。历经14小时将其从60℃冷却至室温，用1小时加入25.5ml水，过滤分离，用12.75ml水洗涤，得到固体，将得到的固体加入24ml甲醇中在室温下搅拌1小时。将其过滤分离(过滤分离用时3分钟)，用7.2ml甲醇洗涤，得到淡黄色固体。将其在40℃、减压条件下干燥一整夜，得到标题化合物3.95g(含量95.8w％、13.36mmol、板状晶体)(收率89.2％)。标题化合物的hplc纯度为(标题化合物：杂质)1：0.053。
实施例3
除了将实施例1中3-(4-羧基苯甲酰基氨基)-4-羟基苯甲酸如下进行合成之外，其他与实施例1同样地合成2-(4-羧基苯基)苯并[d]噁唑-5-羧酸。
＜3-(4-羧基苯甲酰基氨基)-4-羟基苯甲酸的合成＞
将3.05g(15mmol)对苯二甲酰氯溶解于7.5mln,n-二甲基乙酰胺和7.5ml四氢呋喃的混合溶剂中,冷却至-20℃后，加入1.53g的3-氨基-4-羟基苯甲酸(10mmol)，在-20℃下冷却搅拌1小时。加入5ml甲醇而骤冷之后，升温至20℃，加入35ml乙酸乙酯和50ml水，并加入25w/v％氢氧化钠水溶液，调节ph至8.5，分层而取得水层(下层)。此处，加入30ml乙酸乙酯，搅拌洗涤后，分层取水层(下层)，进行2次该洗涤操作。将得到的水层加热至50℃，加入25w/v％氢氧化钠水溶液，调节ph至11.5并进行水解后，冷却至室温，并加入盐酸调节ph至2，进行18小时的结晶。进行悬浮液的分离(分离所用的时间为180分钟)，得到淡褐色固体。将其在40℃、减压条件下干燥一整夜，得到标题化合物3.19g(含量80.3w％、8.51mmol、细小晶体)(收率85.1％)。标题化合物的hplc纯度为(标题化合物：杂质)1：0.177。
＜3-(4-羧基苯甲酰基氨基)-4-羟基苯甲酸的1h-nmr＞
1h-nmr(400mhz、dmso-d6)δ：7.00(1h,d,j＝8.5hz),7.69(1h,dd,j＝8.4,2.2hz),8.04(1h,s),8.07(3h,s),8.30(1h,d,j＝8.5hz),9.72(s,1h)。
实施例4
除了将实施例1中2-(4-羧基苯基)苯并[d]噁唑-5-羧酸的合成如下进行之外，其他与实施例1同样地合成2-(4-羧基苯基)苯并[d]噁唑-5-羧酸。
＜2-(4-羧基苯基)苯并[d]噁唑-5-羧酸的合成＞
将2.82g(含量78.4w％、7.33mmol)的3-(4-羧基苯甲酰基氨基)-4-羟基苯甲酸单钠盐混悬于42.3ml对二甲苯中，向其中加入1.55g(16.1mmol)甲磺酸和0.41g(5.1mmol)吡啶，在160℃下加热搅拌一整夜。冷却至室温后过滤分离(过滤分离用时1分钟)。标题化合物的hplc纯度为(标题化合物：杂质)1：0.333。用4.2ml甲苯洗涤得到的固体，加入17.1ml甲醇，在60℃下搅拌1小时。进行悬浮液的分离(分离所用的时间为20分钟)。此时，标题化合物的hplc纯度为(标题化合物：杂质)1：0.064。用6ml的甲醇洗涤，将得到的固体加入到11.5ml水中，在室温下搅拌1小时。将其过滤分离(过滤分离用时85分钟)，用6ml水洗涤，得到淡黄色固体。此时的标题化合物的hplc纯度为(标题化合物：杂质)1：0.064。将其在60℃、减压条件下干燥一整夜，得到标题化合物2.14g(含量87.7w％、6.63mmol、细小晶体)(收率90.4％)。