本发明属于化学合成领域，具体涉及一种端巯基聚乙二醇氨基的制备方法。
背景技术：
聚乙二醇(polyethyleneglycol，peg)是由环氧乙烷与水或乙二醇逐步发生加成聚合而得到的一类高分子的水溶性聚醚，具有无腐蚀性，无刺激性，无抗原性和免疫原性，生物相容性好，在体内表现为低蛋白质和低血小板吸附以及低细胞粘附性，并且已经获得fda批准使用。
然而，未改性的peg本身不可用作试剂，因为它的端羟基的反应性有限。因此，为了制备有用的peg试剂，必须对端羟基改性，使之成为更具有反应性的基团。根据现有技术的方法，首先以烷基醚或其他非反应性官能团形式封其一端羟基，然后将未封端的端羟基转化成亲电中心，例如活化的羧酸酯，从而将新的官能团施加到端羟基上。或者，施加官能团到一个端羟基上，并分离单官能化peg与未改性peg、双官能化peg的混合物。
双官能团peg试剂是在peg分子的两个末端上含有反应性基团。这些双官能试剂在peg的两个末端上可含有相同的反应性基团(即均双官能团peg试剂)或不同基团(即杂双官能团peg试剂)。相对于均双官能团peg试剂，杂双官能团peg试剂提供的优点在于，杂双官能团peg试剂的每一官能团可与每一端基上的不同分子形成共价连接。在这一反应中，两个单独的分子通过peg聚合物连接。然而，在peg分子的每一末端上希望连上不同官能团(即杂双官能团peg试剂)时，合成双官能团peg试剂变得复杂。故而开发系列简便的双官能团peg试剂对于国内生物医药，材料等领域的发展具有积极的促进作用。
yeo,woon-seok；min,dal-hee；等人提及了一种氨基-peg3-巯基的制备方法(journaloftheamericanchemicalsociety，2001，vol.123，p.7560–7563)，该方法以三甘醇为原料，经过溴化，邻苯二甲酰胺钾盐氨基化，硫代乙酸巯基化，肼解等步骤得到产品,但是该方法提纯困难，产率较低，不利于生产。反应路线如下：
技术实现要素：
本发明提供了一种端巯基聚乙二醇氨基(nh2-pegn-sh，n＝1-24)的制备方法，解决了现有技术中存在的提纯困难，产率较低，不利于生产的问题，该制备方法优化了小分子peg的合成路线，使得产品的提纯变得更为简单，提高了小分子peg的收率和纯度。
一种端巯基聚乙二醇氨基，所述端巯基聚乙二醇氨基为小分子peg衍生物，其分子式为：
制备其端巯基聚乙二醇氨基的方法，包括以下步骤：1)将单分散的小分子peg和第一碱溶于第一有机溶剂中，然后滴加rcl的溶液，反应得到中间体a：
进一步地，所述步骤1)中的第一碱为三乙胺、氢氧化钠、吡啶中的一种。
进一步地，其特征在于，所述步骤1)中的第一碱为三乙胺。
进一步地，所述步骤1)中的第一有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环中的一种。
进一步地，所述步骤1)中将小分子peg制得中间体a的反应过程是于反应温度为20℃-30℃，反应的时间为10-12h的条件下进行的。
进一步地，所述步骤2)中的第二有机溶剂为dmf、乙醇中的一种。
进一步地，所述步骤3)中的第三有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环中的一种。
进一步地，所述步骤3)是于温度为20℃-25℃，反应的时间为10-12h的条件下进行的。
进一步地，所述步骤4)中的第四有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、dmf中的一种。
进一步地，所述步骤4)中的第二碱为碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠中的一种。
进一步地，所述步骤4)中的第二碱为碳酸钾。
进一步地，所述步骤5)中的第五有机溶剂为甲醇、乙醇中的一种。
进一步地，所述步骤6)中的第六有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环中的一种。
进一步地，所述步骤6)中的还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、三苯基膦中的一种。
该制备方法的路线如下：
peg分子式为：
本发明的有益效果体现为提供了一种端巯基聚乙二醇氨基的制备方法，使得产品的提纯变得更为简单，提高了小分子peg的收率和纯度，更加有利于生产，同时也为杂双官能团peg的制备提供了一些有益思路。
具体实施方式
本发明提供了一种端巯基聚乙二醇氨基的制备方法，所述端巯基聚乙二醇氨基为小分子peg衍生物，其分子式为：
实施例1
(1)将50g二甘醇，34g三乙胺加入到500ml二氯甲烷中，搅拌，称取54g对甲苯磺酰氯溶于150ml二氯甲烷，在冰水浴条件下滴加至反应体系中，滴毕，20℃温度下反应12h。tlc显示反应结束，加400ml水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得到55g中间体a，产率：90％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：7.792(d，j＝8.4hz，2h)；7.350(d，j＝8.4hz，2h)；4.158(t，j＝4.4hz，2h)；3.702～3.567(m，6h)；2.818(s，1h)；2.435(s，3h)。
(2)将步骤(1)得到的55g中间体a加入到300ml乙醇中，再加入18g叠氮化钠，升温到80℃，搅拌10h。反应结束，冷却至室温，加入200ml水，用500ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，得到28g中间体b,产率：95％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.740～3.542(m，6h)；3.342(t，j＝4.8hz，2h)；3.026(s，1h)。
