作为PARP14抑制剂的喹唑啉酮的制作方法

发明领域本发明涉及作为parp14的抑制剂并用于治疗癌症的喹唑啉酮和相关化合物。发明背景聚(adp-核糖)聚合酶(parp)是十七种酶家族的成员，这些酶调节基本的细胞过程，包括基因表达、蛋白质降解和多种细胞应激反应(vyass等人,natrevcancer.2014jun5；14(7):502–509)。癌细胞在应激下存活的能力是基本的癌症机制，也是新疗法的新兴途径。parp家族的一个成员parp1已被证明是与由dna损伤诱导的细胞应激有关的有效癌症靶标，所述dna损伤是由基因突变诱导的或者细胞毒性化学疗法诱导的，临床上已批准了三种药物，后期开发中还有其他几种(ohmotoa等人,oncotargetsandtherapy.2017；第10卷:5195)。根据催化结构域内的同源性，在人类基因组中鉴定出parp家族的17个成员(vyass等人,natcommun.2013aug7；4:2240)。然而，它们的催化活性分为3个不同的类别。大多数parp家族成员催化单adp-核糖单元向其底物(monoparp)的转移，而其他成员(parp1、parp2、tnks、tnks2)则催化聚adp-核糖单元向底物(polyparp)的转移。最后，parp13是迄今为止唯一无法在体外或体内证明其催化活性的parp。parp14既是胞质monoparp也是细胞核monoparp。它连同两种其它的monoparp(parp9或bal1以及parp15或bal3)一起最初被鉴定为bal2(b侵袭性淋巴瘤2)，这是一种与弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)的不良预后相关的基因(aguiarrc等人,blood.2000dec9；96(13):4328–4334和juszczynskip等人,molcellbiol.2006jul1；26(14):5348–5359)。由于parp14、parp9和parp15的n-端存在宏结构域(macro-domain)，因此它们也被称为macroparp。这三个macroparp的基因位于相同的基因组位点，表明存在共同调节作用。实际上，parp14和parp9的基因表达在正常组织和癌症类型之间高度相关。与正常组织相比，parp14在肿瘤(包括相较于正常对应物建立的癌细胞系)中过表达。具有高parp14表达的癌症的文献实例是dlbcl(aguiarrct等人,jbiolchem.2005年8月1日；280(40):33756–33765)、多发性骨髓瘤(mm)(barbaruloa等人,oncogene.2012年10月8日；32(36):4231–4242)和肝细胞癌(hcc)(iansantev等人,natcommun.2015年8月10日；6:7882)。在mm和hcc细胞系中，rna干扰(rnai)介导的parp14敲低抑制细胞增殖和存活。其他研究表明，parp14的酶促活性是体外前列腺癌细胞系存活所必需的(bachmannsb等人,molcancer.2014年5月27；13:125)。parp14已被鉴定为ifn-γ和il-4信号传导的下游调节剂，影响stat1的下游转录(在ifn-γ的情况下)(iwatah等人,natcommun.2016年10月31日；7:12849)或stat6的下游转录(在il-4的情况下)(goenkas等人,procnatlacadsciusa.2006年3月6日；103(11):4210–4215；goenkas等人,jbiolchem.2007年5月3日；282(26):18732–18739；和mehrotrap等人,jbiolchem.2010年11月16日；286(3):1767–1776)。parp14-/-敲除(ko)小鼠的边缘区b细胞减少，并且在parp14ko环境中，il-4赋予b细胞体外存活的能力也降低了(chosh等人,blood.2009年1月15日；113(11):2416–2425)。这种降低的存活信号传导从机制上与parp14kob细胞维持代谢适能和增加mcl-1表达的能力降低有关。parp14ko可以延长eμ-myc淋巴瘤模型的存活，表明了parp14在myc驱动的淋巴瘤发生中的作用(chosh等人,procnatlacadsciusa.2011年9月12日；108(38):15972–15977)。基因表达数据也指向parp14在人b细胞淋巴瘤中的作用。bal蛋白(包括parp14)在宿主反应(hr)dlbcl中高度表达，所述dlbcl是基因组定义的b细胞淋巴瘤亚型，其特征是t细胞和树突细胞疾速炎性浸润并存在ifn-γ基因标签(molecularprofilingofdiffuselargeb-celllymphomaidentifiesrobustsubtypesincludingonecharacterizedbyhostinflammatoryresponse.montis等人,blood.2005；105(5):1851)。实际上，认为parp14是干扰素刺激基因，其mrna通过用所有类型的干扰素(i、ii和iii；www.interferome.org)刺激各种细胞系统而增加。由于parp14在il-4和ifn-γ信号传导通路下游的作用，因此parp14与t辅助细胞和巨噬细胞的分化有关。巨噬细胞中的基因parp14失活偏向于与抗肿瘤免疫力相关的促炎m1表型，同时降低了促肿瘤m2表型。在人和小鼠巨噬细胞模型中发现随着parp14敲除或敲低，ifn-γ下游的m1基因表达增加，而il-4下游的m2基因表达减少。类似地，已证明基因parp14敲除可减少皮肤和气道炎症环境中的th2t辅助细胞表型，这也与parp14在il-4信号转导中的调节作用有关(mehrotrap等人,jallergyclinimmunol.2012年7月25日；131(2):521和krishnamurthyp等人,immunology.2017年7月27日；152(3):451–461)。parp14显示出可调节stat6(转录激活子6)的转录，并促进t细胞和b细胞中的th2反应，已知th2反应可促进过敏性气道疾病(哮喘病况)。在过敏性气道疾病模型中，parp14的遗传耗竭及其酶促活性导致肺部炎症和ige水平降低，这是该模型中哮喘过程的关键指标。另外，parp14的酶促活性以stat6依赖性方式促进th2表型分化(mehrotrap等人,jallergyclinimmunol.2012年7月25日；131(2):521)。因此，抑制parp14催化活性可能是过敏性气道疾病的潜在新疗法。迫切需要可以治疗如以parp14的异常表达或活性为特征的某些癌症和炎性病况等疾病的新药。本文描述的化合物、组合物和方法有助于满足这些和其他需求。技术实现要素：本发明涉及式i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中组成成员定义如下。本发明还涉及药物组合物，其包含式i的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。本发明还涉及抑制parp14活性的方法，其包括使式i的化合物或其药学上可接受的盐与parp14接触。本发明还涉及降低细胞中il-10的方法，其包括使式i的化合物或其药学上可接受的盐与该细胞接触。本发明还涉及在需要治疗的患者中治疗疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症的特征是parp14的过表达或增强的活性，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式i的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的式i的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及在需要治疗的患者中治疗炎性疾病的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的式i的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及本文描述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备用于治疗的药物。本发明还涉及本文描述的化合物或其药学上可接受的盐在治疗如癌症治疗中的用途。附图简述图1展示了与相应的正常组织相比，parp14在各种癌症类型中的mrna表达水平。图2a和图2b展示了用各种parp14抑制剂进行的体外处理降低了il-4刺激的m2样巨噬细胞中il-10的产生。图3a展示了parp14抑制剂在4t1鼠同基因模型中减少了肿瘤的生长。图3b显示了在研究终点处最后给药后parp14抑制剂的血浆浓度。图4a展示了parp14抑制剂在ll/2鼠同基因模型中减少了肿瘤的生长。图4b显示了在ll/2同基因模型中施用parp14抑制剂的存活益处。图4c显示了在研究终点处最后给药后parp14抑制剂的血浆浓度。详述本发明涉及式i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：w是crw或n；x是crx或n；y是cry或n；z是crz或n；其中w、x、y和z中的至多两个同时为n；环a是单环状或多环状c3-14环烷基或者环a是单环状或多环状4-18元杂环烷基，其中环a任选地被1、2、3或4个ra取代，并且当环a是多环状时，环a通过非芳族环连接至式i的-(l)m-部分；l是-(cr5r6)t-、-(cr5r6)p-o-(cr5r6)q-、-(cr5r6)p-s-(cr5r6)q-、-(cr5r6)p-nr3-(cr5r6)q-、-(cr5r6)p-co-(cr5r6)q-、-(cr5r6)r-c(o)o-(cr5r6)s-、-(cr5r6)r-conr3-(cr5r6)s-、-(cr5r6)p-so-(cr5r6)q-、-(cr5r6)p-so2-(cr5r6)q-、-(cr5r6)r-sonr3-(cr5r6)s-、或-nr3conr4-；r1和r2各自独立地选自h和甲基；r3和r4各自独立地选自h和c1-4烷基；r5和r6各自独立地选自h、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基、氨基、c1-4烷基氨基和c2-8二烷基氨基；每个ra独立地选自卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c6-10芳基、c3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c6-10芳基-c1-4烷基、c3-7环烷基-c1-4烷基、5-10元杂芳基-c1-4烷基、4-10元杂环烷基-c1-4烷基、cn、no2、ora1、sra1、c(o)rb1、c(o)nrc1rd1、c(o)ora1、oc(o)rb1、oc(o)nrc1rd1、nrc1rd1、nrc1c(o)rb1、nrc1c(o)ora1、nrc1c(o)nrc1rd1、c(＝nre1)rb1、c(＝nre1)nrc1rd1、nrc1c(＝nre1)nrc1rd1、nrc1s(o)rb1、nrc1s(o)2rb1、nrc1s(o)2nrc1rd1、s(o)rb1、s(o)nrc1rd1、s(o)2rb1和s(o)2nrc1rd1；其中ra的所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c6-10芳基、c3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c6-10芳基-c1-4烷基、c3-7环烷基-c1-4烷基、5-10元杂芳基-c1-4烷基和4-10元杂环烷基-c1-4烷基各自任选地被独立地选自cy1、cy1-c1-4烷基、卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、cn、no2、ora1、sra1、c(o)rb1、c(o)nrc1rd1、c(o)ora1、oc(o)rb1、oc(o)nrc1rd1、c(＝nre1)nrc1rd1、nrc1c(＝nre1)nrc1rd1、nrc1rd1、nrc1c(o)rb1、nrc1c(o)ora1、nrc1c(o)nrc1rd1、nrc1s(o)rb1、nrc1s(o)2rb1、nrc1s(o)2nrc1rd1、s(o)rb1、s(o)nrc1rd1、s(o)2rb1和s(o)2nrc1rd1的1、2、3、4或5个取代基取代；rw、rx、ry和rz各自独立地选自h、卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c6-10芳基、c3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c6-10芳基-c1-4烷基、c3-7环烷基-c1-4烷基、5-10元杂芳基-c1-4烷基、4-10元杂环烷基-c1-4烷基、cn、no2、ora2、sra2、c(o)rb2、c(o)nrc2rd2、c(o)ora2、oc(o)rb2、oc(o)nrc2rd2、nrc2rd2、nrc2c(o)rb2、nrc2c(o)ora2、nrc2c(o)nrc2rd2、c(＝nre2)rb2、c(＝nre2)nrc2rd2、nrc2c(＝nre2)nrc2rd2、nrc2s(o)rb2、nrc2s(o)2rb2、nrc2s(o)2nrc2rd2、s(o)rb2、s(o)nrc2rd2、s(o)2rb2和s(o)2nrc2rd2；其中rw、rx、ry或rz的所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c6-10芳基、c3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c6-10芳基-c1-4烷基、c3-7环烷基-c1-4烷基、5-10元杂芳基-c1-4烷基和4-10元杂环烷基-c1-4烷基各自任选地被独立地选自cy2、cy2-c1-4烷基、卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、cn、no2、ora2、sra2、c(o)rb2、c(o)nrc2rd2、c(o)ora2、oc(o)rb2、oc(o)nrc2rd2、c(＝nre2)nrc2rd2、nrc2c(＝nre2)nrc2rd2、nrc2rd2、nrc2c(o)rb2、nrc2c(o)ora2、nrc2c(o)nrc2rd2、nrc2s(o)rb2、nrc2s(o)2rb2、nrc2s(o)2nrc2rd2、s(o)rb2、s(o)nrc2rd2、s(o)2rb2和s(o)2nrc2rd2的1、2、3、4或5个取代基取代；其中当w是crw，x是crx，y是cry且z是crz时，则rw、rx、ry和rz的至少一个不是h；每个cy1独立地选自c6-10芳基、c3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其各自任选地被独立地选自卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c6-10芳基-c1-4烷基、c3-7环烷基-c1-4烷基、5-10元杂芳基-c1-4烷基、4-10元杂环烷基-c1-4烷基、cn、no2、ora1、sra1、c(o)rb1、c(o)nrc1rd1、c(o)ora1、oc(o)rb1、oc(o)nrc1rd1、c(＝nre1)nrc1rd1、nrc1c(＝nre1)nrc1rd1、nrc1rd1、nrc1c(o)rb1、nrc1c(o)ora1、nrc1c(o)nrc1rd1、nrc1s(o)rb1、nrc1s(o)2rb1、nrc1s(o)2nrc1rd1、s(o)rb1、s(o)nrc1rd1、s(o)2rb1和s(o)2nrc1rd1的1、2、3或4个取代基取代；每个cy2独立地选自c6-10芳基、c3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其各自任选地被独立地选自卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c6-10芳基-c1-4烷基、c3-7环烷基-c1-4烷基、5-10元杂芳基-c1-4烷基、4-10元杂环烷基-c1-4烷基、cn、no2、ora2、sra2、c(o)rb2、c(o)nrc2rd2、c(o)ora2、oc(o)rb2、oc(o)nrc2rd2、c(＝nre2)nrc2rd2、nrc2c(＝nre2)nrc2rd2、nrc2rd2、nrc2c(o)rb2、nrc2c(o)ora2、nrc2c(o)nrc2rd2、nrc2s(o)rb2、nrc2s(o)2rb2、nrc2s(o)2nrc2rd2、s(o)rb2、s(o)nrc2rd2、s(o)2rb2和s(o)2nrc2rd2的1、2、3或4个取代基取代；每个ra1、rb1、rc1、rd1、ra2、rb2、rc2和rd2独立地选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、c3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c6-10芳基-c1-4烷基、c3-7环烷基-c1-4烷基、5-10元杂芳基-c1-4烷基和4-10元杂环烷基-c1-4烷基，其中ra1、rb1、rc1、rd1、ra