本发明涉及一种3,5-二甲基-4-芳基异噁唑的制备工艺。属于有机合成、精细化工、医药中间体领域。
背景技术：
异噁唑类化合物不仅在医药、农药等生产中扮演重要角色，而且还是很多有机合成中最常见的中间体之一。3,5-二甲基-4-芳基异噁唑是一种重要的药物中间体，常用于合成brd抑制剂(wo2016123709)、pim激酶抑制剂(wo2015027124)、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(wo2016067038)、wnt信号通路抑制剂(wo2016055786)、carm1抑制剂(wo2016044604)、bet抑制剂(us20160075721)、代谢型谷氨酸受体负变构调节剂(wo2015191630)、白三烯生物合成抑制剂(ep2949653)、jak抑制剂(wo2015083028)等药物。
目前，关于3,5-二甲基-4-芳基异噁唑的合成主要有以下几种方法：
方法一，利用3,5-二甲基异噁唑与芳环的偶联反应制备。如cn105198826报道的以3,5-二甲基异恶唑-4-硼酸频哪醇酯为原料与间溴苯甲醛反应制3-(3,5-二甲基-4-异噁唑基)苯甲醛。wo2013033268报道的以3,5-二甲基-4-碘基异恶唑为原料与对甲苯硼酸反应制3,5-二甲基-4-(4-甲基苯基)异噁唑。wo2015049629报道的以3,5-二甲基异恶唑-4-硼酸为原料与间溴苯胺反应制3-(3,5-二甲基-4-异噁唑基)苯胺。此类方法需使用有机金属催化剂，同时，还需其中一个反应物带有硼酸或硼酸酯基团，而另一个反应物带有卤素基团，这对原料形成较大限制，也造成合成成本较高。
方法二，利用3-芳基-2,4-戊二酮与盐酸羟胺的环合反应制备。如wo2006123145以3-(4-硝基苯基)-2,4-戊二酮为原料制3,5-二甲基-4-(4-硝基苯基)异噁唑。us5877191以3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2,4-戊二酮为原料制4-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3,5-二甲基异噁唑。此类反应所用原料价格昂贵，市售产品种类稀少，自制比较困难。
方法三，通过1,3偶极加成反应形成异噁唑环。如cn105859647报道的以苯甲醛肟为原料与1-苯基-1-丙炔反应制5-甲基-3,4-二苯基异噁唑。wo2010085581报道的以硝基丙二酸二甲酯为原料与二苯基乙炔反应制4,5-二苯基-3-甲酸甲酯异噁唑。此类反应仅发生在1,3-偶极体与不饱和的烯烃或炔烃之间，反应局限性较大。
其它方法还有，chen,kuang-po等报道的以2-硝基-3-苯基-2-丙烯酸乙酯与硝基乙酸乙酯或溴乙酸乙酯反应制4-苯基-3,5-二羧酸乙酯异噁唑。rouf,abdul等报道的以对氯苯甲醛为原料与硝基乙酸乙酯反应制4-(4-氯苯基)-3,5-二羧酸乙酯异噁唑。此方法仅能获得3位、5位羧酸酯取代的异噁唑，无法获得烷基取代的异噁唑。zheng,yunhui等报道的以(3z)-4-氨基-3-苯基-3-戊烯-2-酮为原料，在氯化亚铁催化下与碘苯二乙酸反应制3,5-二甲基-4-苯基异噁唑。此路线所用原料无市售，自制较困难。semenychev,e.v.等报道的以1-苯基-2-硝基丙烯为原料，与硝基乙烷反应2到3天，制3,5-二甲基-4-苯基异噁唑。此路线反应时间太长，收率不高。
综上所述，现有的合成路线存在多种问题限制了3,5-二甲基-4-芳基异噁唑类化合物数量的扩增，不利于新药的研制。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是：提供一种新的3,5-二甲基-4-芳基异噁唑的制备工艺，以解决现有技术中合成原来不易得、反应时间长等问题。
本发明的技术方案：一种3,5-二甲基-4-芳基异噁唑的制备方法，包括：以通式i的化合物为原料，与硝基乙烷反应生成通式ii的化合物，通式ii的化合物在铁的催化下发生环合反应得到目标化合物通式iii的化合物3,5-二甲基-4-芳基异噁唑。
其中r1、r2、r3、r4、r5为h、oh、och3或ch3。
所述(1)步骤缩合反应所用的溶剂为：醋酸铵；试剂为：硝基乙烷；反应温度为：60～120℃；反应时间：3～12h；醋酸铵与原料的投料摩尔比为：1～2:1；硝基乙烷投料体积为25～50ml/5g通式i的化合物。
所述(2)步骤环合反应所用的试剂为：甲醇:浓盐酸:水＝1:1:1(v/v)的混合液和铁粉；反应温度为：40～85℃；反应时间：12～24h；铁粉与通式ii的化合物的投料摩尔比为：2～3:1；混合液用量为15～30ml/2g通式ii的化合物。
本发明的有益效果：本发明以通式i的化合物为原料，经缩合、环合两步反应制得目标产物通式iii的化合物3,5-二甲基-4-芳基异噁唑。此路线原料价廉易得；操作时间较短，16h左右即可完成；收率较高，总收率可达69.5％；有利于工业应用。
具体实施方式
实施例12-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-甲氧基苯酚的制备
a.(z)-2-(2,4-二硝基-2-戊烯-3-基)-6-甲氧基苯酚的制备
在100ml的单口瓶中，加入邻香兰素(5.0g，32.9mmol)、醋酸铵(3.0g，39.4mmol)、30ml硝基乙烷，100℃反应4h。反应完毕，冷却至室温，减压蒸干溶剂，加纯水(40ml)，抽滤，收集滤液，二氯甲烷(50ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe：ea＝10：2)，得产品7.0g，产率75.9％。
b.2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-甲氧基苯酚的制备