(3)将步骤(2)得到的28g中间体b加入到300ml二氯甲烷中，再加入18g三乙胺，在冰水浴条件下滴加19g甲基磺酰氯，20℃温度下反应12h。反应结束，加400ml水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，得到32g中间体c,产率：90％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：4.373(t，j＝4.0hz，2h)；3.778～3.644(m，4h)；3.389(t，j＝4.8hz，2h)；3.098(s，3h)。
(4)将步骤(3)得到的32g中间体c加入到250mldmf中，再加入20g硫代乙酸，在冰水浴条件下，分批加入33g碳酸钾，并室温搅拌12h。反应结束，加入700ml水，用500ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得到28g中间体d,产率：92％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.683～3.585(m，4h)；3.396(t，j＝4.8hz，2h)；3.101(t，j＝4.8hz，2h)；2.329(s，3h)。
(5)将步骤(4)得到的28g中间体d加入到200ml甲醇中，再加入9.8g甲醇钠，并室温搅拌12h。反应结束，加入300ml水，用400ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得到20g中间体e,产率：93％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.690～3.570(m，6h)；3.096(t，j＝4.8hz，2h)；1.682(t，j＝4.0hz，1h)。
(6)将步骤(5)得到的20g中间体e加入到150ml四氢呋喃中，在冰浴下，分批加入4.0g氢化铝锂，并室温搅拌3h。反应结束，加入2ml水，35％氢氧化钠溶液，抽滤，旋干滤液，然后经过柱层析分离纯化得到16g终产品，产率：96％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.677～3.556(m，4h)；2.822(t，j＝4.8hz，2h)；2.682(t，j＝4.0hz，2h)；2.112(s，2h)；1.602(t，j＝4.0hz，1h)。
实施例2
(1)将50g二甘醇，15g氢氧化钠溶液加入到500ml四氢呋喃中，搅拌，称取40g甲基磺酰氯溶于150ml四氢呋喃，在冰水浴条件下滴加至反应体系中，滴毕，25℃下反应12h。tlc显示反应结束，加400ml水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得到38g中间体a，产率：88％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：7.792(d，j＝8.4hz，2h)；7.350(d，j＝8.4hz，2h)；4.158(t，j＝4.4hz，2h)；3.702～3.567(m，6h)；2.818(s，1h)；2.435(s，3h)。
(2)将步骤(1)得到的38g中间体a加入到300mldmf中，再加入18g叠氮化钠，升温到80℃，搅拌10h。反应结束，冷却至室温，加入200ml水，用500ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，得到25g中间体b,产率：95％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.740～3.542(m，6h)；3.342(t，j＝4.8hz，2h)；3.026(s，1h)。
(3)将步骤(2)得到的25g中间体b加入到300ml四氢呋喃中，再加入18g三乙胺，在冰水浴条件下滴加19g甲基磺酰氯，25℃温度下反应10h。反应结束，加400ml水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，得到32g中间体c,产率：92％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：4.373(t，j＝4.0hz，2h)；3.778～3.644(m，4h)；3.389(t，j＝4.8hz，2h)；3.098(s，3h)。
(4)将步骤(3)得到的32g中间体c加入到250ml丙酮中，再加入20g硫代乙酸，在冰水浴条件下，分批加入33g碳酸钠，并室温搅拌12h。反应结束，加入700ml水，用500ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得到20g中间体d,产率：94％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.683～3.585(m，4h)；3.396(t，j＝4.8hz，2h)；3.101(t，j＝4.8hz，2h)；2.329(s，3h)。
(5)将步骤(4)得到的20g中间体d加入到200ml乙醇中，再加入9.8g甲醇钠，并室温搅拌12h。反应结束，加入300ml水，用400ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得到12g中间体e,产率：95％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.690～3.570(m，6h)；3.096(t，j＝4.8hz，2h)；1.682(t，j＝4.0hz，1h)。