2、rb2、rc2或rd2的所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、c3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c6-10芳基-c1-4烷基、c3-7环烷基-c1-4烷基、5-10元杂芳基-c1-4烷基和4-10元杂环烷基-c1-4烷基任选地被独立地选自cy3、cy3-c1-4烷基、卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、cn、ora3、sra3、c(o)rb3、c(o)nrc3rd3、c(o)ora3、oc(o)rb3、oc(o)nrc3rd3、nrc3rd3、nrc3c(o)rb3、nrc3c(o)nrc3rd3、nrc3c(o)ora3、c(＝nre3)nrc3rd3、nrc3c(＝nre3)nrc3rd3、s(o)rb3、s(o)nrc3rd3、s(o)2rb3、nrc3s(o)2rb3、nrc3s(o)2nrc3rd3和s(o)2nrc3rd3的1、2、3、4或5个取代基取代；每个cy3是c6-10芳基、c3-7环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基，其各自任选地被独立地选自卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、cn、ora3、sra3、c(o)rb3、c(o)nrc3rd3、c(o)ora3、oc(o)rb3、oc(o)nrc3rd3、nrc3rd3、nrc3c(o)rb3、nrc3c(o)nrc3rd3、nrc3c(o)ora3、c(＝nre3)nrc3rd3、nrc3c(＝nre3)nrc3rd3、s(o)rb3、s(o)nrc3rd3、s(o)2rb3、nrc3s(o)2rb3、nrc3s(o)2nrc3rd3和s(o)2nrc3rd3的1、2、3或4个取代基取代；ra3、rb3、rc3和rd3独立地选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、c3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c6-10芳基-c1-4烷基、c3-7环烷基-c1-4烷基、5-10元杂芳基-c1-4烷基和4-10元杂环烷基-c1-4烷基，其中所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、c3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c6-10芳基-c1-4烷基、c3-7环烷基-c1-4烷基、5-10元杂芳基-c1-4烷基和4-10元杂环烷基-c1-4烷基各自任选地被独立地选自oh、cn、氨基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基和c1-6卤代烷氧基的1、2或3个取代基取代；或者rc1和rd1与它们所连接的n原子一起形成任选地被独立地选自卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、cn、ora3、sra3、c(o)rb3、c(o)nrc3rd3、c(o)ora3、oc(o)rb3、oc(o)nrc3rd3、nrc3rd3、nrc3c(o)rb3、nrc3c(o)nrc3rd3、nrc3c(o)ora3、c(＝nre3)nrc3rd3、nrc3c(＝nre3)nrc3rd3、s(o)rb3、s(o)nrc3rd3、s(o)2rb3、nrc3s(o)2rb3、nrc3s(o)2nrc3rd3和s(o)2nrc3rd3的1、2或3个取代基取代的4-7元杂环烷基；或者rc2和rd2与它们所连接的n原子一起形成任选地被独立地选自卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、cn、ora3、sra3、c(o)rb3、c(o)nrc3rd3、c(o)ora3、oc(o)rb3、oc(o)nrc3rd3、nrc3rd3、nrc3c(o)rb3、nrc3c(o)nrc3rd3、nrc3c(o)ora3、c(＝nre3)nrc3rd3、nrc3c(＝nre3)nrc3rd3、s(o)rb3、s(o)nrc3rd3、s(o)2rb3、nrc3s(o)2rb3、nrc3s(o)2nrc3rd3和s(o)2nrc3rd3的1、2或3个取代基取代的4-7元杂环烷基；每个re1、re2和re3独立地选自h、c1-4烷基和cn；m是0或1,n是0、1或2；p是0、1或2；q是0、1或2，其中p+q是0、1或2；r是0或1；s是0或1，其中r+s是0或1；并且t是1、2或3；其中任何上述杂芳基或杂环烷基包含独立地选自o、n和s的1、2、3或4个成环杂原子；其中任何上述杂环烷基的一个或多个成环c或n原子任选地被氧代(＝o)基团取代；其中任何上述杂环烷基的一个或多个成环s原子任选地被一个或两个氧代(＝o)基团取代；其中当w是crw，x是crx，y是cry且z是crz时，并且当m是1或2时，则rx和ry不都是甲氧基；其中该化合物不是：在一些实施方案中，w是crw；x是crx；y是cry；且z是crz。在一些实施方案中，w是n；x是crx；y是cry；且z是crz。在一些实施方案中，w是crw；x是n；y是cry；且z是crz。在一些实施方案中，w是crw；x是crx；y是n；且z是crz。在一些实施方案中，w是crw；x是crx；y是cry；且z是n。在一些实施方案中，环a是任选地被1、2、3或4个ra取代的单环状或多环状c3-14环烷基，其中当环a是多环状时，环a通过非芳族环连接至式i的-(l)m-部分。在一些实施方案中，环a是任选地被1、2、3或4个ra取代的单环状c3-7环烷基。在一些实施方案中，环a是任选地被1、2、3或4个ra取代的环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在一些实施方案中，环a是环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在一些实施方案中，环a是任选地被1、2、3或4个ra取代的环己基或环庚基。在一些实施方案中，环a是环己基或环庚基。在一些实施方案中，环a是任选地被1、2、3或4个ra取代的环己基。在一些实施方案中，环a是环己基。在一些实施方案中，环a是任选地被1、2、3或4个ra取代的单环状或多环状4-18元杂环烷基，并且其中当环a是多环状时，环a通过非芳族环连接至式i的-(l)m-部分。在一些实施方案中，环a是任选地被1、2、3或4个ra取代的单环状4-7元杂环烷基。在一些实施方案中，环a是单环状4-7元杂环烷基。在一些实施方案中，环a是任选地被1、2、3或4个ra取代的氧杂环丁基、四氢吡喃基、氧杂环庚基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚基。在一些实施方案中，环a是氧杂环丁基、四氢吡喃基、氧杂环庚基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚基。在一些实施方案中，环a是任选地被1、2、3或4个ra取代的氧杂环丁基、四氢吡喃基、氧杂环庚基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚基或四氢硫代吡喃基。在一些实施方案中，环a是氧杂环丁基、四氢吡喃基、氧杂环庚基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚基或四氢硫代吡喃基。在一些实施方案中，环a是任选地被1、2、3或4个ra取代的哌啶基。在一些实施方案中，环a是哌啶基。在一些实施方案中，环a是任选地被1、2、3或4个ra取代的哌啶-4-基。在一些实施方案中，环a是哌啶-4-基。在一些实施方案中，环a是任选地被1、2、3或4个ra取代的四氢吡喃基。在一些实施方案中，环a是四氢吡喃基。在一些实施方案中，环a是任选地被1、2、3或4个ra取代的四氢吡喃-4-基。在一些实施方案中，环a是四氢吡喃-4-基。在一些实施方案中，l是-(cr5r6)t-。在一些实施方案中，l是-(cr5r6)t-且t是1。在一些实施方案中，l是-(cr5r6)t-且t是2。在一些实施方案中，l是-(cr5r6)t-且t是3。在一些实施方案中，l是-ch2-。在一些实施方案中，m是0。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，r1和r2都是h。在一些实施方案中，r1和r2中的一个是h，另一个是甲基。在一些实施方案中，每个ra独立地选自c1-6烷基、ora1、c(o)rb1、nrc1rd1和s(o)2rb1；其中所述c1-6烷基任选地被独立地选自cy1、cy1-c1-4烷基、卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、cn、no2、ora1、sra1、c(o)rb1、c(o)nrc1rd1、c(o)ora1、oc(o)rb1、oc(o)nrc1rd1、c(＝nre1)nrc1rd1、nrc1c(＝nre1)nrc1rd1、nrc1rd1、nrc1c(o)rb1、nrc1c(o)ora1、nrc1c(o)nrc1rd1、nrc1s(o)rb1、nrc1s(o)2rb1、nrc1s(o)2nrc1rd1、s(o)rb1、s(o)nrc1rd1、s(o)2rb1和s(o)2nrc1rd1的1、2、3、4或5个取代基取代。在一些实施方案中，每个ra独立地选自c1-6烷基、卤素、c1-6卤代烷基、ora1、c(o)rb1、c(o)nrc1rd1、c(o)ora1、nrc1rd1、s(o)2rb1、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基-c1-4烷基和5-10元杂芳基-c1-4烷基；其中所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基-c1-4烷基和5-10元杂芳基-c1-4烷基各自任选地被独立地选自cy1、cy1-c1-4烷基、卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、cn、no2、ora1、sra1、c(o)rb1、c(o)nrc1rd1、c(o)ora1、oc(o)rb1、oc(o)nrc1rd1、c(＝nre1)nrc1rd1、nrc1c(＝nre1)nrc1rd1、nrc1rd1、nrc1c(o)rb1、nrc1c(o)ora1、nrc1c(o)nrc1rd1、nrc1s(o)rb1、nrc1s(o)2rb1、nrc1s(o)2nrc1rd1、s(o)rb1、s(o)nrc1rd1、s(o)2rb1和s(o)2nrc1rd1的1、2、3、4或5个取代基取代。在一些实施方案中，每个ra独立地选自卤素、c1-6卤代烷基、ora1、c(o)nrc1rd1和c(o)ora1。在一些实施方案中，ra是ora1。在一些实施方案中，每个ra独立地选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c6-10芳基-c1-4烷基、5-10元杂芳基-c1-4烷基、4-10元杂环烷基-c1-4烷基、cn、ora1、nrc1rd1、c(o)nrc1rd1、nrc1c(o)rb1、c(o)rb1、c(o)ora1和s(o)2rb1，其中所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c6-10芳基-c1-4烷基、5-10元杂芳基-c1-4烷基和4-10元杂环烷基-c1-4烷基各自任选地被独立地选自卤素、cn、ora1、nrc1rd1、c(o)rb1和nrc1c(o)rb1的1、2、3、4或5个取代基取代。在一些实施方案中，每个rw、rx、ry和rz独立地选自h、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c6-10芳基-c1-4烷基、cn、ora2、c(o)nrc2rd2、nrc2rd2、nrc2c(o)rb2、nrc2c(o)ora2、nrc2c(o)nrc2rd2、c(＝nre2)rb2、c(＝nre2)nrc2rd2、nrc2c(＝nre2)nrc2rd2、nrc2s(o)rb2、nrc2s(o)2rb2和nrc2s(o)2nrc2rd2；其中rw、rx、ry和rz的所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基和c6-10芳基-c1-4烷基各自任选地被独立地选自cy2、cy2-c1-4烷基、卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、cn、no2、ora2、sra2、c(o)rb2、c(o)nrc2rd2、c(o)ora2、oc(o)rb2、oc(o)nrc2rd2、c(＝nre2)nrc2rd2、nrc2c(＝nre2)nrc2rd2、nrc2rd2、nrc2c(o)rb2、nrc2c(o)ora2、nrc2c(o)nrc2rd2、nrc2s(o)rb2、nrc2s(o)2rb2、nrc2s(o)2nrc2rd2、s(o)rb2、s(o)nrc2rd2、s(o)2rb2和s(o)2nrc2rd2的1、2、3、4或5个取代基取代。在一些实施方案中，每个rw、rx、ry和rz独立地选自h、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c6-10芳基-c1-4烷基、cn、ora2、c(o)nrc2rd2、nrc2rd2和nrc2c(o)rb2；其中rw、rx、ry和rz的所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基和c6-10芳基-c1-4烷基各自任选地被独立地选自cy2、cy2-c1-4烷基、卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、cn、no2、ora2、sra2、c(o)rb2、c(o)nrc2rd2、c(o)ora2、oc(o)rb2、oc(o)nrc2rd2、c(＝nre2)nrc2rd2、nrc2c(＝nre2)nrc2rd2、nrc2rd2、nrc2c(o)rb2、nrc2c(o)ora2、nrc2c(o)nrc2rd2、nrc2s(o)rb2、nrc2s(o)2rb2、nrc2s(o)2nrc2rd2、s(o)rb2、s(o)nrc2rd2、s(o)2rb2和s(o)2nrc2rd2的1、2、3、4或5个取代基取代。在一些实施方案中，w是crw且rw不是h。在一些实施方案中，w是crw且rw是h。在一些实施方案中，rw是卤素。在一些实施方案中，rw是f。在一些实施方案中，rw选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、卤素和ora2，其中所述c1-6烷基和c1-6卤代烷基各自任选地被ora2取代。在一些实施方案中，rw选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、cn、卤素和ora2，其中所述c1-6烷基和c1-6卤代烷基各自任选地被ora2取代。在一些实施方案中，rx和rz不都是卤素。在一些实施方案中，rz是h。在一些实施方案中，当w是crw，x是crx，y是cry且z是crz时，并且当m是1或2时，则rx和ry不都是c1-6烷氧基。在一些实施方案中，当w是crw，x是crx，y是cry且z是crz时，并且当m是1或2时，则rx和ry不相同。在一些实施方案中，x是crx且rx不是h。在一些实施方案中，x是crx且rx是h。在一些实施方案中，rx选自c1-6烷基、卤素和ora2。在一些实施方案中，y是cry且ry不是h。在一些实施方案中，y是cry且ry是h。在一些实施方案中，y是cry和ry独立地选自nrc2rd2、nrc2c(o)rb2、nrc2c(o)ora2、nrc2c(o)nrc2rd2、c(＝nre2)rb2、c(＝nre2)nrc2rd2、nrc2c(＝nre2)nrc2rd2、nrc2s(o)rb2、nrc2s(o)2rb2和nrc2s(o)2nrc2rd2。在一些实施方案中，y是cry且ry独立地选自c1-6烷基、ora2、nrc2rd2、nrc2c(o)rb2、nrc2c(o)ora2、nrc2c(o)nrc2rd2、c(＝nre2)rb2、c(＝nre2)nrc2rd2、nrc2c(＝nre2)nrc2rd2、nrc2s(o)rb2、nrc2s(o)2rb2和nrc2s(o)2nrc2rd2。在一些实施方案中，y是cry且ry独立地选自nrc2rd2和nrc2c(o)rb2。在一些实施方案中，ry独立地选自c1-6烷基、c3-7环烷基-c1-4烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、卤素、cn、ora2、sra2、c(o)nrc2rd2、nrc2rd2、nrc2c(o)rb2、nrc2c(o)ora2、nrc2c(o)nrc2rd2、c(＝nre2)rb2、c(＝nre2)nrc2rd2、nrc2c(＝nre2)nrc2rd2、nrc2s(o)rb2、nrc2s(o)2rb2和nrc2s(o)2nrc2rd2，其中ry的所述c1-6烷基、c3-7环烷基-c1-4烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被独立地选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、cn、no2、ora2、nrc2rd2和s(o)2rb2的1、2、3、4或5个取代基取代。