本发明属于药物合成领域，特别涉及一种西他列汀中间体的制备方法。
背景技术：
西他列汀，别名为(3r)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮。商品名为捷诺维，是一种口服降糖药(抗糖尿病药)，属于二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂，由默克公司研发和销售。西他列汀可以单独应用也可以与其他口服降糖药组成复方药物(如二甲双胍或噻唑烷二酮)来治疗2型糖尿病。优点是控制血液中葡萄糖含量时副作用更少(如更低几率导致低血糖和体重增加)。
在合成西他列汀的过程中
中间体ⅵ合成路径主要有以下几种：(1)如国际专利wo2009064476公开报道了一种最为常见的合成方法，以2,4,5-三氟苯乙酸、米氏酸为原料反应，得到中间物再经由加入溶剂甲醇或者乙醇得到所需要的脂类中间物ⅴ，再用化学合成法得到该中间体ⅵ；(2)如专利cn201080031317.1中公开报道了一种由脂类中间物ⅴ经过皂化得到的酸，再经过化学拆分、上boc基团得到该中间体ⅵ；(3)如专利cn201280027947.0中公开报道了一种由脂类中间物ⅴ经过金属催化得到该中间体ⅵ；(4)如专利cn201510831495中公开报道了一种由脂类中间物ⅴ经过酶催化得到该中间体ⅵ。
综上所述，表明合成关键中间体ⅵ都需要前体脂类中间物ⅴ：
现有报告中合成中间物ⅴ的方法主要有以下几种
1.如国际专利wo2009064476公开报道了一种最为常见的合成方法，以2,4,5-三氟苯乙酸、米氏酸为原料反应，得到中间物再经由加入溶剂甲醇或者乙醇得到所需要的脂类中间物ⅴ；这种合成方法得到脂类比较难结晶，纯度难以达到98％以上，并且原料米氏酸较贵，不易于生产。
2.专利wo2010078440报道了2,4,5-三氟苯乙酸经与丙二酸镁盐经缩合得到脂类中间物ⅴ；该方法的原料较为昂贵，从而增加了生产成本，限制了其工业化生产。
从以上文献中我们可以看出它们共同存在的缺点是生产成本较高，限制了其工业化生产。
技术实现要素：
本发明解决现有技术中存在的合成西他列汀中间体——化合物ⅴ的纯度不高、生产成本高的技术问题。
为解决上述问题，本发明的技术方案如下：
一种西他列汀中间体的制备方法，包括以下步骤：
s1、酰氯化反应：在有机溶剂介质中，在25-30℃条件下，2,4,5-三氟苯乙酸与氯化亚砜直接生成化合物ⅱ；
s2、格氏反应：在四氢呋喃介质中，温度为零下15℃至零下20℃，以碘化亚铜为催化剂，化合物ⅱ与格式试剂ⅳ反应生成化合物ⅴ；
所述格式试剂ⅳ和化合物ⅴ中，r1为异丙基、甲基或者乙基；
所述化合物ⅴ为西他列汀中间体。
优选地，所述步骤1的有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。
优选地，所述步骤1中2,4,5-三氟苯乙酸:氯化亚砜的摩尔比是1:1.2-2。
优选地，所述步骤2中化合物ⅱ:格式试剂ⅳ:碘化亚铜的摩尔比是1:0.9-1.8:0.1-0.5。
优选地，所述格式试剂ⅳ的制备方法包括以下步骤：
在四氢呋喃介质中，温度为45℃至50℃时，惰性气体氛围下，化合物ⅲ和镁屑在碘单质
的引发下发生反应，得到化合物ⅳ。
优选地，所述化合物ⅲ:镁屑的摩尔比是1：1-2。
相对于现有技术，本发明的优点如下：
1.本发明西他列汀中间体的制备方法合成路线简单，易操作；
2.本发明的制备方法收率高，能够获得纯度98％以上的产品。
3.成本低廉：本发明所述方法所用的原料都是价格低廉，容易获得的基础原料。
4.安全：反应条件温和，容易实现工业化大生产。
具体实施方式
实施例1：
合成2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯
100g2,4,5-三氟苯乙酸溶于1000ml氯仿中，降温到0-5℃，滴加94g氯化亚砜，滴加完成后，升温到25-30℃反应2h，通过薄层色谱分析(tlc)监控，反应结束，45℃减压浓缩到干，得到油状物2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯106.6g，收率为97.2％。纯度为：98.5％。
合成格式试剂
(1)将50g溴乙酸甲酯和200ml四氢呋喃混合，搅拌至清。备用。
(2)在1l的玻璃烧瓶中，依次加入8.6g镁屑和200ml四氢呋喃，开动搅拌充分混合；
烧瓶中充氮气隔绝空气，将10ml溴乙酸甲酯的四氢呋喃溶液倒入烧瓶中，开加热升温至45-50℃；到达指定温度后，停止搅拌，加入0.5g单质碘粒，引发反应，体系底部有气泡溢出。待有大量气泡溢出时，开动搅拌缓慢搅拌至体系由深红色变成无色澄清透明，体系温度有显著提高。引发后恢复正常转速，并开始滴加剩余的溴乙酸甲酯的四氢呋喃溶液，体系温度保持在微回流状态(约为40-45℃)，大约1-1.5小时滴加完毕。滴毕后保持微回流反应2小时，反应结束得到格式试剂(2-2)，备用。