(6)将步骤(5)得到的12g中间体e加入到150ml二氯甲烷中，在冰浴下，分批加入3.5g硼氢化钠，并室温搅拌3h。反应结束，加入2ml水，35％氢氧化钠溶液，抽滤，旋干滤液，然后经过柱层析分离纯化得到16g终产品，产率：92％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.677～3.556(m，4h)；2.822(t，j＝4.8hz，2h)；2.682(t，j＝4.0hz，2h)；2.112(s，2h)；1.602(t，j＝4.0hz，1h)。
实施例3
(1)将50g二甘醇，34g吡啶加入到500ml二氧六环中，搅拌，称取54g对甲苯磺酰氯溶于150ml二氧六环，在冰水浴条件下滴加至反应体系中，滴毕，30℃下反应12h。tlc显示反应结束，加400ml水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得到48g中间体a，产率：87％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：7.792(d，j＝8.4hz，2h)；7.350(d，j＝8.4hz，2h)；4.158(t，j＝4.4hz，2h)；3.702～3.567(m，6h)；2.818(s，1h)；2.435(s，3h)。
(2)将步骤(1)得到的48g中间体a加入到300ml乙醇中，再加入18g叠氮化钠，升温到80℃，搅拌10h。反应结束，冷却至室温，加入200ml水，用500ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，得到34g中间体b,产率：95％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.740～3.542(m，6h)；3.342(t，j＝4.8hz，2h)；3.026(s，1h)。
(3)将步骤(2)得到的34g中间体b加入到300ml二氧六环中，再加入18g三乙胺，在冰水浴条件下滴加19g甲基磺酰氯，23℃温度下反应11h。反应结束，加400ml水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，得到30g中间体c,产率：90％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：4.373(t，j＝4.0hz，2h)；3.778～3.644(m，4h)；3.389(t，j＝4.8hz，2h)；3.098(s，3h)。
(4)将步骤(3)得到的30g中间体c加入到250ml四氢呋喃中，再加入20g硫代乙酸，在冰水浴条件下，分批加入28g碳酸锂，并室温搅拌12h。反应结束，加入700ml水，用500ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得到15g中间体d,产率：92％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.683～3.585(m，4h)；3.396(t，j＝4.8hz，2h)；3.101(t，j＝4.8hz，2h)；2.329(s，3h)。
(5)将步骤(4)得到的15g中间体d加入到200ml甲醇中，再加入9.8g甲醇钠，并室温搅拌12h。反应结束，加入300ml水，用400ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得到11g中间体e,产率：88％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.690～3.570(m，6h)；3.096(t，j＝4.8hz，2h)；1.682(t，j＝4.0hz，1h)。
(6)将步骤(5)得到的11g中间体e加入到150ml二氧六环中，在冰浴下，分批加入25g三苯基膦，并室温搅拌3h。反应结束，抽滤，旋干滤液，然后经过柱层析分离纯化得到6g终产品，产率：91％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.677～3.556(m，4h)；2.822(t，j＝4.8hz，2h)；2.682(t，j＝4.0hz，2h)；2.112(s，2h)；1.602(t，j＝4.0hz，1h)。
实施例4
(1)将50g二甘醇，28g三乙胺加入到500ml二氯甲烷中，搅拌，称取48g对甲苯磺酰氯溶于150ml二氯甲烷，在冰水浴条件下滴加至反应体系中，滴毕，22℃温度下反应12h。tlc显示反应结束，加400ml水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得到49g中间体a，产率：90％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：7.792(d，j＝8.4hz，2h)；7.350(d，j＝8.4hz，2h)；4.158(t，j＝4.4hz，2h)；3.702～3.567(m，6h)；2.818(s，1h)；2.435(s，3h)。
(2)将步骤(1)得到的49g中间体a加入到300ml乙醇中，再加入16g叠氮化钠，升温到80℃，搅拌10h。反应结束，冷却至室温，加入200ml水，用500ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，得到26g中间体b,产率：94％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.740～3.542(m，6h)；3.342(t，j＝4.8hz，2h)；3.026(s，1h)。