在一些实施方案中，y是cry且ry独立地选自c1-6烷基和ora2。在一些实施方案中，y是cry且ry是ora2。在一些实施方案中，z是crz且rz不是h。在一些实施方案中，z是crz且rz是h。在一些实施方案中，z是crz且rz是c1-6烷基。在一些实施方案中，z是crz且rz是c1-6烷基、卤素或cn。在一些实施方案中，每个ra1、rb1、rc1、rd1、ra2、rb2、rc2和rd2独立地选自h、c1-6烷基和c1-6卤代烷基，其中c1-6烷基任选地被独立地选自cy3、cy3-c1-4烷基、卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、cn、ora3、sra3、c(o)rb3、c(o)nrc3rd3、c(o)ora3、oc(o)rb3、oc(o)nrc3rd3、nrc3rd3、nrc3c(o)rb3、nrc3c(o)nrc3rd3、nrc3c(o)ora3、c(＝nre3)nrc3rd3、nrc3c(＝nre3)nrc3rd3、s(o)rb3、s(o)nrc3rd3、s(o)2rb3、nrc3s(o)2rb3、nrc3s(o)2nrc3rd3和s(o)2nrc3rd3的1、2、3、4或5个取代基取代。在一些实施方案中，每个ra1、rb1、rc1、rd1、ra2、rb2、rc2和rd2独立地选自h、c1-6烷基和c1-6卤代烷基。在一些实施方案中，每个ra1、rb1、rc1、rd1、ra2、rb2、rc2和rd2独立地选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c6-10芳基、c3-7环烷基、4-10元杂环烷基、c6-10芳基-c1-4烷基、c3-7环烷基-c1-4烷基和4-10元杂环烷基-c1-4烷基，其中所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c6-10芳基、c3-7环烷基、4-10元杂环烷基、c6-10芳基-c1-4烷基、c3-7环烷基-c1-4烷基和4-10元杂环烷基-c1-4烷基各自任选地被独立地选自c1-4烷基、c1-4卤代烷基、卤素、cn、ora3、c(o)rb3、c(o)ora3和s(o)2rb3的1、2、3、4或5个取代基取代。在一些实施方案中，ra2选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c6-10芳基、c3-7环烷基、4-10元杂环烷基、c6-10芳基-c1-4烷基、c3-7环烷基-c1-4烷基和4-10元杂环烷基-c1-4烷基，其中所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c6-10芳基、c3-7环烷基、4-10元杂环烷基、c6-10芳基-c1-4烷基、c3-7环烷基-c1-4烷基和4-10元杂环烷基-c1-4烷基各自任选地被独立地选自c1-4烷基、c1-4卤代烷基、卤素、cn、ora3、c(o)rb3、c(o)ora3和s(o)2rb3的1、2、3、4或5个取代基取代。在一些实施方案中，rc2和rd2各自独立地选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c6-10芳基、c3-7环烷基、4-10元杂环烷基、c6-10芳基-c1-4烷基、c3-7环烷基-c1-4烷基和4-10元杂环烷基-c1-4烷基，其中所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c6-10芳基、c3-7环烷基、4-10元杂环烷基、c6-10芳基-c1-4烷基、c3-7环烷基-c1-4烷基和4-10元杂环烷基-c1-4烷基各自任选地被独立地选自c1-4烷基、c1-4卤代烷基、卤素、cn、ora3、c(o)rb3、c(o)ora3和s(o)2rb3的1、2、3、4或5个取代基取代。在一些实施方案中，cy3是任选地被独立地选自c1-4烷基、c1-4卤代烷基、卤素、cn、ora3、c(o)rb3、c(o)ora3和s(o)2rb3的1、2、3、4或5个取代基取代的4-10元杂环烷基。在一些实施方案中，cy3是任选地被独立地选自c(o)rb3的1、2、3、4或5个取代基取代的4-10元杂环烷基。在一些实施方案中，cy3是任选地被独立地选自卤素和c(o)ch3的1、2、3、4或5个取代基取代的哌啶基。在一些实施方案中，本发明的化合物具有式ii：在一些实施方案中，本发明的化合物具有式iiia、式iiib、式iiic、式iiid或式iiie：在一些实施方案中，本发明的化合物具有式iva或式ivb：还应当理解，为清楚起见，在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独地或以任何合适的子组合来提供。在本说明书的不同地方，本发明化合物的取代基以组或范围公开。特别的意图在于本发明包括这些组和范围的成员的每个单独的子组合。例如，术语“c1-6烷基”具体意在单独地公开甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。在本说明书的不同地方描述了各种芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基环。除非另有说明，否则这些环可在化合价允许的任何环成员处连接至分子的其余部分。例如，术语“吡啶基(pyridinyl)”、“吡啶基(pyridyl)”或“吡啶环”可以指吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基环。术语“n元”(其中“n”是整数)通常描述成环原子数为“n”的部分中的成环原子的数量。例如，哌啶基是6元杂环烷基环的一个实例，吡唑基是5元杂芳基环的一个实例，吡啶基是6元杂芳基环的一个实例，并且1,2,3,4-四氢-萘是10元环烷基的一个实例。对于其中变量出现不止一次的本发明的化合物，每个变量可以是独立地选自定义该变量的组的不同部分。例如，在描述具有同时存在于同一化合物上的两个r基团的结构时，两个r基团可以代表独立地选自针对r定义的组的不同部分。如本文所用，短语“任选取代的”意指未取代的或取代的。如本文所用，术语“取代的”意指氢原子被非氢基团取代。应当理解，在给定原子处的取代受化合价限制。如本文所用，与化学基团组合使用的术语“ci-j”(其中i和j是整数)指定化学基团中碳原子数的范围，其中i-j限定范围。例如，c1-6烷基是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的术语“烷基”是指可以是直链或支链的饱和烃基。在一些实施方案中，烷基含有1至7个、1至6个、1至4个或1至3个碳原子。烷基部分的实例包括但不限于化学基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基、正庚基等。在一些实施方案中，烷基是甲基、乙基或丙基。如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的烷基。在一些实施方案中，烯基部分含有2至6个或2至4个碳原子。示例性烯基包括但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基等。如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的烷基。示例性炔基包括但不限于乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。在一些实施方案中，炔基部分含有2至6个或2至4个碳原子。如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，卤素是f或cl。如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的术语“卤代烷基”是指具有至多全价卤素原子取代基的烷基，所述取代基可以相同或不同。在一些实施方案中，卤素原子是氟原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个或1至4个碳原子。示例性卤代烷基包括cf3、c2f5、chf2、ccl3、chcl2、c2cl5等。如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的术语“烷氧基”是指式-o-烷基的基团。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。在一些实施方案中，烷基具有1至6个或1至4个碳原子。如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的“卤代烷氧基”是指式-o-(卤代烷基)的基团。在一些实施方案中，烷基具有1至6个或1至4个碳原子。示例性卤代烷氧基是-ocf3。如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的“氨基”是指nh2。如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的术语“烷基氨基”是指式-nh(烷基)的基团。在一些实施方案中，烷基氨基具有1至6个或1至4个碳原子。示例性烷基氨基包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基(例如，正丙基氨基和异丙基氨基)等。如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的术语“二烷基氨基”是指式-n(烷基)2的基团。示例性二烷基氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基(例如，二(正丙基)氨基和二(异丙基)氨基)等。在一些实施方案中，每个烷基独立地具有1至6个或1至4个碳原子。如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的术语“环烷基”是指包括环化的烷基和烯基的非芳族环状烃。环烷基可包括单环状或多环状(例如具有2、3或4个稠环、桥环或螺环)的环系统。环烷基的定义中还包括具有稠合到(即与其具有共同键)环烷基环的一个或多个芳族环(例如，芳基环或杂芳基环)的部分，例如环戊烷、环己烯、环己烷等的苯并衍生物，或者环戊烷或环己烷的吡啶并衍生物。环烷基的成环碳原子可任选地被氧代取代。环烷基还包括亚环烷基。术语“环烷基”还包含桥头环烷基(例如，含有至少一个桥头碳的非芳族环状烃部分，如金刚烷-1-基)和螺环烷基(例如，含有至少两个在单个碳原子上稠合的环的非芳族烃部分，如螺[2.5]辛烷等)。在一些实施方案中，环烷基具有3至10个环成员或3至7个环成员。在一些实施方案中，环烷基是单环状或双环状的。在一些实施方案中，环烷基是单环状的。在一些实施方案中，环烷基为c3-7单环状环烷基。示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、四氢萘基、八氢萘基、茚满基等。在一些实施方案中，环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的术语“环烷基烷基”是指式环烷基-烷基-的基团。在一些实施方案中，烷基部分具有1至4个、1至3个、1至2个或1个碳原子。在一些实施方案中，烷基部分是亚甲基。在一些实施方案中，环烷基部分具有3至10个环成员或3至7个环成员。在一些实施方案中，环烷基是单环状或双环状的。在一些实施方案中，环烷基部分是单环状的。在一些实施方案中，环烷基部分是c3-7单环状环烷基。如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的术语“杂环烷基”是指非芳族环或环系统，其可以任选地包含一个或多个亚烯基或亚炔基作为环结构的一部分，具有至少一个独立地选自氮、硫、氧和磷的杂原子环成员。杂环烷基可包括单环状或多环状(例如具有2、3或4个稠环、桥环或螺环)的环系统。在一些实施方案中，杂环烷基是具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环状或双环状基团。杂环烷基的定义中还包括具有稠合到(即与其具有共同键)非芳族杂环烷基环的一个或多个芳族环(例如，芳基环或杂芳基环)的部分，例如1,2,3,4-四氢喹啉等。杂环烷基还可包含桥头杂环烷基(例如，含有至少一个桥头原子的杂环烷基部分，如氮杂金刚烷-1-基等)和螺杂环烷基(例如，含有至少两个在单个原子上稠合的环的杂环烷基部分，如[1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-n-基]等)。在一些实施方案中，杂环烷基具有3至10个成环原子、4至10个成环原子或约3至8个成环原子。在一些实施方案中，杂环烷基具有2至20个碳原子、2至15个碳原子、2至10个碳原子或约2至8个碳原子。在一些实施方案中，杂环烷基具有1至5个杂原子、1至4个杂原子、1至3个杂原子或1至2个杂原子。杂环烷基的一个或多个环中的碳原子或杂原子可被氧化以形成羰基、n-氧化物或磺酰基(或其他氧化键)，或者氮原子可被季铵化。在一些实施方案中，杂环烷基部分是c2-7单环状杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基为吗啉环、吡咯烷环、哌嗪环、哌啶环、四氢吡喃环、四氢吡啶、氮杂环丁烷环或四氢呋喃环。如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的术语“杂环烷基烷基”是指式杂环烷基-烷基-的基团。在一些实施方案中，烷基部分具有1至4个、1至3个、1至2个或1个碳原子。在一些实施方案中，烷基部分是亚甲基。在一些实施方案中，杂环烷基部分具有3至10个环成员、4至10个环成员或3至7个环成员。在一些实施方案中，杂环烷基是单环状或双环状的。在一些实施方案中，杂环烷基部分是单环状的。在一些实施方案中，杂环烷基部分是c2-7单环状杂环烷基。如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指单环状或多环状(例如稠环系统)芳族烃部分，例如但不限于苯基、1-萘基、2-萘基等。在一些实施方案中，芳基具有6至10个碳原子或6个碳原子。在一些实施方案中，芳基是单环状或双环状基团。在一些实施方案中，芳基为苯基或萘基。如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳基烷基”是指式芳基-烷基-的基团。在一些实施方案中，烷基部分具有1至4个、1至3个、1至2个或1个碳原子。在一些实施方案中，烷基部分是亚甲基。在一些实施方案中，芳基部分是苯基。在一些实施方案中，芳基是单环状或双环状基团。在一些实施方案中，芳基烷基是苄基。如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的术语“杂芳基”是指具有一个或多个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员的单环状或多环状(例如，稠环系统)芳族烃部分。在一些实施方案中，杂芳基是具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环状或双环状基团。示例性杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、吡咯基、唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并异噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基等。杂芳基的一个或多个环中的碳原子或杂原子可被氧化以形成羰基、n-氧化物或磺酰基(或其他氧化键)，或者氮原子可被季铵化，条件是环的芳族性质被保留。在一些实施方案中，杂芳基具有3至10个碳原子、3至8个碳原子、3至5个碳原子、1至5个碳原子或5至10个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基包含3至14个、4至12个、4至8个、9至10个或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至4个、1至3个或1至2个杂原子。如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的术语“杂芳基烷基”是指式杂芳基-烷基-的基团。在一些实施方案中，烷基部分具有1至4个、1至3个、1至2个或1个碳原子。在一些实施方案中，烷基部分是亚甲基。在一些实施方案中，杂芳基部分是具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环状或双环状基团。在一些实施方案中，杂芳基部分具有5至10个碳原子。本文描述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另有说明，否则所有立体异构体，如对映异构体和非对映异构体均是预期的。