合成2,4,5-三氟苯乙酰乙酸甲酯
(1)将制得的格式试剂(2-2)降温至0-5℃，加入12.4g碘化亚铜至烧瓶中，进一步降温至-20--15℃。
(2)将75g2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯混合于200ml四氢呋喃中，备用。
(3)到达指定温度后，缓慢滴加2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯的四氢呋喃溶液，在滴加前中期有明显的升温过程，控制反应体系反应在-15--20℃。滴加后期升温不明显，约2-2.5小时滴加完毕，溶液为黄绿色。滴加完毕后，保温搅拌2小时。停止冷却，自然升温至室温，继续搅拌12小时。撤除氮气保护，打开瓶塞，向烧瓶中加入70ml浓盐酸和210ml纯水的混合溶液，体系温度有显著提高并有气泡溢出，适当加热升温至30-40℃，充分搅拌(约3h)至体系中剩余的镁屑消耗完全，得到黄色澄清溶液。停止搅拌，静止分层，收集上层有机相，水相再用200ml乙酸乙酯提取两次，合并有机相，55-60℃下减压蒸馏去除溶剂。快蒸干时，加入适量的无水乙醇带干，浓缩时会有碘被带出，浓出液有颜色。向旋蒸瓶中抽入300ml无水乙醇，混合均匀，抽入至2l反应釜中，开加热至50-60℃，保温搅拌30分钟。停止加热，向反应釜中倒入900ml纯水，分散体系，约10分钟倒毕。搅拌30分钟。
过滤，滤饼用纯水洗涤。55-60℃下鼓风干燥24小时。得到60.7g白色固体。收率：91％，纯度为：99.1％。
实施例2：
合成2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯
100g2,4,5-三氟苯乙酸溶于1000ml二氯甲烷中，降温到0-5℃，滴加94g氯化亚砜，滴加完成后，升温到25-30℃反应2h，通过薄层色谱分析(tlc)监控，反应结束，45℃减压浓缩到干，得到油状物2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯106.6g，收率为97.2％。纯度为：98.5％。
合成格式试剂
(1)将50g溴乙酸乙酯和200ml四氢呋喃混合，搅拌至清。备用。
(2)在1l的玻璃烧瓶中，依次加入7.9g镁屑和200ml四氢呋喃，开动搅拌充分混合；
烧瓶中充氮气隔绝空气，将10ml溴乙酸乙酯的四氢呋喃溶液倒入烧瓶中，开加热升温至45-50℃；到达指定温度后，停止搅拌，加入0.5g单质碘粒，引发反应，体系底部有气泡溢出。待有大量气泡溢出时，开动搅拌缓慢搅拌至体系由深红色变成无色澄清透明，体系温度有显著提高。引发后恢复正常转速，并开始滴加剩余的溴乙酸乙酯的四氢呋喃溶液，体系温度保持在微回流状态(约为40-45℃)，大约1-1.5小时滴加完毕。滴毕后保持微回流反应2小时，反应结束得到格式试剂(3-2)，备用。
合成2,4,5-三氟苯乙酰乙酸乙酯
(1)将制得的格式试剂(3-2)降温至0-5℃，加入11.4g碘化亚铜至烧瓶中，进一步降温至-20--15℃。
(2)将68.7g2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯混合于200ml四氢呋喃中，备用。
(3)到达指定温度后，缓慢滴加2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯的四氢呋喃溶液，在滴加前中期有明显的升温过程，控制反应体系反应在-15--20℃。滴加后期升温不明显，约2-2.5小时滴加完毕，溶液为黄绿色。滴加完毕后，保温搅拌2小时。停止冷却，自然升温至室温，继续搅拌12小时。撤除氮气保护，打开瓶塞，向烧瓶中加入70ml浓盐酸和210ml纯水的混合溶液，体系温度有显著提高并有气泡溢出，适当加热升温至30-40℃，充分搅拌(约3h)至体系中剩余的镁屑消耗完全，得到黄色澄清溶液。停止搅拌，静止分层，收集上层有机相，水相再用200ml乙酸乙酯提取两次，合并有机相，55-60℃下减压蒸馏去除溶剂。快蒸干时，加入适量的无水乙醇带干，浓缩时会有碘被带出，浓出液有颜色。向旋蒸瓶中抽入300ml无水乙醇，混合均匀，抽入至2l反应釜中，开加热至50-60℃，保温搅拌30分钟。停止加热，向反应釜中倒入900ml纯水，分散体系，约10分钟倒毕。搅拌30分钟。
过滤，滤饼用纯水洗涤。55-60℃下鼓风干燥24小时。得到58.1g白色固体。收率：89％，纯度为：99.4％。