(3)将步骤(2)得到的26g中间体b加入到300ml二氯甲烷中，再加入16g三乙胺，在冰水浴条件下滴加18g甲基磺酰氯，25℃温度下反应12h。反应结束，加400ml水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，得到30g中间体c,产率：92％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：4.373(t，j＝4.0hz，2h)；3.778～3.644(m，4h)；3.389(t，j＝4.8hz，2h)；3.098(s，3h)。
(4)将步骤(3)得到的30g中间体c加入到250mldmf中，再加入20g硫代乙酸，在冰水浴条件下，分批加入28g碳酸钾，并室温搅拌12h。反应结束，加入700ml水，用500ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得到27g中间体d,产率：94％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.683～3.585(m，4h)；3.396(t，j＝4.8hz，2h)；3.101(t，j＝4.8hz，2h)；2.329(s，3h)。
(5)将步骤(4)得到的27g中间体d加入到200ml甲醇中，再加入9g甲醇钠，并室温搅拌12h。反应结束，加入300ml水，用400ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得到20g中间体e,产率：98％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.690～3.570(m，6h)；3.096(t，j＝4.8hz，2h)；1.682(t，j＝4.0hz，1h)。
(6)将步骤(5)得到的20g中间体e加入到150ml四氢呋喃中，在冰浴下，分批加入4.0g氢化铝锂，并室温搅拌3h。反应结束，加入2ml水，35％氢氧化钠溶液，抽滤，旋干滤液，然后经过柱层析分离纯化得到18g终产品，产率：95％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.677～3.556(m，4h)；2.822(t，j＝4.8hz，2h)；2.682(t，j＝4.0hz，2h)；2.112(s，2h)；1.602(t，j＝4.0hz，1h)。
实施例5
(1)将50g二甘醇，36g吡啶加入到500ml二氧六环中，搅拌，称取54g对甲苯磺酰氯溶于150ml二氧六环，在冰水浴条件下滴加至反应体系中，滴毕，27℃下反应12h。tlc显示反应结束，加400ml水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得到48g中间体a，产率：88％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：7.792(d，j＝8.4hz，2h)；7.350(d，j＝8.4hz，2h)；4.158(t，j＝4.4hz，2h)；3.702～3.567(m，6h)；2.818(s，1h)；2.435(s，3h)。
(2)将步骤(1)得到的48g中间体a加入到300ml乙醇中，再加入18g叠氮化钠，升温到80℃，搅拌10h。反应结束，冷却至室温，加入200ml水，用500ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，得到36g中间体b,产率：95％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.740～3.542(m，6h)；3.342(t，j＝4.8hz，2h)；3.026(s，1h)。
(3)将步骤(2)得到的36g中间体b加入到300ml二氯甲烷中，再加入18g三乙胺，在冰水浴条件下滴加19g甲基磺酰氯，25℃温度下反应11h。反应结束，加400ml水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，得到31g中间体c,产率：93％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：4.373(t，j＝4.0hz，2h)；3.778～3.644(m，4h)；3.389(t，j＝4.8hz，2h)；3.098(s，3h)。
(4)将步骤(3)得到的31g中间体c加入到250ml四氢呋喃中，再加入20g硫代乙酸，在冰水浴条件下，分批加入28g碳酸锂，并室温搅拌12h。反应结束，加入700ml水，用500ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得到16g中间体d,产率：90％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.683～3.585(m，4h)；3.396(t，j＝4.8hz，2h)；3.101(t，j＝4.8hz，2h)；2.329(s，3h)。
(5)将步骤(4)得到的16g中间体d加入到200ml甲醇中，再加入10g甲醇钠，并室温搅拌12h。反应结束，加入300ml水，用400ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得到12g中间体e,产率：97％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.690～3.570(m，6h)；3.096(t，j＝4.8hz，2h)；1.682(t，j＝4.0hz，1h)。
(6)将步骤(5)得到的12g中间体e加入到150ml二氧六环中，在冰浴下，分批加入25g三苯基膦，并室温搅拌3h。反应结束，抽滤，旋干滤液，然后经过柱层析分离纯化得到8g终产品，产率：98％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.677～3.556(m，4h)；2.822(t，j＝4.8hz，2h)；2.682(t，j＝4.0hz，2h)；2.112(s，2h)；1.602(t，j＝4.0hz，1h)。