含有不对称取代的碳原子的本发明的化合物可以以旋光形式或外消旋形式分离。关于如何从非旋光原材料制备旋光形式的方法是本领域已知的，如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃的几何异构体、c＝n双键等也可以存在于本文描述的化合物中，并且所有这些稳定的异构体均在本发明中考虑。本发明化合物的顺式和反式几何异构体可以以异构体的混合物分离或者以分开的异构体形式分离。本发明的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键的交换以及质子的伴随迁移产生。互变异构形式包括质子异变互变异构体(prototropictautomer)，其是具有相同经验式和总电荷的异构质子化态。示例性质子异变互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对，以及其中质子可占据杂环系统的两个或更多个位置的环状形式，例如，1h-和3h-咪唑，1h-、2h-和4h-1,2,4-三唑、1h-和2h-异吲哚以及1h-和2h-吡唑。互变异构形式可以处于平衡，或通过适当的取代而空间锁定成一种形式。本发明的化合物还包括在中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。在一些实施方案中，本发明的化合物包括至少一个氘原子。除非另有说明，否则本文所用的术语“化合物”是指包括所描述结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。所有化合物及其药学上可接受的盐可与其他物质如水和溶剂(例如，以水合物和溶剂化物的形式)一起存在，或者可以被分离。在一些实施方案中，本发明的化合物或其盐是基本分离的。“基本分离”意指该化合物与其形成或检测到的环境至少部分或基本分离。部分分离可以包括例如富含本发明化合物的组合物。基本分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本发明化合物或其盐的组合物。分离化合物及其盐的方法是本领域常规的。本文所用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或者其他问题或并发症，且具有合理的获益/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。本发明还包括本文描述化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过将现有的酸或碱部分转化为其盐形式来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(如羧酸)的碱式盐或有机盐；等等。本发明的药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的无毒的盐。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这些盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。合适的盐的列表可见于remington'spharmaceuticalsciences,17thed.,mackpublishingcompany,easton,pa.,1985,p.1418以及journalofpharmaceuticalscience,66,2(1977)，它们中的每个通过引用以其整体并入本文。合成本发明的化合物(包括其盐)可以使用已知的有机合成技术来制备，并且可以根据许多可能的合成途径中的任何一种来合成。制备本发明化合物的反应可以在合适溶剂中进行，所述合成溶剂可以由有机合成领域的技术人员容易选择。在进行反应的温度下，例如范围可以从溶剂的冻结温度到溶剂的沸腾温度的温度下，合适的溶剂与原材料(反应物)、中间体或产物基本上不反应。给定的反应可以在一种溶剂或在一种以上溶剂的混合物中进行。取决于特定的反应步骤，本领域技术人员可以选择用于特定反应步骤的合适溶剂。本发明化合物的制备可以涉及各种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员可以容易地确定对保护和脱保护的需要以及对合适的保护基的选择。保护基的化学性质可见于例如t.w.greeneandp.g.m.wuts,protectivegroupsinorganicsynthesis,3rd.ed.,wiley&sons,inc.,newyork(1999)，将其通过引用以其整体并入本文。可以根据本领域已知的任何合适的方法监测反应。例如，可以通过光谱方法，如核磁共振光谱(例如1h或13c)、红外光谱、分光光度法(例如紫外线-可见)或质谱，或者通过色谱法，如高效液相色谱(hplc)或薄层色谱来监测产物的形成。如本文中所用，表述“环境温度”、“室温”和“r.t.”在本领域中是理解的，并且通常是指温度，例如反应温度，即约为在其中进行反应的房间的温度，例如，约20℃至约30℃的温度。可以根据文献中已知的许多预备途径来制备本发明的化合物。以下方案中提供了用于制备本发明化合物的示例性合成方法。方案1方案1示出了本发明的喹唑啉酮化合物的一般合成。在室温下，在金属(如钠)在质子溶剂(如甲醇)中的预先制备溶液的存在下，通过用氯乙腈处理，可以将取代的氨基苯甲酸(1-a)(其中许多是可商购的或可以通过本领域技术人员已知的路线制备)转化为氯甲基喹唑啉酮(1-b)(步骤1)。在室温下，通过在极性溶剂(如dmf)中用硫代乙酸处理，可以将1-b的氯基团转化为硫代乙酸酯(1-c)(步骤2)。杂环(环a)的引入可通过在高温(如90℃)下，在极性溶剂(如dmf)中，在碱(如氢氧化钠水溶液)的存在下用适当的亲电体(1-d)(其中lv是适当的离去基团，如br、i、甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯)处理来完成(步骤3)。可替代地，本发明的喹唑啉酮可由氯甲基喹唑啉酮(1-b)通过在室温下在极性溶剂(如dmf)中，在碱(如氢氧化钠水溶液)的存在下，用硫代乙酸酯取代的杂环或反式-4-巯基环己醇处理来制备(步骤4)。方案2方案2显示，取代的氯甲基喹唑啉酮中间体(1-b)也可以由取代的氨基苯甲酸(1-a)，在适当的温度(如0℃)下，在极性溶剂(如dmf)中，在碱(如碳酸钾)的存在下，用r-lv(其中lv离去基团，如碘化物)处理，首先通过转化为酯(2-a)(如其中r为c1-6烷基，如甲基)来制备(步骤1)。许多酯(2-a)也可以商业购买。在适当的温度(如50℃)下，在溶剂(如二噁烷)中，在酸(如盐酸)存在下用氯乙腈处理酯(步骤2)，得到氯甲基喹唑啉酮(1-b)，然后可以将其进一步转化为方案1中描述的本发明的化合物。方案3方案3说明可以通过钯介导的偶联如铃木反应制备芳族环取代的衍生物(ar是指被或可以被进一步衍生化的芳族环)来实现起始溴化酯(例如，其中w、x、y和z之一是c-br)的官能化。可替代地，可通过在高温(如180℃)下在极性溶剂(如nmp)中，用cucn处理起始溴化酯来引入腈取代基。然后可以如方案2所示将官能化的酯转化为氯甲基喹唑啉酮。方案4方案4显示，可以通过在适当的高温(如120℃)下，用过量的胺(r’r”nh，其中r’和r”可以是，例如，被rc2和rd2限定的各种基团)处理氟化衍生物(例如，其中w、x、y和z之一是c-f)来引入氨基。方案5方案5显示，也可以通过在高温(如80℃)下，在极性溶剂(如dmso)中用胺处理2-氨基-4-氟苯甲酸酯(例如，其中w、x、y和z之一是c-f)来引入氨基取代基。方案6方案6显示，可以通过在适当的温度(如0℃)下，在醚属(ethereal)溶剂(如thf)中用碱(如lihmds和semcl)处理溴化的原材料来引入氨基取代基(步骤1)。该反应之后可以与胺(r’r”nh)偶联，例如在高温(如110℃)下在非极性溶剂(如甲苯)中，在钯催化剂(如pd2(dba)3)、膦配体(如binap)、碱(如t-buona)的存在下进行(步骤2)。然后可以通过在稍高的温度(如40℃)下，在极性溶剂(如二噁烷)中，用酸(如hcl)处理来除去sem保护基(步骤3)。方案7方案7显示，可以通过在高温(如90℃)下，在溶剂(如二噁烷和水的混合物)中，在钯催化剂(如pd2(dba)3)和膦配体(如t-buxphos)的存在下首先用氢氧化钾处理，来将醇官能团引入经sem保护的溴化喹唑啉酮中，随后加入亲电体(如烷基溴化物)与四丁基溴化铵，并在室温下搅拌(步骤1，lv为离去基团，并且r为烷基或选自ra2的其他基团)。sem基团的除去可以通过用酸(如hcl)处理来完成(步骤2)。方案8方案8总结了酰胺化合物的制备(r是例如任选取代的烷基或任选取代的环结构)。在高温(如80℃)下，在水与质子溶剂(例如乙醇)的混合物中，在氯化铵的存在下用还原剂(如铁)处理，可以将硝基衍生物还原为胺衍生物。然后通过在室温下，在非极性溶剂(如dcm)中，在胺碱(如三乙胺)的存在下用酰氯(具有适当的r基团)处理，可以将所得的胺转化为酰胺。方案9方案9总结了在室温下，在极性溶剂(如dmf)中，在酰胺偶联剂如edci和hobt的存在下用胺处理羧酸衍生物来制备羧酰胺类。方案10可以通过方案10中的两步程序引入非氢r取代基。可以用水合氯醛、硫酸钠和hcl水溶液处理适当取代的2-甲基苯胺(10-1)，随后加入羟胺并在70℃下加热得到甲基二氢吲哚-2,3-二酮中间体(10-2，步骤1)。可以通过在50℃下用过氧化氢和naoh水溶液处理来完成氨基苯甲酸(10-3)的转化(步骤2)。然后使用上述方法可以将所得的氨基苯甲酸转化为氯甲基喹唑啉酮。方案11方案11显示，方案1步骤4的硫代乙酸酯中间体可以由合适的亲电体(如溴化物、碘化物、甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯)通过在室温下在极性溶剂(如dmf)中用硫代乙酸钾处理亲电体来制备。在lv＝甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯的情况下，可以由相应的醇通过在0℃下在二氯甲烷中用适当的磺酰氯和胺碱(如三乙胺)处理醇，并升温至环境温度，来安装磺酸酯基团。方案12方案12显示，当环a包含boc保护的环胺时，可以首先通过用酸处理将其脱保护以暴露游离胺，然后可以将其进一步官能化。示出了此类改性(包括还原胺化反应、酰胺偶联反应和磺酰化反应)的代表性样品。方案13方案13总结了制备取代的环己基硫醚的方法。来自方案1中的硫代乙酸酯1-c可以在碱(如氢氧化钠)的存在下与1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲磺酸酯偶联(步骤1)。可以通过在室温下在极性溶剂(如thf)中用酸(如hcl)处理来除去缩醛(步骤2)。然后所得的酮可以通过在室温下在质子溶剂(如甲醇)中用氢化物源(如硼氢化钠)还原来进一步官能化(步骤3)。可替代地，可通过还原胺化将酮转化为胺，例如，通过在室温下在极性溶剂(如thf)中在氢化物源如(氰基硼氢化钠)的存在下用胺处理(步骤4)。方案14方案14总结了制备取代的环己基硫醚的方法。氯甲基喹唑啉酮(方案1)可以在氢氧化钠的存在下与s-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环己基)硫代乙酸酯偶联以提供所需的硫醚(步骤1)。在高温(如50℃)下，在极性溶剂(如thf)中用氟化物源(如tbaf)除去tbs基团，得到伯醇(步骤2)。通过在室温下在非极性溶剂(如dcm)中在胺碱(如三乙胺)的存在下用甲磺酰氯处理，可以将醇转化为甲磺酸酯(步骤3)。然后可以在高温(如100℃)下，在极性溶剂(如thf)中，在叔胺碱(如三乙胺)的存在下用仲胺取代甲磺酸酯(步骤4)。可替代地，甲磺酸酯可以转化为伯胺，首先通过在50℃下在极性溶剂(如dmf)中用叠氮化钠处理，随后在室温下在thf/水混合物中用三苯基膦处理(步骤5和6)。使用方法本发明的化合物可以抑制parp14的活性。例如，本发明的化合物可用于通过向需要抑制酶的细胞、个体或患者施用抑制量的本发明的化合物来抑制所述细胞或个体或患者中parp14的活性。本发明的化合物还可以抑制细胞中il-10的产生。例如，本发明涉及通过使细胞与本发明的parp14抑制剂接触来抑制或降低细胞中il-10产生的方法。作为parp14抑制剂，本发明的化合物可用于治疗与parp14的异常表达或活性相关的各种疾病。例如，本发明的化合物可用于治疗癌症。在一些实施方案中，根据本发明可治疗的癌症包括造血系统恶性肿瘤，如白血病和淋巴瘤。示例性淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、b细胞淋巴瘤(例如弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl))、慢性淋巴细胞淋巴瘤(cll)、t细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤。示例性白血病包括急性淋巴细胞白血病(all)、急性骨髓性白血病(aml)、慢性淋巴细胞白血病(cll)和慢性骨髓性白血病(cml)。通过施用本发明化合物可治疗的其他癌症包括肝癌(例如，肝细胞癌)、膀胱癌、骨癌、胶质瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、上皮癌、食道癌、尤因肉瘤、胰腺癌、胆囊癌、胃癌、胃肠道肿瘤、头颈癌、肠癌、卡波西肉瘤(kaposi'ssarcoma)、肾癌、喉癌、肝癌(例如，肝细胞癌)、肺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌。在一些实施方案中，通过施用本发明化合物可治疗的癌症是多发性骨髓瘤、dlbcl、肝细胞癌、膀胱癌、食道癌、头颈癌、肾癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌、甲状腺癌、子宫癌、乳腺癌、胶质瘤、滤泡性淋巴瘤、胰腺癌、肺癌、结肠癌或黑色素瘤。本发明的parp14抑制剂还可以在疾病领域(如心脏病学、病毒学、神经变性、炎症和疼痛)中，特别是在以parp14的过表达或活性增强为特征的疾病中，在parp14相关的病症中具有治疗效用。在一些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗炎性疾病。在一些实施方案中，根据本发明可治疗的炎性疾病包括炎性肠疾病(例如，克罗恩病或溃疡性结肠炎)、炎性关节炎、炎性脱髓鞘疾病、牛皮癣、过敏和哮喘败血症、过敏性气道疾病(例如，哮喘)和狼疮。如本文所用，术语“细胞”意指体外、离体或体内的细胞。在一些实施方案中，离体细胞可以是从有机体(如哺乳动物)切除的组织样品的一部分。在一些实施方案中，体外细胞可以是细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞是生活在有机体(如哺乳动物)中的细胞。如本文所用，术语“接触”是指在体外系统或体内系统中将指定的部分聚集在一起。例如，使parp14与本发明的化合物“接触”或使细胞与本发明的化合物“接触”包括向具有parp14的个体或患者(如人)施用本发明的化合物，以及例如，将本发明的化合物引入包含含有parp14的细胞制备物或纯化制备物的样品中。如本文所用，可互换使用的术语“个体”或“患者”是指哺乳动物，特别是人类。如本文所用，短语“治疗有效量”是指研究者、兽医、医师或其他临床医生所寻求的在组织、系统、动物、个体或人类中引起生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量。如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指1)抑制正在经历或表现疾病的病状或症状的个体中的疾病(即，阻止病状和/或症状的进一步发展)，或者2)减轻正在经历或表现疾病的病状或症状的个体中的疾病(即，逆转病状和/或症状)。如本文所用，术语“预防”或“防止”是指在可能易患疾病但尚未经历或表现出该疾病的病状或症状的个体中预防该疾病。联合疗法一种或多种另外的药剂或治疗方法，如化学疗法或其他抗癌剂、免疫增强剂、免疫抑制剂、免疫疗法、放射、抗肿瘤和抗病毒疫苗、细胞因子疗法(例如，il2、gm-csf等)和/或激酶(酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸)、表观遗传或信号转导抑制剂可与本发明化合物联合使用。试剂可以以单一剂型与本发明化合物联合，或者试剂可以作为单独的剂型同时或依次施用。与本发明的化合物联合用于治疗癌症的合适的试剂包括化学治疗剂、靶向的癌症疗法、免疫疗法或放射疗法。本发明的化合物可与抗激素剂联合有效用于治疗乳腺癌和其他肿瘤。合适的实例是抗雌激素剂，包括但不限于他莫昔芬和托瑞米芬；芳香酶抑制剂，包括但不限于来曲唑、阿那曲唑和依西美坦；肾上腺皮质类固醇(例如泼尼松)；孕激素(例如醋酸甲地孕酮(megastrolacetate))和雌激素受体拮抗剂(例如氟维司群)。用于治疗前列腺癌和其他癌症的合适的抗激素剂也可以与本发明的化合物联合。这些包括抗雄激素，包括但不限于氟他胺、比卡鲁胺和尼鲁米特；黄体生成激素释放激素(lhrh)类似物，包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林和组氨瑞林；lhrh拮抗剂(例如地加瑞克)；雄激素受体阻断剂(例如恩杂鲁胺)和抑制雄激素产生的试剂(例如阿比特龙)。与fgfr抑制剂联合的血管生成抑制剂可在某些肿瘤中有效。