缩氨基硫脲配体及其制备方法、缩氨基硫脲金属配合物及其制备方法与流程

本发明涉及配合物领域，具体而言，涉及一种缩氨基硫脲配体及其制备方法、缩氨基硫脲金属配合物及其制备方法。

背景技术：

席夫碱是指含有活泼羰基的醛(酮)化合物与含活泼氨基的伯胺化合物经脱水缩合而形成的具有亚胺特征官能团的一类化合物。近年来，对于席夫碱及其金属配合物的应用于性能的研究一直备受关注，包括生物活性、催化活性、电化学性能等领域的应用研究。

席夫碱及其金属配合物在生物活性方面的研究主要集中于抑菌、抗癌、抗氧化等方面。且研究表明，席夫碱及其金属配合物因底物醛(酮)及伯胺中的取代基的类型和位置或金属离子种类的不同，其生物活性差异较大。因此，有必要开发新的席夫碱化合物，并研究其生物活性，来进一步扩充具有抑菌、抗癌、抗氧化作用的活性席夫碱试剂库。

缩氨基硫脲类化合物是一类比较特殊的席夫碱结构，其具有与亚氨基团中的氮直接相连的硫脲基团，尽管现有技术中已有对部分缩氨基硫脲类化合物生物活性的研究，但继续开发新的具有生物活性的缩氨基硫脲类化合物仍然具有重要的现实意义。

技术实现要素：

本发明的第一目的在于提供一种缩氨基硫脲配体，其结构新颖，简单易得，并且其能够与金属化合物进行配位，生成具有较强抗菌活性的缩氨基硫脲金属配合物。

本发明的第二目的在于提供一种上述缩氨基硫脲配体的制备方法，其步骤简单，操作方便，可高效地得到上述缩氨基硫脲配体。

本发明的第三目的在于提供一种缩氨基硫脲金属配合物的制备方法，其通过将上述缩氨基硫脲配体与金属离子的简单混合即可高效的得到缩氨基硫脲金属配合物，其步骤简单，操作方便，对设备要求低。

本发明的第四目的在于提供一种缩氨基硫脲金属配合物，其由上述缩氨基硫脲金属配合物的制备方法制备得到，该缩氨基硫脲金属配合物具有较好的抗菌活性，可以应用于抗菌药物的开发。

本发明的实施例是这样实现的：

一种缩氨基硫脲配体，其通式为：

式中，r¹为氢、卤素、c1～c6的烷基或c1～c6的烷氧基；r²为氢、卤素、c1～c6的烷基或c1～c6的烷氧基；r³为c1～c6的烷基；r⁴和r⁵各自独立地为氢或c1～c6的烷基。

一种上述缩氨基硫脲配体的制备方法，其包括：

将2-羰基喹喔啉化合物和氨基硫脲化合物的混合溶液于70～90℃下反应。

一种缩氨基硫脲金属配合物的制备方法，其包括：

将上述缩氨基硫脲配体与金属离子的混合溶液，于室温下静置1～2周。

一种缩氨基硫脲金属配合物，其由上述缩氨基硫脲金属配合物的制备方法制备得到。

本发明实施例的有益效果是：

本发明实施例提供了一种缩氨基硫脲配体及其制备方法，该缩氨基硫脲配体采用2-羰基喹喔啉化合物与氨基硫脲化合物缩合得到，其配位位点多样化，喹喔啉环上的氮、亚胺基团、硫脲基团均可以与金属离子进行配位，从而得到具有较强抗菌效果的配合物。该缩氨基硫脲配体的制备方法步骤简单，操作方便，可高效地得到上述缩氨基硫脲配体，适合实验室微量测试，以及工业化的放大生产。

本发明实施例还提供了一种缩氨基硫脲金属配合物及其制备方法，该缩氨基硫脲金属配合物采用上述缩氨基硫脲配体与金属离子配位而成。该缩氨基硫脲金属配合物具有较强的抗菌效果，其在抗菌药物的开发中具有很大的应用价值。该缩氨基硫脲金属配合物的制备方法步骤简单，操作方便，对设备需求低，适合实验室微量测试，以及工业化的放大生产。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。

图1为本发明实施例1所提供的一种缩氨基硫脲配体的核磁谱图；

图2为本发明实施例6所提供的一种缩氨基硫脲金属配合物的晶体结构图；

图3为本发明实施例7所提供的一种缩氨基硫脲金属配合物的晶体结构图。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

下面对本发明实施例的缩氨基硫脲配体及其制备方法、缩氨基硫脲金属配合物及其制备方法进行具体说明。

本发明实施例提供了一种缩氨基硫脲配体，其通式为：

式中，r¹为氢、卤素、c1～c6的烷基或c1～c6的烷氧基，r²为氢、卤素、c1～c6的烷基或c1～c6的烷氧基，r³为c1～c6的烷基；r⁴和r⁵各自独立地为氢或c1～c6的烷基。