实施例6
(1)将50g六甘醇，23g三乙胺加入到400ml二氯甲烷中，搅拌，称取29g对甲苯磺酰氯溶于100ml二氯甲烷，在冰水浴条件下滴加至反应体系中，滴毕，25℃下反应12h。tlc显示反应结束，加200ml水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得到52g中间体a，产率：84％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：7.782(d，j＝8.4hz，2h)；7.332(d，j＝8.4hz，2h)；4.138(t，j＝4.4hz，2h)；3.712～3.555(m，22h)；2.807(s，1h)；2.439(s，3h)。
(2)将步骤(1)得到的52g中间体a加入到300ml乙醇中，再加入11.5g叠氮化钠，升温到80℃，搅拌10h。反应结束，冷却至室温，加入200ml水，用300ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，得到41g中间体b，产率：93％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.735～3.540(m，22h)；3.332(t，j＝4.8hz，2h)；3.015(s，1h)。
(3)将步骤(2)得到的41g中间体b加入到200ml二氯甲烷中，再加入15g三乙胺，在冰水浴条件下滴加15g甲基磺酰氯，并于25℃下搅拌6h。反应结束，加200ml水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，得到45g中间体c，产率：89％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：4.384(t，j＝4.0hz，2h)；3.780～3.652(m，20h)；3.395(t，j＝4.8hz，2h)；3.099(s，3h)。
(4)将步骤(3)得到的45g中间体c加入到150mldmf中，再加入16.5g硫代乙酸，在冰水浴条件下，分批加入28g碳酸钾，并室温搅拌12h。反应结束，加入500ml水，用400ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得到38g中间体d，产率：92％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.680～3.581(m，20h)；3.390(t，j＝4.8hz，2h)；3.121(t，j＝4.8hz，2h)；2.320(s，3h)。
(5)将步骤(4)得到的38g中间体d加入到200ml甲醇中，再加入10g甲醇钠，并室温搅拌12h。反应结束，加入200ml水，用300ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得到35g中间体e，产率：90％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.696～3.575(m，22h)；3.094(t，j＝4.8hz，2h)；1.680(t，j＝4.0hz，1h)。
(6)将步骤(5)得到的35g中间体e加入到100ml四氢呋喃中，在冰浴下，分批加入1.0g氢化铝锂，并室温搅拌3h。反应结束，加入1ml水，35％氢氧化钠溶液，抽滤，旋干滤液，然后经过柱层析分离纯化得到28g终产品，产率：97％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.687～3.550(m，20h)；2.802(t，j＝4.8hz，2h)；2.672(t，j＝4.0hz，2h)；2.105(s，2h)；1.601(t，j＝4.0hz，1h)。
实施例7
(1)将20g十二甘醇，4.8g三乙胺加入到250ml二氯甲烷中，搅拌，称取5.6g对甲苯磺酰氯溶于60ml二氯甲烷，在冰水浴条件下滴加至反应体系中，滴毕，25℃下反应12h。tlc显示反应结束，加200ml水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得到18g中间体a，产率：90％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：7.782(d，j＝8.4hz，2h)；7.355(d，j＝8.4hz，2h)；4.150(t，j＝4.4hz，2h)；3.700～3.553(m，46h)；2.810(s，1h)；2.431(s，3h)。
(2)将步骤(1)得到的18g中间体a加入到200ml乙醇中，再加入2.5g叠氮化钠，升温到80℃，搅拌10h。反应结束，冷却至室温，加入100ml水，用150ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，得到15g中间体b，产率：95％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.740～3.542(m，6h)；3.342(t，j＝4.8hz，2h)；3.026(s，1h)。
(3)将步骤(2)得到的15g中间体b加入到150ml二氯甲烷中，再加入4g三乙胺，在冰水浴条件下滴加3.6g甲基磺酰氯，并25℃下搅拌6h。反应结束，加100ml水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，得到16g中间体c，产率：88％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：4.365(t，j＝4.0hz，2h)；3.768～3.655(m，44h)；3.372(t，j＝4.8hz，2h)；3.078(s，3h)。
