本发明涉及一种酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼的制备方法，属于医药、精细化工领域。
背景技术：
吉非替尼(英文名为gefitinib)，它是英国阿斯利康公司研发的首个表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶抑制剂，对局部晚期或转移性非小细胞肺癌(nsclc)，尤其对肺腺癌疗效确切。2002年7月，吉非替尼首先获得日本医药品医疗器械综合结构批准，商品名为易瑞沙(iressa)；2003年5月获美国食品药品管理局批准上市，用于二线单药治疗“既往接受基于铂剂的化学治疗和多西他赛化疗两种治疗均无效的局部晚期或转移性非小细胞肺癌”患者；2005年在中国上市，获得cfda批准用于经过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，但目前尚未批准作为晚期非小细胞肺癌的一线用药。2009年1月在欧洲被批准为egfr基因突变的nsclc的一线治疗药物。作为一种治疗非小细胞肺癌的代表药物，具有抑制多种肿瘤生长、转移、血管生成和增加肿瘤细胞凋亡的作用
吉非替尼的化学名称为4-(4-氯3-氟苯胺基)-7-甲氧基一6一(3-吗琳基丙氧基)喹唑啉。具体结构如下
目前关于吉非替尼的制备方法主要有以下12种。
方法一：wo2004024703
该路线以异香兰素为起始原料，经过氰化、接吗琳侧链、硝化、还原、水解氰基、环合、氯代和芳香胺亲核等得到吉非替尼。该方法氰基的水解比较难控制，存在过度水解成羧酸的副产物，并且，吗啉侧链在水解步骤以及氯化步骤容易掉，使得产物大大降低以及目标产物纯化困难，条件控制苛刻，不利于工业化生产。
方法二wo2008125867
以异香兰素为起始原料，首先在硝酸中进行硝化，然后和1,3-二卤丙烷发生烷基化反应，然后醛基氧化成羧基后将硝基还原成氨基，然后和甲酰胺反应构建母环喹唑啉酮，之后依次发生卤代，取代和氨化反应得到吉非替尼。该方法使用廉价易得的异香兰素为原料，后处理相对简单。但第六步使用了高污染、高危险的三氯氧磷做为氯化试剂进行氯化反应，对环境不友好；反应步数太长，最终导致总收率低(30.4％)，难以实现工业化。
方法三cn1300118，具体合成路线如下：
该路线主要以喹唑啉母体为中间体先经过氯化、然后与芳香胺亲核，最后偶联接吗琳侧链，得到目标产物。该方法该合成路线中，芳香胺亲核后的基团会影响吗啉侧链的反应，并且由于羟基为活性基团，致使氯代等步骤副反应多，产率低。
方法四：us20100137586和us5770599
以6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮为原料，使用l-蛋氨酸和甲磺酸选择性的脱甲基，得到6-羟基-7-甲氧基喹唑啉酮，然后经过乙酰化保护6-位羟基后再在二乙胺中使用三氯氧磷氯化，然后和3-氟-4-氯苯胺胺化后脱乙酰基，最后和n-(3-氯丙基)吗啉发生氧的烷基化反应得到吉非替尼。该方法需要使用大量的甲磺酸和l-蛋氨酸脱甲基，会产生异构体杂质并且不得不提纯，或者给接下来的反应带来其它的杂质使得最终产物吉非替尼分离困难，因此最终产物纯度不高。由于甲磺酸和l-蛋氨酸回收困难，所以不可避免的对环境造成污染；反应过程中需要几步进行保护和脱保护，总产率难以提高；最后一步n-烷基化反应不可避免的会引入杂质，必须使用柱层析才能分离得到吉非替尼纯品，且收率较低(<50％)，难以实现工业化；该路线总收率约10％。
方法五：袁丽等人采用了一种新颖的方法合成吉非替尼，具体步骤如下
以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯作为起始原料，在dmf中和1-溴-3-氯丙烷发生氧的烷基化反应得到4-甲氧基-3-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯，之后进行硝化、还原、成环、氯代、烷基化和取代反应得到吉非替尼，总收率34.81％。该路线一共七步，它是在合成喹唑啉母环前先连上3-氯丙基侧链，其优点是既保护了原料中的3位酚羟基，又可使后面的反应顺利进行。
方法六：chandregowdav等人以关键中间体2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈2为原料，在水中用连二亚硫酸钠还原得到2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈3；3和dmf-dma在甲苯做溶剂，乙酸做催化剂成脒得到n’-[2-氰基-5-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基]-n,n-二甲基甲脒29，无需纯化直接用于下一步反应；最后在乙酸中和3-氯-4-氟苯胺加热至130℃得到吉非替尼。