值得注意的是，本发明实施例中，r¹的结合位点可以是苯环上剩余的四个未结合位点中的至少一个。也即是说r¹的数量可以为1个、2个、3个或4个，多个r¹基团可以是相同的，也可以是不同的。

进一步地，卤素包括氟、氯、溴和碘之中的任一种，c1～c6的烷基可以是直链烷基也可以是支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等。c1～c6的烷基可以是直链烷氧基也可以是支链烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。

优选地，r¹为氢、卤素或c1～c4的烷基；r²为氢、卤素或c1～c4的烷基；r³为c1～c4的烷基；r⁴和r⁵各自独立地为氢或c1～c4的烷基。

本发明实施例还提供了一种上述缩氨基硫脲配体的制备方法，其包括：将2-羰基喹喔啉化合物和氨基硫脲化合物的混合溶液于70～90℃下反应。

其中，2-羰基喹喔啉化合物的结构式为式中，r¹为氢、卤素、c1～c6的烷基或c1～c6的烷氧基；r²为氢、卤素、c1～c6的烷基或c1～c6的烷氧基；r³为c1～c6的烷基。氨基硫脲化合物的结构式为式中，r⁴和r⁵各自独立地为氢或c1～c6的烷基。

进一步地，卤素包括氟、氯、溴和碘之中的任一种，c1～c6的烷基可以是直链烷基也可以是支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等。c1～c6的烷基可以是直链烷氧基也可以是支链烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。

优选地，将2-羰基喹喔啉化合物与氨基硫脲化合物加入到醇溶剂中混合均匀，并于70～90℃、常压下搅拌反应。其中，醇溶剂包括甲醇、乙醇与异丙醇中的至少一种，优选为乙醇。在该反应中，由于底物氨基硫脲化合物的存在，应尽量避免使用含有羰基的溶剂，例如丙酮、乙酸乙酯等，防止氨基硫脲化合物与溶剂之间发生反应。同时，由于氨基硫脲化合物极性较大，所以根据相似相容原则，应选用具有较大极性的溶剂。综合考虑之下，醇溶剂为最适合的反应溶剂。在采用醇溶剂时，为了达到所需的反应温度，可以视实际需要设置回流冷凝装置，防止溶剂流失。进一步地，反应时间在3～5h，在该时间范围内，能够保证原料基本反应完全得到目标产物。

在将2-羰基喹喔啉化合物与氨基硫脲化合物混合反应后，2-羰基喹喔啉化合物的羰基会和氨基硫脲化合物的氨基发生缩合反应，脱水后生成亚胺产物。其中，2-羰基喹喔啉化合物与氨基硫脲化合物的摩尔比为1：0.8～1.2。在该比例范围内，可以使两种原料均得到较为充分的反应，不仅可以保证高效地拿到目标产物，还能减少后续对产物进行纯化的难度。优选地，2-羰基喹喔啉化合物与氨基硫脲化合物的摩尔比为1：1。在该比例下进行的反应，原料剩余更少，提纯更为方便。

进一步地，本发明实施例所提供的一种缩氨基硫脲配体的制备方法还包括：将反应后的混合溶液于-30～-10℃下冷却析出并过滤。缩氨基硫脲配体本身含有亚胺结构，在酸性条件下容易分解，而实验室常用的硅胶为酸性，故而缩氨基硫脲配体的分离并不适合采用柱层析、薄层层析等方式。因此，在本发明实施例中，采用了低温结晶的方式，对产品进行纯化。其中，结晶的温度为-30～-10℃。经过发明人的创造性劳动发现，在该温度范围内，不仅能保证结晶的过程效率较高，同时还能得到较高纯度的产品。完成结晶后进行过滤即可得到目标产物，优选地，过滤的方式选择效率更高的抽滤来进行。

本发明实施例还提供了一种缩氨基硫脲金属配合物的制备方法，其包括：将上述缩氨基硫脲配体与金属离子的混合溶液，于室温下静置1～2周。

进一步地，金属离子包括cu²⁺、co²⁺、zn²⁺、cr²⁺和ni²⁺中的至少一种。具体的添加形式可以是将金属离子对应的盐类化合物直接添加到缩氨基硫脲化合物的溶液中，其中，金属离子对应的盐类化合物可以是氯化物、溴化物、硫酸盐和硝酸盐中的任一种。优选地，也可以先将金属离子对应的盐类化合物配置成溶液，再将金属离子的溶液与缩氨基硫脲化合物的溶液混合。

在本发明实施例中，缩氨基硫脲配体与金属离子的摩尔比为1：0.9～1.2。在该比例范围内，可以使两种原料均得到较为充分的反应，并且能够很好的控制配位比，得到更多配体和金属离子1:1配位的产物。