(4)将步骤(3)得到的16g中间体c加入到100mldmf中，再加入4g硫代乙酸，在冰水浴条件下，分批加入7.2g碳酸钾，并室温搅拌12h。反应结束，加入300ml水，用300ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得到13g中间体d，产率：85％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.675～3.591(m，44h)；3.392(t，j＝4.8hz，2h)；3.104(t，j＝4.8hz，2h)；2.317(s，3h)。
(5)将步骤(4)得到的13g中间体d加入到100ml甲醇中，再加入2.5g甲醇钠，并室温搅拌12h。反应结束，加入100ml水，用200ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得到10g中间体e，产率：86％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.691～3.566(m，46h)；3.095(t，j＝4.8hz，2h)；1.663(t，j＝4.0hz，1h)。
(6)将步骤(5)得到的10g中间体e加入到100ml四氢呋喃中，在冰浴下，分批加入0.44g氢化铝锂，并室温搅拌3h。反应结束，加入0.5ml水，35％氢氧化钠溶液，抽滤，旋干滤液，然后经过柱层析分离纯化得到8.5g终产品，产率：92％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.667～3.536(m，44h)；2.802(t，j＝4.8hz，2h)；2.677(t，j＝4.0hz，2h)；2.105(s，2h)；1.601(t，j＝4.0hz，1h)。
实施例8
(1)将10g二十甘醇，1.7g三乙胺加入到100ml二氯甲烷中，搅拌，称取1.7g对甲苯磺酰氯溶于150ml二氯甲烷，在冰水浴条件下滴加至反应体系中，滴毕，25℃下反应12h。tlc显示反应结束，加100ml水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得到8g中间体a，产率：92％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：7.791(d，j＝8.4hz，2h)；7.340(d，j＝8.4hz，2h)；4.155(t，j＝4.4hz，2h)；3.722～3.583(m，78h)；2.812(s，1h)；2.430(s，3h)。
(2)将步骤(1)得到的8g中间体a加入到100ml乙醇中，再加入0.75g叠氮化钠，升温到80℃，搅拌10h。反应结束，冷却至室温，加入80ml水，用150ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，得到6.3g中间体b，产率：96％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.715～3.522(m，78h)；3.323(t，j＝4.8hz，2h)；3.021(s，1h)。
(3)将步骤(2)得到的6.3g中间体b加入到100ml二氯甲烷中，再加入1.0g三乙胺，在冰水浴条件下滴加0.85g甲基磺酰氯，并于25℃下搅拌6h。反应结束，加100ml水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，得到6.1g中间体c，产率：90％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：4.365(t，j＝4.0hz，2h)；3.759～3.635(m，76h)；3.385(t，j＝4.8hz，2h)；3.102(s，3h)。
(4)将步骤(3)得到的6.1g中间体c加入到50mldmf中，再加入0.9g硫代乙酸，在冰水浴条件下，分批加入1.7g碳酸钾，并室温搅拌12h。反应结束，加入200ml水，用150ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得到5g中间体d，产率：95％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.665～3.574(m，76h)；3.388(t，j＝4.8hz，2h)；3.112(t，j＝4.8hz，2h)；2.310(s，3h)。
(5)将步骤(4)得到的5g中间体d加入到50ml甲醇中，再加入0.55g甲醇钠，并室温搅拌12h。反应结束，加入30ml水，用100ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得到4.5g中间体e，产率：96％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.692～3.569(m，78h)；3.091(t，j＝4.8hz，2h)；1.665(t，j＝4.0hz，1h)。
(6)将步骤(5)得到的4.5g中间体e加入到150ml四氢呋喃中，在冰浴下，分批加入0.16g氢化铝锂，并室温搅拌3h。反应结束，加入0.2ml水，35％氢氧化钠溶液，抽滤，旋干滤液，然后经过柱层析分离纯化得到4.1g终产品，产率：98％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.656～3.536(m，76h)；2.803(t，j＝4.8hz，2h)；2.669(t，j＝4.0hz，2h)；2.101(s，2h)；1.589(t，j＝4.0hz，1h)。