这些包括针对vegf或vegfr的抗体或vegfr的激酶抑制剂。针对vegf的抗体或其他治疗性蛋白质包括贝伐单抗和阿柏西普。vegfr激酶的抑制剂和其他抗血管生成抑制剂包括但不限于舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、西地尼布、帕唑帕尼、瑞格非尼、布立尼布(brivanib)和凡德他尼。合适的化学治疗剂或其他抗癌剂包括，例如烷化剂(包括但不限于氮芥、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯)，如乌拉莫司汀、双氯乙基甲胺、环磷酰胺(cytoxantm)、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪和替莫唑胺。其他抗癌剂包括针对共刺激分子(如ctla-4、4-1bb，pd-1和pd-l1)的抗体治疗剂，或针对细胞因子(il-10、tgf-β等)的抗体。示例性的癌症免疫疗法抗体包括阿仑单抗、易普利姆玛、纳武单抗、奥法木单抗和利妥昔单抗。安全有效地施用大多数这些化学治疗剂的方法是本领域技术人员已知的。另外，它们的施用在标准文献中有描述。例如，许多化学治疗剂的施用在“physicians'deskreference”(pdr，例如，1996edition，medicaleconomicscompany，montvale，nj)中描述，通过引用将其公开内容整体并入本文。药物制剂和剂型当用作药物时，本发明的化合物可以以药物组合物的形式施用。药物组合物是指本发明的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的载体的组合。这些组合物可以按照药学领域众所周知的方式制备，并且可以通过多种途径施用，这取决于是否需要局部或全身治疗以及要治疗的区域。施用可以是口服、局部(包括眼部和粘膜，包括鼻内递送、阴道递送和直肠递送)、肺部(例如，通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过雾化器；气管内、鼻内、表皮和经皮)、眼或肠胃外。本发明还包括药物组合物，其包含作为活性成分的一种或多种以上本发明的化合物与一种或多种药学上可接受的载体的组合。在制备本发明的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释或者包封在这种呈例如胶囊、袋、纸或其他容器的形式的载体中。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体材料、半固体材料或液体材料，它们充当活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物的形式可以是片剂、丸剂、散剂、锭剂、囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、包含例如多达10重量％的活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装粉剂。可以将组合物配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指适合作为人类对象和其他哺乳动物的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位包含经计算以产生期望治疗效果的预定量的活性材料，以及合适的药物赋形剂。活性化合物可以在宽的剂量范围内有效，并且通常以药物有效量施用。然而，应该理解，实际施用的化合物的量通常将由医师根据相关情况确定，包括要治疗的病况、所选择的施用途径、实际施用的化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。为了制备固体组合物如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成包含本发明化合物的均质混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均质时，活性成分通常均匀地分散在整个组合物中，使得该组合物可以容易地细分为同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂细分为上述类型的单位剂型，其包含例如0.1mg至约500mg的本发明的活性成分。可以将本发明的片剂或丸剂包衣或以其他方式混合以提供具有延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量和外剂量组分，后者为在前者上的包膜形式。这两种组分可以由肠溶层分开，肠溶层用于抵抗在胃里的崩解并允许内组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括许多聚合酸以及聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素等材料的混合物。可以掺入本发明的化合物和组合物以口服施用或通过注射施用的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水性悬浮液或油悬浮液和具有食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的调味乳剂，以及酏剂剂和类似的药物媒介物。用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性溶剂或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可包含如上所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，通过口服或鼻呼吸途径施用组合物以产生局部或全身作用。可以通过使用惰性气体雾化其中的组合物。雾化的溶液可以直接从雾化装置中吸入，或者可以将雾化装置连接到面罩吸入器或间歇性正压呼吸机上。溶液、悬浮液或粉末组合物可以从以适当方式递送制剂的装置经口或经鼻施用。向患者施用的化合物或组合物的量将根据所施用的物质、施用目的(如预防或治疗)、患者的状态、施用方式等而变化。在治疗应用中，组合物可以足以治愈或至少部分阻止疾病及其并发症症状的量施用于已经患有疾病的患者。有效剂量将取决于所治疗的疾病状况以及主治医生根据诸如疾病的严重程度，患者的年龄、体重和一般状况等因素的判断。向患者施用的组合物可以是上述药物组合物的形式。这些组合物可以通过常规灭菌技术进行灭菌，或者可以进行无菌过滤。可以将水溶液包装用于以原样使用或冻干，在施用前将冻干的制剂与无菌水性载体组合。本发明化合物的治疗剂量可以根据例如治疗的特定用途、化合物的施用方式、患者的健康和状况以及处方医师的判断而变化。本发明化合物在药物组合物中的比例或浓度可以根据许多因素而变化，所述因素包括剂量、化学特性(例如疏水性)和施用途径。例如，本发明的化合物可以在含有约0.1至约10％w/v的化合物的生理缓冲水溶液中提供用于肠胃外施用。一些典型的剂量范围是每天约1μg/kg至约1g/kg体重。在一些实施方案中，剂量范围是每天约0.01mg/kg体重至约100mg/kg体重。剂量可能取决于诸如疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的总体健康状况、所选化合物的相对生物学功效、赋形剂的配方及其施用途径的变量。可以从体外或动物模型测试系统得出的剂量反应曲线外推有效剂量。本发明的化合物还可以与一种或多种另外的活性成分组合配制，所述活性成分可以包括任何药剂，如抗病毒剂、抗癌剂、疫苗、抗体、免疫增强剂、免疫抑制剂、抗炎剂等。实施例设备：使用brukeravance400mhz光谱仪在400mhz处记录1hnmr光谱。使用mestrec或mestrenova软件进行nmr解释，以指定化学位移和多重性。如果观察到两个相邻的峰的高度相等或不相等，则可以将这两个峰标记为多重峰或双峰。如果是双峰，则可以使用该软件分配耦合常数。在任何给定的实例中，由于水和/或溶剂峰的遮盖，可能无法观察到一个或多个质子。lcms设备和条件如下：lc：agilenttechnologies1290系列，二元泵，二极管阵列检测器。agilentporoshell120ec-c18，2.7μm，4.6×50mm柱。流动相：a：0.05％甲酸的水溶液(v/v)，b：0.05％甲酸的acn溶液(v/v)。流速：在25℃时为1ml/min。检测器：214nm，254nm。梯度停止时间，10分钟。时间表：t(min)a(％)b(％)0.090100.590108.0109010.00100ms：g6120a，四极杆lc/ms，离子源：es-api，tic：70～1000m/z，碎裂电压：60，干燥气流速：10l/min，雾化器压力：35psi，干燥气体温度：350℃，vcap：3000v。样品制备：将样品以1～10mg/ml溶于acn或甲醇中，然后通过0.22μm的滤膜过滤。进样量：1～10μl定义：accl(乙酰氯)；acn(乙腈)；ac2o(乙酸酐)；acoh(乙酸)；acsh(硫代乙酸)；atm(大气压)；binap(2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘基)；bop((苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)；bnbr(溴化苄)；boc(叔丁氧基羰基)；boc2o(二碳酸二叔丁酯)；cdcl3(氘代氯仿)；cd3od(氘代甲醇)；conc.(浓的)；co(一氧化碳)；dba(二苯亚甲基丙酮)；dcm(二氯甲烷)；dipea(n,n-二异丙基乙胺)；dmap(4-二甲基氨基吡啶)；dme(1,2-二甲氧基乙烷)；dmf(n,n-二甲基甲酰胺)；dmso(二甲亚砜)；dmso-d6(氘代二甲亚砜)；edci(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)；eq(当量)；es-api(电喷射大气压电离)；et3n(三乙胺)；et2o(二乙醚)；etoac(乙酸乙酯)；etoh(乙醇)；g(克)；h(小时)；hatu(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯(盐))；hobt(羟基苯并三唑)；1hnmr(质子核磁共振)；hz(赫兹)；ksac(硫代乙酸钾)；l(升)；lcms(液相色谱-质谱)；lihmds(双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂)；m(摩尔)；meoh(甲醇)；mg(毫克)；mhz(兆赫)；min(分钟)；ml(毫升)，mmol(毫摩)；mscl(甲磺酰氯)；n-buli(正丁基锂)；nmp(n-甲基-2-吡咯烷酮)；phoh(苯酚)；制备型hplc(制备型高效液相色谱)；制备型tlc(制备型薄层色谱)；ppm(百万分之)；psi(磅/平方英寸)；p-tsa(对甲苯磺酸)；pybop((苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸酯(盐))；rt(室温)；sem(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)；semcl(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯)；tbaf(四正丁基氟化铵)；t-buxphos(2-二叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯；tfa(三氟乙酸)；thf(四氢呋喃)；tlc(薄层色谱)；v/v(体积/体积)。中间体的合成int-a1：2-(氯甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮在氮气氛下于室温下，经10分钟将氯乙腈(75g，0.99mol，3当量)滴加到钠(1.52g，6.6mmol，0.2当量)在甲醇(200ml)中的预制备溶液中。搅拌1小时后，加入2-氨基-3-甲基苯甲酸(50g，0.33mmol，1.0当量)在甲醇(700ml)中的溶液，并将混合物在室温下再搅拌2小时。通过过滤收集所得的沉淀，用水然后用meoh洗涤，并真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(46.9g，68％)。lcms:[m+h]+209.0。根据对int-a1描述的方法由适当的氨基酸原材料类似地制备表1中的以下中间体。表1int-a16：2-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-甲酸甲酯将氯乙腈(9g，120mmol，5当量)和2-氨基对苯二甲酸二甲酯(5g，23.9mmol，1.0当量)溶于4.5mhcl/二噁烷溶液(80ml)中，并在n2气氛下将混合物在50℃下加热3小时。将混合物冷却至室温，并通过过滤收集沉淀，用二噁烷(10ml)洗涤并在真空下干燥，得到为白色固体的标题化合物(6g，98％)。lcms:[m+h]+253.0。int-a17：2-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈步骤1：2-氨基-3-溴苯甲酸乙酯在0℃下向2-氨基-3-溴苯甲酸(1.1g，5.1mmol，1.0当量)和cs2co3(3.3g，10.2mmol，2当量)在dmf(10ml)中的悬浮液中滴加eti(0.95g，6.1mmol，1.2当量)。然后将混合物升温至室温并搅拌16小时。将混合物倒入水(20ml)中，并用etoac(20ml×3)萃取。将有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚∶etoac，50:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物(820mg，68％)。lcms:[m+h]+244.1。步骤2：2-氨基-3-氰基苯甲酸乙酯向2-氨基-3-溴苯甲酸乙酯(340mg，1.4mmol，1.0当量)在nmp(4ml)中的溶液加入cucn(251mg，2.8mmol，2.0当量)，并将混合物在180℃下加热4小时。冷却至室温后，加入水(20ml)，并将混合物用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，10:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物(170mg，64％)。lcms:[m+h]+191.3。步骤3：2-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈根据对int-a16描述的方法，由2-氨基-3-氰基苯甲酸乙酯和氯乙腈制备标题化合物。lcms:[m+h]+220.2。int-a18：2-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-甲腈根据对int-a17描述的方法，由2-氨基-4-溴苯甲酸制备标题化合物。lcms:[m+h]+220.1。int-a19：2-(氯甲基)-7-苯氧基喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：2-硝基-4-苯氧基苯甲酸甲酯向4-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(1.0g，5mmol，1.0当量)和phoh(0.79g，7.5mmol，1.5当量)在dmso(10ml)中的溶液加入k2co3(1.38g，10mmol，2当量)，并将混合物在90℃下加热2小时。冷却至室温后，加入水(50ml)，并将混合物用etoac(60ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，25:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物(1.2g，88％)，将其直接用于下一步。步骤2：2-氨基-4-苯氧基苯甲酸甲酯向2-硝基-4-苯氧基苯甲酸甲酯(1.2g，4.4mmol)在etoac(20ml)中的溶液加入pd(oh)2/c(1.2g，5％湿)，并将混合物在h2气氛(1个大气压)下于室温搅拌过夜。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到标题化合物(1.15g，100％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。lcms:[m+h]+244.1。步骤3：2-(氯甲基)-7-苯氧基喹唑啉-4(3h)-酮根据对int-a16描述的方法，由2-氨基-4-苯氧基苯甲酸甲酯和氯乙腈制备标题化合物。lcms:[m+h]+287.1。int-a20：2-(氯甲基)-8-甲基-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：7-甲基-4-(三氟甲基)二氢吲哚-2,3-二酮向水合氯醛(4.4g，26.4mmol，1.1当量)和na2so4(13.6g)在水(20ml)中的溶液中滴加2-甲基-5-(三氟甲基)苯胺(4.2g，24mmol，1.0当量)在浓hcl(2.5ml)中的溶液，随后加入盐酸羟胺(5.46g)在水(20ml)中的溶液。