实施例3：
合成2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯
100g2,4,5-三氟苯乙酸溶于1000ml二氯甲烷中，降温到0-5℃，滴加94g氯化亚砜，滴加完成后，升温到25-30℃反应2h，通过薄层色谱分析(tlc)监控，反应结束，45℃减压浓缩到干，得到油状物2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯106.6g，收率为97.2％。纯度为：98.5％。
合成格式试剂
(1)将50g溴乙酸异丙酯和200ml四氢呋喃混合，搅拌至清。备用。
(2)在1l的玻璃烧瓶中，依次加入7.3g镁屑和200ml四氢呋喃，开动搅拌充分混合；
烧瓶中充氮气隔绝空气，将10ml溴乙酸异丙酯的四氢呋喃溶液倒入烧瓶中，开加热升温至45-50℃；到达指定温度后，停止搅拌，加入0.5g单质碘粒，引发反应，体系底部有气泡溢出。待有大量气泡溢出时，开动搅拌缓慢搅拌至体系由深红色变成无色澄清透明，体系温度有显著提高。引发后恢复正常转速，并开始滴加剩余的溴乙酸异丙酯的四氢呋喃溶液，体系温度保持在微回流状态(约为40-45℃)，大约1-1.5小时滴加完毕。滴毕后保持微回流反应2小时，反应结束得到格式试剂(4-2)，备用。
合成2,4,5-三氟苯乙酰乙酸异丙酯
(1)将制得的格式试剂(4-2)降温至0-5℃，加入10.5g碘化亚铜至烧瓶中，进一步降温至-20--15℃。
(2)将63.4g2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯混合于200ml四氢呋喃中，备用。
(3)到达指定温度后，缓慢滴加2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯的四氢呋喃溶液，在滴加前中期有明显的升温过程，控制反应体系反应在-15--20℃。滴加后期升温不明显，约2-2.5小时滴加完毕，溶液为黄绿色。滴加完毕后，保温搅拌2小时。停止冷却，自然升温至室温，继续搅拌12小时。撤除氮气保护，打开瓶塞，向烧瓶中加入70ml浓盐酸和210ml纯水的混合溶液，体系温度有显著提高并有气泡溢出，适当加热升温至30-40℃，充分搅拌(约3h)至体系中剩余的镁屑消耗完全，得到黄色澄清溶液。停止搅拌，静止分层，收集上层有机相，水相再用200ml乙酸乙酯提取两次，合并有机相，55-60℃下减压蒸馏去除溶剂。快蒸干时，加入适量的无水乙醇带干，浓缩时会有碘被带出，浓出液有颜色。向旋蒸瓶中抽入300ml无水乙醇，混合均匀，抽入至2l反应釜中，开加热至50-60℃，保温搅拌30分钟。停止加热，向反应釜中倒入900ml纯水，分散体系，约10分钟倒毕。搅拌30分钟。
过滤，滤饼用纯水洗涤。55-60℃下鼓风干燥24小时。得到57.9g白色固体。收率：90.4％，纯度为：99.1％。
实施例4：
改变实施例3合成2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯过程中2,4,5-三氟苯乙酸与氯化亚砜的摩尔比分别为1:0.5、1:1.2、1:1.5、1:2.0、1:3.0，其余条件和步骤均与实施例3相同，制得的2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯的收率和纯度如表一所示：
表一反应物配比对2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯收率和纯度的影响
实施例5：
改变实施例3合成格式试剂过程中溴乙酸异丙酯与镁屑的摩尔比分别为1:0.6、1:1.1、1:2.0、1:3.0，其余条件和步骤均与实施例3相同，最终制得的2,4,5-三氟苯乙酰乙酸异丙酯的收率和纯度如表二所示：
表二格式试剂的反应物配比对最终产物2,4,5-三氟苯乙酰乙酸异丙酯收率和纯度的影响
实施例6：
改变实施例3合成2,4,5-三氟苯乙酰乙酸异丙酯过程中2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯:格式试剂(4-2):碘化亚铜的摩尔比是1:0.5:0.2、1:0.9:0.18、1:1.5:0.3、1:2:0.5、1:3:0.5、1:1:2，其余条件和步骤均与实施例3相同，最终制得的2,4,5-三氟苯乙酰乙酸异丙酯的收率和纯度如表三所示：
表三反应物配比对2,4,5-三氟苯乙酰乙酸异丙酯收率和纯度的影响
需要说明的是上述实施例仅仅是本发明的较佳实施例，并没有用来限定本发明的保护范围，在上述基础上做出的等同替换或者替代均属于本发明的保护范围。