在100ml的单口瓶中，将(z)-2-(2,4-二硝基-2-戊烯-3-基)-6-甲氧基苯酚(2g，7.1mmol)溶于10ml甲醇中，再加入20ml盐酸水溶液(浓盐酸:水＝1:1，v/v)，升温至85℃回流，分批次加入铁粉(0.8g，14.2mmol)，回流反应12h。反应完毕，冷却至室温，抽滤，减压蒸干溶剂，加纯水(20ml)，二氯甲烷(25ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe：ea＝10：1)，得2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-甲氧基苯酚1.2g，收率76.3％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.63(d,j＝2.1hz,1h),7.23–7.14(m,2h),6.81(d,j＝7.6hz,1h),6.77(d,j＝2.1hz,1h),4.02(s,3h)。
实施例24-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯酚的制备
a.(z)-4-(2,4-二硝基-2-戊烯-3-基)苯酚的制备
在100ml的单口瓶中，加入对羟基苯甲醛(5.0g，40.9mmol)、醋酸铵(3.8g，49.1mmol)、30ml硝基乙烷，100℃反应4h。反应完毕，冷却至室温，减压蒸干溶剂，加纯水(40ml)，抽滤，收集滤液，乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，二氯甲烷(15ml)打浆，得(z)-4-(2,4-二硝基-2-戊烯-3-基)苯酚8.1g，收率78.5％。
b.4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯酚的制备
在100ml的单口瓶中，将(z)-4-(2,4-二硝基-2-戊烯-3-基)苯酚(2g，7.9mmol)溶于10ml甲醇中，再加入20ml盐酸水溶液(浓盐酸:水＝1:1，v/v)，升温至85℃回流，分批次加入铁粉(0.9g，15.9mmol)，回流反应12h。反应完毕，冷却至室温，抽滤，收集滤液，减压蒸干溶剂，加纯水(20ml)，二氯甲烷(25ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe：ea＝10：5)，得产品4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯酚1.2g,收率79.2％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.96(d,j＝8.7hz,2h),6.86(d,j＝8.7hz,2h),5.55(s,1h),3.89(s,3h),1.61(s,6h)。
实施例33,5-二甲基-4-邻甲苯基异噁唑的制备
a.(z)-4-(2,4-二硝基-2-戊烯-3-基)-2-甲基苯的制备
在100ml的单口瓶中，加入邻甲基苯甲醛(5.0g，41.6mmol)、醋酸铵(3.9g，49.9mmol)、30ml硝基乙烷，100℃反应4h。反应完毕，冷却至室温，减压蒸干溶剂，加纯水(40ml)，抽滤，收集滤液，二氯甲烷(50ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe)，得(z)-4-(2,4-二硝基-2-戊烯-3-基)-2-甲基苯7.8g，收率74.9％。
b.3,5-二甲基-4-邻甲苯基异噁唑的制备
在100ml的单口瓶中，将(z)-4-(2,4-二硝基-2-戊烯-3-基)-2-甲基苯(2g，8.0mmol)溶于10ml甲醇中，再加入20ml盐酸水溶液(浓盐酸:水＝1:1，v/v)，升温至85℃回流，分批次加入铁粉(0.9g，16.0mmol)，回流反应12h。反应完毕，冷却至室温，抽滤，收集滤液，减压蒸干溶剂，加纯水(20ml)，二氯甲烷(25ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe：ea＝10：1)，得产品3,5-二甲基-4-邻甲苯基异噁唑1.2g,收率77.6％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.35–7.28(m,2h),7.25–7.20(m,2h),2.35–2.31(m,9h)。
实施例44-(2,4-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基异噁唑的制备
a.(z)-1-(2,4-二硝基-2-戊烯-3-基)-2,4-二甲氧基苯的制备
在100ml的单口瓶中，加入2,4-二甲氧基苯甲醛(5.0g，30.1mmol)、醋酸铵(2.8g，36.1mmol)、30ml硝基乙烷，100℃反应4h。反应完毕，冷却至室温，减压蒸干溶剂，加水(40ml)，抽滤，收集滤液，二氯甲烷(50ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe：ea＝10：2)，得(z)-1-(2,4-二硝基-2-戊烯-3-基)-2,4-二甲氧基苯6.9g，收率77.9％。
b.4-(2,4-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基异噁唑的制备
在100ml的单口瓶中，将(z)-1-(2,4-二硝基-2-戊烯-3-基)-2,4-二甲氧基苯(2.0g，6.8mmol)溶于10ml甲醇中，再加入20ml盐酸水溶液(浓盐酸:水＝1:1，v/v)，升温至85℃回流，分批次加入铁粉(0.8g，13.5mmol)，回流反应12h。反应完毕，冷却至室温，抽滤，收集滤液，减压蒸干溶剂，加水(20ml)，二氯甲烷(25ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相：pe：ea＝10：3)，得产品4-(2,4-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基异噁唑1.2g，收率78.8％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.83(d,j＝8.4hz,1h),6.68(s,1h),6.42(dd,j＝8.4,2.5hz,1h),3.79(d,j＝4.1hz,6h),2.19(s,3h),2.08(s,3h)。