然后将混合物在70℃加热6小时，然后使其冷却至室温并过滤。用水(20ml×3)洗涤滤饼，并干燥，得到标题化合物(2g，36％)。lcms:[m+h]+247.3。步骤2：2-氨基-3-甲基-6-(三氟甲基)苯甲酸向7-甲基-4-(三氟甲基)二氢吲哚-2,3-二酮(500mg，2.2mmol，1.0当量)在2mnaoh(2.5ml，2.3当量)中的溶液中加入h2o2(30％，0.6ml)，并将混合物在50℃加热过夜。将混合物冷却至室温，用水(5ml)稀释，并用1mhcl调节至ph6-7。通过过滤收集所得固体，用水(10ml×2)洗涤，并干燥，得到为棕色固体的标题化合物(450mg，86％)。lcms:[m+h]+220.1。步骤3：2-氨基-3-甲基-6-(三氟甲基)苯甲酸甲酯在0℃下向2-氨基-3-甲基-6-(三氟甲基)苯甲酸(1.0g，4.4mmol，1.0当量)和k2co3(1.2g，8.8mmol，2当量)在dmf(20ml)中的悬浮液中滴加mei(0.9g，6.1mmol，1.5当量)，将混合物升温至室温并搅拌16小时。将混合物倒入水(20ml)中，并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，50:1，v/v)纯化，得到为棕色油状物的标题化合物(740mg，69％)。lcms:[m+h]+234.2。步骤4：2-(氯甲基)-8-甲基-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对int-a16描述的方法由2-氨基-3-甲基-6-(三氟甲基)苯甲酸甲酯和氯乙腈制备标题化合物。lcms:[m+h]+277.1。int-a21：2-(氯甲基)-5-氟-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮根据对int-a20步骤2、步骤3、步骤4描述的方法，由4-氟-7-甲基二氢吲哚-2,3-二酮制备标题化合物。lcms:[m+h]+227.1。int-a22：5-氯-2-(氯甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮根据对int-a20描述的方法由5-氯-2-甲基苯胺制备标题化合物。lcms:[m+h]+243.0。int-a23：2-(氯甲基)-7-氟-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：2-氨基-4-氟-3-甲基苯甲酸甲酯根据对int-a20步骤3描述的方法由2-氨基-4-氟-3-甲基苯甲酸制备标题化合物。lcms:[m+h]+184.1。步骤2：2-(氯甲基)-7-氟-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮根据对int-a16描述的方法由2-氨基-4-氟-3-甲基苯甲酸甲酯和氯乙腈制备标题化合物。lcms:[m+h]+227.1。int-a24：7-溴-2-(氯甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：2-氨基-4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯根据对int-a20步骤3描述的方法由2-氨基-4-溴-3-甲基苯甲酸制备标题化合物。lcms:[m+h]+229.9。步骤2：2-(氯甲基)-7-溴-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮根据对int-a16描述的方法由2-氨基-4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯和氯乙腈制备标题化合物。lcms:[m+h]+286.9。int-a25：2-(氯甲基)-7,8-二氟喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：2-氨基-3,4-二氟苯甲酸甲酯根据对int-a20步骤3描述的方法由2-氨基-3,4-二氟苯甲酸制备标题化合物。lcms:[m+h]+188.1。步骤2：2-(氯甲基)-7,8-二氟喹唑啉-4(3h)-酮根据对int-a16描述的方法由2-氨基-3,4-二氟苯甲酸甲酯和氯乙腈制备标题化合物。lcms:[m+h]+231.0。int-a26：7,8-二氯-2-(氯甲基)喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：2-氨基-3,4-二氯苯甲酸甲酯根据对int-a20步骤3描述的方法由2-氨基-3,4-二氯苯甲酸制备标题化合物。lcms:[m+h]+220.0。步骤2：7,8-二氯-2-(氯甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对int-a16描述的方法由2-氨基-3,4-二氯苯甲酸甲酯和氯乙腈制备标题化合物。lcms:[m+h]+263.0。int-a27：2-(氯甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮根据对int-a16描述的方法，除了在120℃下在微波中1小时以外，由3-氨基吡啶甲酸甲酯和氯乙腈制备标题化合物。lcms:[m+h]+196.0。int-a28：2-(氯甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮根据对int-a16描述的方法，除了在120℃下在微波中1小时以外，由3-氨基异烟酸甲酯和氯乙腈制备标题化合物。lcms:[m+h]+196.0。int-a29：2-(氯甲基)-8-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮步骤1：3-氨基-2-甲基异烟酸甲酯在n2气氛下向3-氨基-2-氯异烟酸甲酯(2.0g，10.7mmol，1.0当量)和2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼烷(4.0g，32.2mmol，3.0当量)的1,4-二噁烷(40ml)中的溶液中加入pd(dppf)cl2(1.6g，2.1mmol，0.2当量)和k2co3(3.0g，21.4mmol，2.0当量)，并将混合物在微波中于100℃加热1小时。将混合物冷却至室温，用水(50ml)稀释，并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用水(40ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，5:1至3:1，v/v)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(1.9g，100％)。lcms:[m+h]+167.1。步骤2：2-(氯甲基)-8-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮根据对int-a16描述的方法，除了在密封管中于120℃加热3天以外，由3-氨基-2-甲基异烟酸甲酯和氯乙腈制备标题化合物。lcms:[m+h]+210.1。int-a30：2-(氯甲基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮步骤1：3-氨基-4-甲基吡啶甲酸甲酯向2-溴-4-甲基吡啶-3-胺(1.0g，5.3mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中加入pdcl2(dppf)(390mg，5％湿)，并将混合物在co气氛(30个大气压)下于70℃加热过夜。将混合物冷却至室温，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，3:1，v/v)纯化，得到为浅黄色固体的标题化合物(370mg，41％)。lcms:[m+h]+167.1。步骤2：2-(氯甲基)-8-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮根据对int-a16描述的方法，除了在密封管中在100℃下加热2天以外，由3-氨基-4-甲基吡啶甲酸甲酯和氯乙腈制备标题化合物。lcms:[m+h]+210.0。int-a31：2-(氯甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3h)-酮向4-氨基吡啶-3-甲酰胺(50mg，0.36mmol)、dmap(2mg，0.02mmol)和dipea(141mg，1.1mmol)的混合物中加入2-氯乙酰氯(82mg，0.7mmol，2当量)，并将混合物在微波中于100℃加热10分钟。将混合物用水(5ml)稀释，并通过过滤收集固体，得到为白色固体的标题化合物(66mg，93％)。lcms:[m+h]+196.0。int-a32：2-(氯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3h)-酮步骤1：2-[(2-氯乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酰胺在0℃下向2-氨基吡啶-3-甲酰胺(400mg，2.9mmol)和吡啶(0.7ml，8.8mmol)在dcm(20ml)中的溶液中滴加2-氯乙酰氯(362mg，3.2mmol，1.1当量)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后使其升温至室温并搅拌过夜。将混合物倒入水(20ml)中，并用dcm(20ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，2:1，v/v)纯化，得到为黑色固体的标题化合物(180mg，29％)。lcms:[m+h]+214.1。步骤2：2-(氯甲基)-3h-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮向2-[(2-氯乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(100mg，0.5mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中加入p-tsa(161mg，0.9mmol)，并将混合物回流加热4小时。然后将混合物减压浓缩并将残余物通过反相柱(biotage，c18柱，30-80％acn水溶液)纯化，得到为灰色固体的标题化合物(25mg，27％)。lcms:[m+h]+196.0。int-a33：2-(1-氯乙基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮根据对int-a1描述的方法由2-氨基-3-甲基苯甲酸和2-氯丙腈制备标题化合物。lcms:[m+h]+223.1。int-a34：2-(2-氯乙基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮根据对int-a16描述的方法由2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯和3-氯丙腈制备标题化合物。lcms:[m+h]+223.1。int-a35：8-苄基-2-(氯甲基)喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：2-氨基-3-苄基苯甲酸乙酯在n2气氛下向2-氨基-3-溴苯甲酸乙酯(488mg，2mmol，1.0当量)在thf/水(24ml，5:1)中的溶液中加入苄基三氟硼酸钾(400mg，2.0mmol，1.0当量)、pdcl2(dppf)(80mg，0.1mmol，0.05当量)和cs2co3(2.0g，6.1mmol，3.0当量)，并将混合物在80℃加热3天。将混合物冷却至室温，用水(20ml)稀释，并用etoac(40ml×3)萃取。用水(40ml)洗涤合并的有机层，经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，10:1，v/v)纯化，得到为棕色油状物的标题化合物(190mg，28％)。lcms:[m+h]+256.1。步骤2：8-苄基-2-(氯甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对int-a16描述的方法由2-氨基-4-溴苯甲酸乙酯和氯乙腈制备标题化合物。lcms:[m+h]+285.2。int-a36：7-苄基-2-(氯甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对int-a35描述的方法由2-氨基-4-溴苯甲酸乙酯制备标题化合物。lcms:[m+h]+285.1。int-a37：2-(氯甲基)-7-(环戊基氨基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：2-氨基-4,6-二氟苯甲酸甲酯根据对int-a20步骤2和步骤3描述的方法由4,6-二氟二氢吲哚-2,3-二酮制备标题化合物。lcms:[m+h]+188.0。步骤2：2-氨基-4-(环戊基氨基)-6-氟苯甲酸甲酯向2-氨基-4,6-二氟苯甲酸甲酯(3g，16.0mmol，1.0当量)在dmso(5ml)中的溶液中加入环戊胺(2.73g，32.0mmol，2.0当量)，并将混合物在80℃加热过夜。将混合物冷却至室温，用水(5ml)稀释，并用dcm(40ml×2)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:dcm，40:1，v/v，至石油醚:etoac，30:1至20:1，v/v)纯化，得到为红色固体的标题化合物(863mg，21％)。lcms:[m+h]+253.1。步骤3：2-(氯甲基)-7-(环戊基氨基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮根据对int-a16描述的方法由2-氨基-4-(环戊基氨基)-6-氟苯甲酸甲酯和氯乙腈制备标题化合物。lcms:[m+h]+296.1。int-a38：2-(氯甲基)-7-(环丁基氨基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：2-氨基-4-(环丁基氨基)-6-氟苯甲酸甲酯根据对int-a37步骤2描述的方法由2-氨基-4,6-二氟苯甲酸甲酯和环丁胺制备标题化合物。lcms:[m+h]+239.1。步骤2：2-(氯甲基)-7-(环丁基氨基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮根据对int-a16描述的方法由2-氨基-4-(环丁基氨基)-6-氟苯甲酸甲酯和氯乙腈制备标题化合物。lcms:[m+h]+282.1。int-b1：s-(四氢-2h-吡喃-4-基)硫代乙酸酯在n2气氛下向4-溴四氢-2h-吡喃(50.0g，303mmol，1.0当量)在dmf(300ml)中的溶液加入ksac(41.5g，364mmol，1.2当量)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(700ml)稀释，并用etoac(200ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩，得到为棕色油状物的标题化合物(41.5g，68％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.91–3.87(m,2h),3.71-3.64(m,1h),3.57-3.51(m,2h),2.31(s,3h),1.92–1.88(m,2h),1.71–1.62(m,2h)。int-b2：4-(乙酰基硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯根据对int-b1描述的方法由4-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.87–3.84(m,2h),3.64–3.57(m,1h),3.08–3.02(m,2h),2.31(s,3h),1.92–1.87(m,2h),1.58–1.45(m,2h),1.45(s,9h)。int-b3：s-(1-甲基哌啶-3-基)硫代乙酸酯步骤1：1-甲基哌啶-3-基甲磺酸酯在0℃下向1-甲基哌啶-3-醇(2.0g，17.4mmol，1.0当量)和三乙胺(3.5g，34.8mmol，2.0当量)在dcm(20ml)中的溶液中滴加甲磺酰氯(2.4g，21mmol，1.2当量)，将混合物升温至室温并搅拌3小时。将混合物用dcm(120ml)稀释，并用0.5mhcl(40ml)和水(40ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，并减压浓缩，得到为浅黄色油状物的标题化合物(3.3g，99％)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。lcms:[m+h]+194.1。步骤2：s-(1-甲基哌啶-3-基)硫代乙酸酯在n2气氛下向1-甲基哌啶-3-基甲磺酸酯(1.6g，8.1mmol，1.0当量)在dmf(50ml)中的溶液中加入ksac(1.1g，9.7mmol，1.2当量)，并将混合物在室温下搅拌过夜。