该路线使用的原料较贵，但反应操作简单，避免了成环形成喹唑啉-4(3h)-酮，直接使用得到的脒类和3-氯-4-氟苯胺反应得到吉非替尼粗品，这样不仅减少了反应步骤，而且避免了使用高污染的含氯试剂，对环境友好，收率高(总收率为66％)，适合工业化生产。
方法七：gildayjp等人以关键中间体2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈3后，和(e)-n,n'-双(3-氯-4-氟苯基)甲脒在甲苯和对甲基苯磺酸中发生重排反应得到吉非替尼。
该路线原料较贵，但反应易于控制，和路线五一样避免了成环形成喹唑啉-4(3h)-酮，直接和(e)-n,n'-双(3-氯-4-氟苯基)甲脒发生重排得到吉非替尼，总收率为53.5％，收率高且后处理简单，适合工业化生产。
方法八：ep2155656、wo2008125867、jp2010524909、us2010137586
该路线以异香兰素为起始原料，经过氧化、成酯、硝化、还原、闭环、再成酯、氯代、芳胺亲核取代、水解以及侧链酚羟基的烷基化共十步反应制得吉非替尼。
在此过程中，不仅要对酚羟基进行保护和去保护，为工业生产带来麻烦，而且氯代时使用高危险、高毒性的氯化试剂如氯化亚砜和三氯氧磷等，对环境造成了污染。
方法九：cn103864719
该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸酯为原料，经过卤代、酚羟基的烷基化、闭环、氯代以及芳胺的亲核取代，最终得到吉非替尼。
苯环上的卤代要用到有强烈刺激性及毒性的溴素及nbs，所以不利于工业生产，而且该步产率底，仅有50％左右。这条路线同样采用到高危险、高污染的卤化试剂二氯亚砜、三氯氧磷等。
方法十：cn101638398
该路线提供了一种制备脒的方法，虽然避免了使用高危险、高污染的氯化亚砜、三氯氧磷等卤化试剂，但是成脒步骤的产率不理想。
方法十一：王莉以3，4-二甲氧基苯甲醛为原料，先硝化，后依次脱甲基、侧链烷基化、醛基转化为氰基、氰基氧化成酰胺、还原、闭环、氯代最后与3-氯-4-氟苯胺反应合成了抗肿瘤药物吉非替尼。结果总收率约23.6％。
该工艺在分离纯化过程中不需过柱，原料价格便宜，条件温和，操作简单，但反应步骤多，不可避免地造成总收率低。
方法十二：fengli以异香兰素为原料，利用文献上的办法合成8后，采用微波快速高效的合成易瑞沙的中间体9，并且利用合成的中间体9最终得到易瑞沙。
该路线每步产率高，产物易于纯化，采用微波加热从而缩短了反应时间；但后续步骤用到了高污染的三氯氧磷，对环境不友好；反应步数太长，最终导致总收率低。
方法十三：徐娟芳等人以7-甲氧基喹唑啉-4-酮为原料，利用两次侧链反应合并，通过“一锅法”成功制备出表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼，总收率可达到65％。
该工艺具有路线短、操作简单、收率高等优点；但原料较贵，考虑到原料的制备和供应，它的总产率并不高。
因此，本领域仍需收率高、副产物少和污染少的吉非替尼的制备方法。
技术实现要素：
为了解决上述问题，本发明提供了一种吉非替尼的制备方法，是一种全新的制备方案，无论从那一个中间体出发，都可以得到符合要求的目标化合物。本发明方法具有步骤短、反应操作简单、安全可靠、产率高、成本低、纯度高、污染少且操作简单等优点。
所述制备方法，是以化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6中的任意一种或者多种化合物为起始原料或者中间体来制备，且至少包括使化合物5一步生成化合物6并再经一步生成目标化合物吉非替尼(即化合物7)的步骤。
其中化合物1为
化合物2为
化合物3为
化合物4为
化合物5为
化合物6为
在一种实施方式中，所述化合物5一步生成化合物6，是指化合物4是与化合物5反应成环得到化合物6。
在一种实施方式中，所述化合物6是在碱和/或相转移催化剂存在下与n-(3-氯丙基)吗啉卤化苄反应生成目标化合物吉非替尼(即化合物7)的步骤。
在一种实施方式中，所述制备方法，包括如下步骤(a)至步骤(e)中的任意一个或者多个步骤：
步骤(a)：化合物1在在碱和/或相转移催化剂存在下，与卤化苄反应生成化合物2；
步骤(b)：化合物2在混酸中硝化得到化合物3；
步骤(c)：化合物3在金属催化剂存在下经加氢还原得到化合物4；
步骤(d)：化合物4与化合物5反应成环得到化合物6；
步骤(e)：化合物6在碱和/或相转移催化剂存在下，与n-(3-氯丙基)吗啉卤化苄反应生成目标化合物吉非替尼(即化合物7)。
在一种实施方式中，所述步骤(a)中的卤化苄为碘化苄、溴化苄或者氯化苄。