实施例54-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基-1,2-二醇的制备
a.(z)-4-(2,4-二硝基-2-戊烯-3-基)苯基-1,2-二醇的制备
在100ml的单口瓶中，加入3,4-二羟基苯甲醛(5.0g，36.2mmol)、醋酸铵(3.4g，43,4mmol)、30ml硝基乙烷，100℃反应4h。反应完毕，冷却至室温，减压蒸干溶剂，加入水(40ml)溶解，抽滤，收集滤液，二氯甲烷(50ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得(z)-4-(2,4-二硝基-2-戊烯-3-基)苯基-1,2-二醇8.8g，收率90.5％。
b.4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基-1,2-二醇的制备
在100ml的单口瓶中，将(z)-4-(2,4-二硝基-2-戊烯-3-基)苯基-1,2-二醇(2.0g,7.5mmol)溶于10ml甲醇中，再加入20ml盐酸水溶液(浓盐酸:水＝1:1，v/v)，升温至85℃，分批次加入铁粉(0.8g，14.9mmol)，回流反应12h。反应完毕，冷却至室温，抽滤，收集滤液，减压蒸干溶剂，加水(20ml)，二氯甲烷(25ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe：ea＝10：5)，得产品4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基-1,2-二醇1.2g，收率76.8％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.81(d,j＝8.1hz,1h),6.71(d,j＝2.2hz,1h),6.60(dd,j＝8.1,2.1hz,1h),2.34(s,3h),2.17(s,3h)。
实施例64-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯酚的制备
a.(z)-4-(2,4-二硝基-2-戊烯-3-基)苯酚的制备
在100ml的单口瓶中，加入对羟基苯甲醛(5.0g，40.9mmol)、醋酸铵(3.2g，40.9mmol)、25ml硝基乙烷，60℃反应12h。反应完毕，冷却至室温，减压蒸干溶剂，加纯水(40ml)，抽滤，收集滤液，乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，二氯甲烷(15ml)打浆，得(z)-4-(2,4-二硝基-2-戊烯-3-基)苯酚6.7g，收率65.2％。
b.4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯酚的制备
在100ml的单口瓶中，将(z)-4-(2,4-二硝基-2-戊烯-3-基)苯酚(2g，7.9mmol)溶于5ml甲醇中，再加入10ml盐酸水溶液(浓盐酸:水＝1:1，v/v)，升温至40℃回流，分批次加入铁粉(1.3g，23.8mmol)，回流反应24h。反应完毕，冷却至室温，抽滤，收集滤液，减压蒸干溶剂，加纯水(20ml)，二氯甲烷(25ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe：ea＝10：5)，得产品4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯酚0.9g,收率62.1％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.96(d,j＝8.7hz,2h),6.86(d,j＝8.7hz,2h),5.55(s,1h),3.89(s,3h),1.61(s,6h)。
实施例74-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯酚的制备
a.(z)-4-(2,4-二硝基-2-戊烯-3-基)苯酚的制备
在100ml的单口瓶中，加入对羟基苯甲醛(5.0g，40.9mmol)、醋酸铵(6.3g，81.9mmol)、50ml硝基乙烷，120℃反应3h。反应完毕，冷却至室温，减压蒸干溶剂，加纯水(40ml)，抽滤，收集滤液，乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，二氯甲烷(15ml)打浆，得(z)-4-(2,4-二硝基-2-戊烯-3-基)苯酚8.3g，收率80.6％。
b.4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯酚的制备
在100ml的单口瓶中，将(z)-4-(2,4-二硝基-2-戊烯-3-基)苯酚(2g，7.9mmol)溶于8ml甲醇中，再加入16ml盐酸水溶液(浓盐酸:水＝1:1，v/v)，升温至70℃回流，分批次加入铁粉(1.1g，19.8mmol)，回流反应19h。反应完毕，冷却至室温，抽滤，收集滤液，减压蒸干溶剂，加纯水(20ml)，二氯甲烷(25ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为pe：ea＝10：5)，得产品4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯酚1.1g,收率71.3％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.96(d,j＝8.7hz,2h),6.86(d,j＝8.7hz,2h),5.55(s,1h),3.89(s,3h),1.61(s,6h)。