用水(20ml)稀释混合物，并用etoac(40ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，10:1，v/v)纯化，得到为棕色油状物的标题化合物(1g，71％)。lcms:[m+h]+174.1。int-b4：3-(乙酰基硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯根据对int-b3描述的方法由3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。lcms:[m+h-56]+203.1。int-b5-反式：s-(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)硫代乙酸酯和int-b5-顺式：s-(顺式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)硫代乙酸酯根据对int-b3描述的方法由顺式/反式-叔丁基(4-羟基环己基)氨基甲酸酯制备标题化合物。通过柱色谱法(石油醚:etoac，1:0至10:1，v/v)纯化，得到两种分离的异构体。int-b5-反式：lcms:[m+h-100]+174.1；int-b5-顺式：lcms:[m+h-100]+174.1。int-b6：s-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基硫代乙酸酯根据对int-b3描述的方法由1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇制备标题化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.93(s,4h),3.56-3.51(m,1h),2.32(s,3h),2.00–1.96(m,2h),1.77–1.65(m,6h)。int-b7：s-((反式)-3-(苄氧基)环丁基)硫代乙酸酯步骤1：顺式-3-(苄氧基)环丁醇根据bioorg.med.chem.2013,21,643中描述的程序，由3-(苄氧基)环丁酮(5.0g，28.4mmol，1.0当量)制备标题化合物(5.2g，100％)，为无色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36–7.28(m,5h),4.42(s,2h),3.95-3.88(m,1h),3.66-3.60(m,1h),2.75–2.69(m,2h),1.98–1.90(m,2h)。步骤2：(顺式)-3-(苄氧基)环丁基甲磺酸酯根据对int-b3步骤1描述的程序由顺式-3-(苄氧基)环丁醇制备标题化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37–7.28(m,5h),4.69-4.61(m,1h),4.43(s,2h),3.77-3.70(m,1h),2.98(s,3h),2.86-2.81(m,2h),2.37–2.30(m,2h)。步骤3：s-(反式-3-(苄氧基)环丁基)硫代乙酸酯根据对int-b3步骤2描述的方法由(顺式)-3-(苄氧基)环丁基甲磺酸酯制备标题化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37–7.27(m,5h),4.40(s,2h),4.29-4.23(m,1h),4.01-3.95(m,1h),2.64-2.57(m,2h),2.29(s,3h),2.28–2.23(m,2h)。int-b8：s-氧杂环丁-3-基硫代乙酸酯根据对int-b3步骤2描述的方法由可商购的氧杂环丁-3-基4-甲基苯磺酸酯制备标题化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.05(t,j＝7.2hz,2h),4.69–4.62(m,1h),4.58(t,j＝6.8hz,2h),2.33(s,3h)。int-b9：s-(反式-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)硫代乙酸酯步骤1：(顺式-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯在0℃下，向顺式3-氨基环丁醇盐酸盐(900mg，7.3mmol，1.0当量)在乙醇(5ml)和et3n(5ml)中的溶液中加入boc2o(800mg，3.7mmol，0.5当量)，使混合物升温至室温并搅拌3小时。将混合物减压浓缩，用水(50ml)稀释，并用etoac(40ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，并减压浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(1.2g，88％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。lcms:[m+h]+188.2。步骤2：(顺式)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基甲磺酸酯根据对int-b3步骤1描述的程序由(顺式-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.21(d,j＝8.0hz,1h),4.70-4.63(m,1h),3.65–3.58(m,1h),3.12(s,3h),2.69-2.63(m,2h),2.16–2.09(m,2h),1.37(s,9h)。步骤3：s-(反式-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)硫代乙酸酯根据对int-b3步骤2描述的方法由顺式-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基甲磺酸酯制备标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.29(d,j＝7.6hz,1h),4.11-4.04(m,1h),3.84–3.79(m,1h),2.46–2.39(m,2h),2.29(s,3h),2.18–2.12(m,2h),1.37(s,9h)。int-b10：s-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)环庚基)硫代乙酸酯步骤1：(4-氧代环庚基)氨基甲酸叔丁酯根据liu,h.等人，chem.eur.j.2012,18,11889中描述的程序由(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物：在n2气氛下于-78℃向n-buli(2m于己烷中，9.76ml，24.4mmol，1.3当量)在et2o(50ml)中的溶液中滴加tmsch2n2(12ml，24.4mmol，1.3当量)，并使混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后滴加(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(4.0g，18.8mmol，1.0当量)在et2o(50ml)中的溶液，并将该溶液在-78℃下再搅拌30分钟。用meoh(1.6ml)淬灭反应，并使其升温至室温，用水(50ml)稀释，并用et2o(50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(石油醚:etoac，8:1至6:1，v/v)，得到为白色固体的标题化合物，其为异构体的2:1混合物(1.8g，42％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.59-2.46(m,1h),2.33-2.12(m,4h),2.01-1.68(m,4h),1.43(s,9h),1.25-1.06(m,2h)。步骤2：s-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)环庚基)硫代乙酸酯根据对int-b7描述的方法由(4-氧代环庚基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物，得到异构体的2:1混合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.69-3.52(m,2h),2.32(s,1h),2.04(s,2h),2.12-1.85(m,4h),1.85-1.54(m,6h),1.43(s,9h)。int-b11：反式-4-巯基环己醇向7-氧杂双环[2.2.1]庚烷(1g，10.2mmol，1.0当量)在乙醇(10ml)中的溶液中加入p-tsa(2.91g，15.3mmol)和硫脲(1.2g，15.8mmol，1.5当量)，并将混合物加热回流21小时。冷却至室温后，加入naoh(1.3g)和水(3ml)，并将溶液加热回流另外2小时。将混合物冷却至室温，加入naoh(1.3g)和水(3ml)，并将溶液加热回流另外2h，然后使其冷却至室温并减压浓缩。将残余物用水(15ml)稀释，用1mhcl调节至ph为3-4，并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，10:1，v/v)纯化，得到为黄色油状物的标题化合物(500mg，37％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.18(brs,1h),4.51(brs,1h),3.41-3.36(m,1h),2.73-2.64(m,1h),1.96-1.86(m,2h),1.72-1.81(m,2h),1.36-1.26(m,2h),1.23-1.17(m,2h)。int-b12：s-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环己基)硫代乙酸酯步骤1：4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环己基甲磺酸酯根据在us2005/0054658中描述的程序由4-羟基环己烷甲酸乙酯(54.3g，300mmol)制备标题化合物，得到为白色固体的顺式/反式异构体的1:1混合物(91.0g,94％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.04–4.94(m,1h),4.64–4.52(m,1h),3.44(d,j＝6.4hz,2h),3.40(d,j＝6.4hz,2h),3.01(s,3h),3.00(s,3h),2.21–2.15(m,2h),2.10–2.06(m,2h),1.90–1.83(m,2h),1.69–1.50(m,6h),1.40–1.33(m,4h),1.12–1.01(m,2h),0.89(s,9h),0.88(s,9h),0.04(s,6h),0.03(s,6h)。步骤2：s-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环己基)硫代乙酸酯根据对int-b3步骤2描述的程序由4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环己基甲磺酸酯制备标题化合物。顺式/反式异构体之比＝1:21hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.49–3.45(m,1h),3.42-3.38(m,2h),2.30(s,2h),2.29(s,1h),2.12–1.11(m,9h),0.89(s,6h),0.88(s,3h),0.04(s,4h),0.03(s,2h)。int-b13：s-(3-(羟甲基)环己基)硫代乙酸酯步骤1：3-((甲磺酰基)氧基)环己烷甲酸乙酯根据对int-b3步骤1描述的程序由3-羟基环己烷甲酸乙酯制备标题化合物。顺式/反式异构体之比＝2:31hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.05(m,0.4h),4.66–4.59(m,0.6h),4.14(q,j＝6.8hz,2h),3.01(s,3h),2.39–2.37(m,1h),2.16–2.14(m,1h),1.94–1.87(m,2h),1.73–1.32(m,5h),1.25(t,j＝6.4hz,3h)。步骤2：3-(羟甲基)环己基甲磺酸酯在0℃下，向3-((甲磺酰基)氧基)环己烷甲酸乙酯(7.2g，28.8mmol，1.0当量)在dme(20ml)中的溶液中加入libh4在thf(14.4ml，2m，28.8mmol，1.0当量)中的溶液，使混合物升温至室温，并搅拌过夜。将混合物减压浓缩，用水(80ml)稀释，并用etoac(100ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩，得到为无色油状物的标题化合物(4.7g，78％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。顺式/反式异构体之比＝3:71hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.05(m,0.3h),4.64–4.59(m,0.7h),3.52–3.44(m,2h),2.99(s,3h),2.23–1.85(m,4h),1.78–1.21(m,5h)。步骤3：s-(3-(羟甲基)环己基)硫代乙酸酯根据对int-b3步骤2描述的程序由3-(羟甲基)环己基甲磺酸酯制备标题化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.98–3.95(m,1h),3.53–3.45(m,2h),2.30(s,3h),1.86–1.46(m,9h)。中间体c1：((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代乙酸酯在n2气氛下于室温向inta1(5.0g，24mmol，1当量)在dmf(50ml)中的溶液中加入acsh(3.7g，48mmol，2当量)，并将混合物在80℃下加热16小时。冷却至室温后，将混合物用石油醚稀释，通过过滤收集所得沉淀并干燥，得到为黄色固体的标题产物(6g，100％)，其无需进一步纯化即可用于随后的步骤。lcms:[m+h]+249.1。根据对中间体c1描述的方法由适当的中间体a前体和acsh类似地制备表2中的以下中间体。表2int-c9：s-((8-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代乙酸酯在n2气氛下于室温向int-a7(530mg，2.3mmol，1当量)在thf(15ml)和etoh(5ml)中的溶液中加入acsh(266mg，3.5mmol，1.5当量)并将混合物在70℃加热3小时。冷却至室温后，将混合物减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，15:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物(300mg，48％)。lcms:[m+h]+269.0。int-c10：s-((8-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代乙酸酯根据对int-c9描述的程序由int-a4制备标题化合物。lcms:[m+h]+265.1。int-c11：s-((7-苄基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代乙酸酯在n2气氛下，于室温向inta36(27mg，0.1mmol，1当量)和nahco3(10mg，0.11mmol，1.1当量)在dmf(3ml)中的悬浮液中加入acsh(8mg，0.12mmol，1.2当量)，并将混合物在室温下搅拌过夜。用水(4ml)稀释混合物，通过过滤收集所得沉淀并干燥，得到为白色固体的标题产物(20mg，70％)。lcms:[m+h]+325.1。示例性化合物实施例1：4-氧代-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-7-甲腈在n2气氛下，于室温向int-c7(60mg，0.23mmol，1当量)和4-溴四氢-2h-吡喃(38mg，0.23mmol，1.0e1)在dmf(2ml)中的溶液中加入1mnaoh(0.5ml)，并将混合物在90℃下加热16小时。将混合物倒入水(5ml)中，用etoac(10ml×3)萃取，并将合并的有机层用水(10ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，15:1，v/v)纯化，得到为无色油状物的标题化合物(15mg，22％)。lcms:[m+h]+302.1。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.32(d,j＝8.0hz,1h),8.03(s,1h),7.78(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),3.91(dt,j＝11.6,3.6hz,2h),3.75(s,2h),3.43(td,j＝11.6,2.3hz,2h),3.09–3.01(m,1h),2.02–1.90(m,2h),1.63–1.53(m,2h)。