本发明实施例还提供了一种缩氨基硫脲金属配合物，其由上述缩氨基硫脲金属配合物的制备方法制备得到。该缩氨基硫脲金属配合物具有较好的抗菌活性，可以很好地应用于抗菌药物的开发。

以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。

实施例1

本实施例提供了一种缩氨基硫脲配体，其反应方程式为

其具体的制备步骤如下：

s1.将1.0mmol的2-丙酰喹喔啉和1.0mmol的4-异丙基氨基硫脲置于圆底烧瓶中，用10ml无水乙醇溶解，得到混合溶液。

s2.将混合溶液在75℃，常压下回流搅拌，反应3h，得到粗产品液。

s3.将粗产品液冷却至-20℃，有淡黄色固体析出，抽滤，取滤渣，得到所需缩氨基硫脲配体(产率：76％)。

该缩氨基硫脲配体的核磁数据为：¹hnmr(d6-dmso,400mhz)，δ(ppm)：10.73(1h,s,nh)；9.93(1h,s,nh)；8.51-8.53(1h,d,ar-h)；8.12-8.15(2h,m,ar-h)；8.12-8.15(2h,m,ar-h)；7.88-7.90(2h,m,ar-h)；4.64-4.69(1h,m,ch)；3.17-3.20(2h,q,ch2)；1.31-1.33(6h,t,(ch3)2-ch)；1.11-1.12(3h,t,ch3-ch2)。其核磁谱图如图1所示。

实施例2

本实施例提供了一种缩氨基硫脲配体，其反应方程式为

其制备方法如下：

s1.将1.0mmol的2-丙酰基-5-氯喹喔啉和1.0mmol的4-甲基氨基硫脲置于圆底烧瓶中，用10ml无水乙醇溶解，得到混合溶液。

s2.将混合溶液在90℃，常压下回流搅拌，反应4h，得到粗产品液。

s3.将粗产品液冷却至-20℃，有淡黄色固体析出，抽滤，取滤渣，得到所需缩氨基硫脲配体(产率：74％)。

实施例3

本实施例提供了一种缩氨基硫脲配体，其反应方程式为：

其具体的制备步骤如下：

s1.将1.0mmol的2-乙酰基-6-甲氧基喹喔啉和1.2mmol的4-乙基氨基硫脲置于圆底烧瓶中，用10ml无水乙醇溶解，得到混合溶液。

s2.将混合溶液在85℃，常压下回流搅拌，反应5h，得到粗产品液。

s3.将粗产品液冷却至-10℃，有淡黄色固体析出，抽滤，取滤渣，得到所需缩氨基硫脲配体(产率：81％)。

实施例4

本实施例提供了一种缩氨基硫脲配体，其反应方程式为：

其具体的制备步骤如下：

s1.将1.0mmol的2-丙酰基-5,6-二氟喹喔啉和0.8mmol的氨基硫脲置于圆底烧瓶中，用10ml无水甲醇溶解，得到混合溶液。

s2.将混合溶液在70℃，常压下回流搅拌，反应3h，得到粗产品液。

s3.将粗产品液冷却至-30℃，有淡黄色固体析出，抽滤，取滤渣，得到所需缩氨基硫脲配体(产率：53％)。

实施例5

本实施例提供了一种缩氨基硫脲配体，其反应方程式为：

其具体的制备步骤如下：

s1.将1.0mmol的2-丙酰基-3-甲基喹喔啉和1.1mmol的4-异丙基氨基硫脲置于圆底烧瓶中，用10ml异丙醇溶解，得到混合溶液。

s2.将混合溶液在90℃，常压下回流搅拌，反应3h，得到粗产品液。

s3.将粗产品液冷却至-20℃，有淡黄色固体析出，抽滤，取滤渣，得到所需缩氨基硫脲配体(产率：72％)。

实施例6

本实施例提供了一种缩氨基硫脲金属配合物，其制备方法如下：

s1.取实施例1所提供的缩氨基硫脲配体1.0mmol，与1.0mmol的cucl2混合，用甲醇和dmf混合溶液进行溶解，得到混合溶液。

s2.将上述混合溶液常温下静置1周，析出黑色块状晶体，即为所需缩氨基硫脲金属配合物。

该缩氨基硫脲金属配合物的晶体结构如图2所示，由图2可以看出，在本实施例中，缩氨基硫脲配体与cu²⁺离子形成了双中心配合物，每个缩氨基硫脲配体均通过在喹喔啉环上的氮、亚胺键的氮和硫脲基团的硫与cu²⁺离子进行配位。进一步地，s还起到桥连的作用，同时连接着两个cu²⁺离子。