在一种实施方式中，所述步骤(a)中的其中碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钡，也可以是碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯，也可以是上述碱中的两种或者多种碱混合物组成，以碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂最佳。所提到的相转移催化剂可以是碘化钠、碘化钾、碘化铯、各种取代基的有机胺盐的碘化物，其中取代基包含1～8个碳原子的各种脂肪族、脂环族、芳香族的取代基，以四丁基碘化铵、三乙基苄基碘化铵最佳。
在一种实施方式中，所述步骤(a)中化合物1与卤化苄的比为1：1～4，以1：1.2～2.0为最佳。
在一种实施方式中，所述步骤(b)中，混酸可以是浓硫酸和浓硝酸的混合物，也可以是醋酸与浓硝酸的混合物，也可以是浓硝酸与浓硫酸和醋酸的混合物.
在一种实施方式中，所述步骤(b)中，浓硝酸与浓硫酸或醋酸的比例为1～8：1，以3～4：1为最佳比例。
在一种实施方式中，所述步骤(c)中，金属催化剂可以是pto2、5％pd/c、10％pd/c。
在一种实施方式中，所述步骤(c)的反应中氢气的压力为1～8大气压，其中以3～5大气压为最佳；反应温度为15～80℃，以25～35℃为最佳；反应中所用的溶剂可以是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇的一种、两种或者几种混合而成。反应体系中也可以加入各种酸，酸可以是有机酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、三氟亚甲磺酸、对甲苯磺酸，无机酸如各种浓度盐酸、稀硫酸、磷酸，其中盐酸的浓度为25～35％为最佳、硫酸的浓度为10％-25％为最佳；同时酸还可以是氯化氢气体在甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇的一种、两种或者几种混合而成体系的饱和溶液。
在一种实施方式中，所述步骤(d)的反应中通常用到的有机溶剂如苯、甲苯、氯化苯等各种非极性溶剂；反应中还需要用酸作催化剂；也可以用醋酸既作溶剂又作催化剂。
在一种实施方式中，所述步骤(d)是将化合物5与化合物4按照摩尔比1:2～2:1混合，在有机溶剂(或还含有酸催化剂)中于100-120℃反应4-6h，反应结束后冷却、浓缩、搅拌，得到的固体物质直接用于下一步反应。
在一种实施方式中，所述步骤(e)的反应中，n-(3-氯丙基)吗啉卤化苄中的卤元素为碘、溴、氯中的任意一种。
在一种实施方式中，所述步骤(e)的反应中，碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钡，也可以是碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯，也可以是上述碱中的两种或者多种碱混合物组成，以碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂最佳。所提到的相转移催化剂可以是碘化钠、碘化钾、碘化铯、各种取代基的有机胺盐的碘化物，其中取代基包含1～8个碳原子的各种脂肪族、脂环族、芳香族的取代基，以四丁基碘化铵、三乙基苄基碘化铵最佳。
在一种实施方式中，所述制备方法的工艺流程为
在一种实施方式中，所述化合物5的合成方法为
本发明的第二个目的是提供所述方法在制备能够抑制多种肿瘤生长、转移和/或血管生成的药物方面的应用。
本发明的第三个目的是提供所述方法在制备能够增加肿瘤细胞凋亡的药物方面的应用。
本发明的第四个目的是提供所述方法在制备非小细胞肺癌的药物方面的应用。
本发明的优点和效果：
本发明制备方法有这样几个优点：(1)合成路线较短；(2)避免了高污染原料的使用；(3)产率高；(4)成本低；(5)产品纯度高；(6)“三废”少。
具体实施方案
下面是对本发明进行具体描述。
实施例1：3-苯甲氧基-4甲氧基苯甲腈(化合物2)的制备
8.1g3-羟基-4-甲氧基苯甲腈(化合物1)和8.3g碳酸钾加入到100ml乙腈中，在室温下搅拌10min，搅拌结束后加入7ml溴化苄，加热回流反应5h，tlc监控反应进程；反应结束后，冷却至室温，过滤，蒸除溶剂得到粗产物，用少量甲醇冲洗得到白色固体产物12.5g，产率96.8％。
实施例2：3-苯甲氧基-4甲氧基苯甲腈(化合物2)的制备
8.1g3-羟基-4-甲氧基苯甲腈(化合物1)和8.3g碳酸钾加入到100ml乙腈中，在室温下搅拌10min，搅拌结束后加入7ml氯化苄，加热回流反应5h，tlc监控反应进程；反应结束后，冷却至室温，过滤，蒸除溶剂得到粗产物，少量甲醇冲洗得到白色固体产物12.2g，产率95.7％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.50-7.32(m,5h),7.28(dd,j＝8.4,1.9hz,1h),7.10(d,j＝1.9hz,1h),6.91(d,j＝8.4hz,1h),5.15(s,2h),3.93(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ153.56,148.26,135.90,128.77,128.33,127.35,126.88,119.22,116.48,111.64,103.78,71.22,56.13.