实施例7

本实施例提供了一种缩氨基硫脲金属配合物，其制备方法如下：

s1.取实施例1所提供的缩氨基硫脲配体1.0mmol，与1.0mmol的cubr2混合，用甲醇和dmf混合溶液进行溶解，得到混合溶液。

s2.将上述混合溶液常温下静置1周，析出黑色块状晶体，即为所需缩氨基硫脲金属配合物。

该缩氨基硫脲金属配合物的晶体结构如图3所示，由图3可以看出，在本实施例中，缩氨基硫脲配体与cu²⁺离子形成了双中心配合物，每个缩氨基硫脲配体均通过在喹喔啉环上的氮、亚胺键的氮和硫脲基团的硫与cu²⁺离子进行配位。进一步地，s还起到桥连的作用，同时连接着两个cu²⁺离子。

实施例8

本实施例提供了一种缩氨基硫脲金属配合物，其制备方法如下：

s1.取实施例2所提供的缩氨基硫脲配体1.0mmol，与1.2mmol的cocl2混合，用甲醇和dmf混合溶液进行溶解，得到混合溶液。

s2.将上述混合溶液常温下静置2周，析出黑色块状晶体，即为所需缩氨基硫脲金属配合物。

实施例9

本实施例提供了一种缩氨基硫脲金属配合物，其制备方法如下：

s1.取实施例3所提供的缩氨基硫脲配体1.0mmol，与1.2mmol的nicl2混合，用甲醇和dmf混合溶液进行溶解，得到混合溶液。

s2.将上述混合溶液常温下静置1周，析出黑色块状晶体，即为所需缩氨基硫脲金属配合物。

实施例10

本实施例提供了一种缩氨基硫脲金属配合物，其制备方法如下：

s1.取实施例4所提供的缩氨基硫脲配体1.0mmol，与1.1mmol的cuso4混合，用甲醇和dmf混合溶液进行溶解，得到混合溶液。

s2.将上述混合溶液常温下静置2周，析出黑色块状晶体，即为所需缩氨基硫脲金属配合物。

实施例11

本实施例提供了一种缩氨基硫脲金属配合物，其制备方法如下：

s1.取实施例5所提供的缩氨基硫脲配体1.0mmol，与0.9mmol的crcl2混合，用甲醇和dmf混合溶液进行溶解，得到混合溶液。

s2.将上述混合溶液常温下静置1周，析出黑色块状晶体，即为所需缩氨基硫脲金属配合物。

实施例12

本实施例提供了一种缩氨基硫脲金属配合物，其制备方法如下：

s1.取实施例3所提供的缩氨基硫脲配体1.0mmol，与0.9mmol的zncl2混合，用甲醇和dmf混合溶液进行溶解，得到混合溶液。

s2.将上述混合溶液常温下静置2周，析出黑色块状晶体，即为所需缩氨基硫脲金属配合物。

试验例

采取实施例6和实施例7所提供的缩氨基硫脲金属配合物，对其最低抑菌浓度(mic)进行测定，其具体的测试方法如下：

将缩氨基硫脲金属配合物的dmso溶液，在多份用来培养细菌的营养肉汤基培养基(bpy)中稀释成不同浓度的多份试验样本。

取细菌细胞(10⁶cfu/ml)的标准悬浮培养液接种到多个平板上，然后把上述不同浓度的试验样本和抗生素对照分别涂布到接种后的平板上，在37℃恒温培养箱中培养24h。

以肉眼检测，记录菌株没有增殖的试验样本的最低浓度，和菌株没有明显增殖的试验样本的最高浓度，取二者的平均值，即为所氨基硫脲金属配合物对该菌株的最低抑菌浓度。

经过多次的反复测试，本发明实施例6和7所提供的缩氨基硫脲配合物对金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度达到0.58～2.22μg/ml。可见，本发明实施例6和7所提供的缩氨基硫脲配合物对于金黄色葡萄球菌具有很强的杀灭作用。

综上所述，本发明实施例提供了一种缩氨基硫脲配体及其制备方法，该缩氨基硫脲配体采用2-羰基喹喔啉化合物与氨基硫脲化合物缩合得到，其配位位点多样化，喹喔啉环上的氮、亚胺基团、硫脲基团均可以与金属离子进行配位，从而得到具有较强抗菌效果的配合物。该缩氨基硫脲配体的制备方法步骤简单，操作方便，可高效地得到上述缩氨基硫脲配体，适合实验室微量测试，以及工业化的放大生产。

本发明实施例还提供了一种缩氨基硫脲金属配合物及其制备方法，该缩氨基硫脲金属配合物采用上述缩氨基硫脲配体与金属离子配位而成。该缩氨基硫脲金属配合物具有较强的抗菌效果，其在抗菌药物的开发中具有很大的应用价值。该缩氨基硫脲金属配合物的制备方法步骤简单，操作方便，对设备需求低，适合实验室微量测试，以及工业化的放大生产。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。