实施例3：5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲腈(化合物3)的制备
8.1g3-苯甲氧基-4甲氧基苯甲腈(化合物2)加入到30ml乙酸中，之后置于冰浴中逐滴滴加80ml浓硝酸，滴加时间1h；滴加结束后，反应液再搅拌反应1h，tlc监控反应进程；反应结束后将反应混合物倒入到500ml冰水中，得到粗产物，之后过滤，滤饼用水冲洗得到黄色固体产物9.1g，产率94.7％。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.81(s,1h),7.48-7.34(m,5h),7.24(s,1h),5.25(s,2h),4.03(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ152.68,152.47,142.91,134.41,129.01(2c),128.90,127.45(2c),117.11,115.48,108.15,100.68,56.84.
实施例4:2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲腈(化合物4)的制备
2.8g5-苯甲氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲腈(化合物3)加入到20ml甲醇中，之后加入0.2g10％pd/c，置于催化氢化装置中，置换空气后设置压力45psi，室温下反应至氢气不再吸收为止，反应结束后，过滤，蒸除溶剂得到2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲腈1.5g，产率91％。
实施例4：4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(化合物6)的制备
(4.9g，16.2mmol)n,n'-双(3-氯-4-氟苯基)甲脒(化合物5)和(2.5g，15.23mmol)2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲腈(化合物4)、0.2g4-甲苯磺酸加入到50ml甲苯中，置于油浴中加热至110℃反应5h，tlc监控反应结束后，冷至室温后，浓缩，加入冰水搅拌1h后得到棕色固体产物4.1g，产率84.2％，直接用于下一步反应。
实施例5：4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-(3-吗啉基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(化合物7)的制备
在n2保护下，将6.4g(20mmol)4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(化合物6)加入到300mldmf中，加热至75℃时，逐滴加入5g(24mmol)4-(3-氯丙基)吗啉，滴加时间约1h；滴加过程中，分批加入1.4g(10mmol)碳酸钾(分6批，1h内加完)，加料完毕后继续反应6h。反应结束后，过滤，滤饼用少许dmf冲洗，滤液减压浓缩，浓缩物加入100g冰水搅拌，过滤得到粗产物；粗产物加入甲醇后，用浓盐酸成盐，过滤得到吉非替尼盐酸盐，该盐酸盐再加入至水中，用氨水调ph为8得到大量白色粉末即吉非替尼7.5g，收率84％。
产物吉非替尼的核磁氢谱：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.58(s,1h),8.50(s,1h),8.13(d,j＝6.9hz,1h),7.82(s,2h),7.45(s,1h),7.21(s,1h),4.19(s,2h),3.94(s,3h),3.59(s,4h),2.50(s,6h),2.01(s,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ161.25,159.74,157.93,157.17,153.56,152.21,142.06,128.77,127.62,124.08,123.89,121.85,121.64,114.01,112.54,107.78,72.35,71.35,61.11,60.15,58.61。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。