根据对实施例1描述的方法，由适当的中间体c和4-溴四氢-2h-吡喃类似地制备表3中的以下实施例。表3实施例12：8-甲基-2-((((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例1描述的方法由int-c1和4-(溴甲基)四氢-2h-吡喃制备标题化合物。lcms:[m+h]+305.1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.2(s,1h),8.13(d,j＝8.0hz,1h),7.62(d,j＝7.2hz,1h),7.37(t,j＝7.6hz,1h),4.00–3.90(m,2h),3.74(d,j＝2.8hz,2h),3.33(td,j＝11.6,2.0hz,2h),2.60(d,j＝2.8hz,3h),2.48(d,j＝6.8hz,2h),1.78-1.69(m,3h),1.35-1.24(m,2h)。实施例13：8-甲基-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐步骤1：4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯在n2气氛下于室温，向int-c1(6.6g，26.6mmol，1.0当量)和4-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.0g，26.6mmol，1.0当量)在dmf(130ml)中的溶液中加入1mnaoh(50ml)，并将混合物在80℃下加热16小时。将混合物倒入水(50ml)中，用etoac(100ml×3)萃取，将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，4:1，v/v)纯化，得到为浅黄色固体的标题化合物(7.2g，70％)。lcms:[m+h]+390.2。步骤2：8-甲基-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐将4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg,0.08mmol,1.0当量)溶于tfa(5ml)中，并将混合物在室温下搅拌5小时。减压浓缩混合物，得到为黄色固体的标题产物(20mg，45％)。lcms:[m+h]+290.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.03(d,j＝8.0hz,1h),7.75–7.60(m,1h),7.39(t,j＝7.6hz,1h),3.80(s,2h),3.42-3.36(m,2h),3.26–3.12(m,1h),3.09–2.97(m,2h),2.59(s,3h),2.32-2.28(m,2h),1.83–1.74(m,2h)。实施例14：8-甲基-2-(((1-甲基哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮向实施例13(160mg，0.37mmol，1.0当量)和甲醛(30％的水溶液，0.34ml，3.7mmol，10.0当量)在meoh(10ml)中的溶液中加入acoh(67mg，1.1mmol，3.0当量)和nacnbh3(93mg，1.5mmol，4.0当量)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(30ml)稀释，用dcm(30ml×3)萃取，并将合并的有机层用水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(dcm:meoh，10:1，v/v)纯化，得到为浅黄色固体的标题化合物(50mg，30％)。lcms:[m+h]+304.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.94(d,j＝8.0hz,1h),7.58(d,j＝7.2hz,1h),7.30(t,j＝7.6hz,1h),3.74(s,2h),3.28-3.25(m,2h),3.02(brs,1h),2.79(t,j＝11.8hz,2h),2.60(s,3h),2.50(s,3h),2.25-2.21(m,2h),1.80–1.72(m,2h)。实施例15：8-甲基-2-((吡咯烷-3-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐根据对实施例13描述的方法由int-c1和3-溴吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。lcms:[m+h]+276.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.4(s,1h),9.00(s,2h),7.94(d,j＝7.8hz,1h),7.67(d,j＝7.2hz,1h),7.38(t,j＝7.4hz,1h),3.75(s,2h),3.65(dt,j＝12.8,6.8hz,1h),3.59–3.49(m,1h),3.31–3.15(m,2h),3.14–3.04(m,1h),2.52(s,3h),2.36–2.35(m,1h),1.90–1.78(m,1h)。实施例16：8-甲基-2-(((1-甲基吡咯烷-3-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例14描述的方法由实施例15制备标题化合物。lcms:[m+h]+290.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.3(brs,1h),7.92(d,j＝7.6hz,1h),7.65(d,j＝7.2hz,1h),7.36(t,j＝7.6hz,1h),3.65(s,2h),3.48–3.38(m,1h),2.87–2.77(m,1h),2.50(s,3h),2.43(dd,j＝13.2,6.4hz,2h),2.28(dd,j＝9.6,5.6hz,1h),2.22–2.11(m,4h),1.56(td,j＝13.2,6.4hz,1h)。实施例17：2-(((1-乙酰基哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮在0℃下，向实施例13(20mg，0.07mmol，1.0当量)和et3n(14mg，0.14mmol，2.0当量)在dcm(10ml)中的溶液中滴加ac2o(8mg，0.11mmol，1.5当量)，使混合物升温至室温，并搅拌过夜。将混合物用dcm(30ml)稀释，并用水(30ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(dcm:meoh，20:1，v/v)纯化，得到为浅黄色固体的标题化合物(10mg，43％)。lcms:[m+h]+332.1。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.04(d,j＝8.0hz,1h),7.67(d,j＝7.2hz,1h),7.39(t,j＝7.6hz,1h),4.28(d,j＝13.6hz,1h),3.86(d,j＝14.0hz,1h),3.78(s,2h),3.23–3.06(m,2h),2.59(s,3h),2.87(t,j＝12.4hz,1h),2.12–2.04(m,5h),1.62–1.41(m,2h)。实施例18：8-甲基-2-(((1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例14描述的方法由实施例13的化合物和吡啶甲醛制备标题化合物。lcms:[m+h]+381.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.69(d,j＝4.4hz,1h),8.05(d,j＝7.6hz,1h),7.91(td,j＝7.6,1.6hz,1h),7.69(d,j＝7.2hz,1h),7.51–7.38(m,3h),4.47(s,2h),3.83(s,2h),3.62–3.53(m,2h),3.21(t,j＝11.6hz,3h),2.60(s,3h),2.43–2.31(m,2h),2.08–1.91(m,2h)。实施例19：8-甲基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)磺酰基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮在0℃下，向实施例2(50mg，0.17mmol，1.0当量)在acoh(2ml)中的溶液中滴加h2o2(30％溶液于水中，195mg，1.7mmol，10.0当量)，使混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物用meoh(2ml)稀释并通过柱色谱法(dcm:meoh，20:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物(6mg，11％)。lcms:[m+h]+323.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.5(brs,1h),7.97(d,j＝8.0hz,1h),7.72(d,j＝7.2hz,1h),7.44(t,j＝7.6hz,1h),4.55(s,2h),4.02(dd,j＝11.2,4.0hz,2h),3.95–3.86(m,1h),3.37(t,j＝10.4hz,2h),2.54(s,3h),2.13–2.05(m,2h),1.76–1.65(m,2h)。实施例20：2-((氮杂环庚-4-基硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐步骤1：4-((甲磺酰基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯根据对int-b3步骤1描述的方法由4-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。lcms:[m+h-56]+238.1。步骤2：4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯在n2气氛下于室温向int-c1(615mg，2.5mmol，1当量)和4-((甲磺酰基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(800mg,2.7mmol,1.1当量)在dmf(20ml)中的溶液中加入1mnaoh(5ml)，并将混合物在80℃下加热6小时。将混合物倒入水(5ml)中，用etoac(10ml×3)萃取，并将合并的有机层用水(10ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，5:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物(140mg，14％)。lcms:[m+h]+404.2。步骤3：2-((氮杂环庚-4-基硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐将4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(140mg,0.34mmol,1.0当量)溶于3mhcl/二噁烷溶液(3ml)中，并将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物减压浓缩，用水(10ml)稀释，并用饱和na2co3水溶液将ph调节至9-10，然后用etoac(10ml×3)萃取。将合并的有机层用水(10ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过c18反相色谱法(biotage，30％-70％can于水中，0.1％tfa)纯化，得到为白色固体的标题化合物(50mg，35％)。lcms:[m+h]+304.1。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.03(d,j＝8.0hz,1h),7.67(d,j＝7.2hz,1h),7.39(t,j＝7.6hz,1h),3.79(s,2h),3.41–3.34(m,1h),3.24–3.11(m,4h),2.59(s,3h),2.41–2.30(m,1h),2.27–2.17(m,1h),2.06–1.94(m,2h),1.87–1.70(m,2h)。实施例21：2-(((4-(二甲基氨基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲磺酸酯根据对int-b3步骤1描述的方法由1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇制备标题化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.85-4.80(m,1h),3.97-3.90(m,4h),3.00(s,3h),2.01-1.96(m,4h),1.87–1.78(m,2h),1.66-1.60(m,2h)。步骤2：2-(((1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例20步骤2描述的方法由1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲磺酸酯和int-c1制备标题化合物。lcms:[m+h]+347.1。步骤3：8-甲基-2-(((4-氧代环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮向2-(((1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮(500mg,1.4mmol,1.0当量)在thf(20ml)中的溶液中加入1mhcl(20ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。用水(20ml)稀释混合物，用dcm(20ml×3)萃取，将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(510mg，100％)，其无需进一步纯化即可用于后续步骤。lcms:[m+h]+303.1。步骤4：2-(((4-(二甲基氨基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮向8-甲基-2-(((4-氧代环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(68mg，0.22mmol，1.0当量)在thf(3ml)中的溶液中加入me2nh(2m溶液于thf中，2.2ml，20.0当量)和nabh(oac)3(950mg，4.5mmol，20.0当量)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和nahco3水溶液(20ml)稀释，用etoac(30ml×3)萃取，将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm:meoh，10:1，v/v)纯化，得到为浅黄色固体的标题化合物(40mg，55％)，lcms:[m+h]+332.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.03(d,j＝8.0hz,1h),7.66(d,j＝7.2hz,1h),7.38(t,j＝7.6hz,1h),3.75(d,j＝14.0hz,2h),3.36(s,1h),3.08-2.98(m,1h),2.74(s,3h),2.70(s,3h),2.59(d,j＝9.5hz,3h),2.32-2.25(m,1h),2.11-2.05(m,2h),1.90-1.84(m,3h),1.53-1.37(m,2h)。实施例22：2-(((4-羟基环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮向8-甲基-2-(((4-氧代环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(在实施例21步骤4中制备的)(100mg，0.33mmol，1.0当量)在meoh(10ml)中的溶液中加入nabh4(25mg，0.66mmol，2.0当量)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(20ml)稀释，用etoac(30ml×3)萃取，将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm:meoh，10:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物，其为反式/顺式异构体的3:2混合物(50mg，50％)。lcms:[m+h]+305.1。实施例23：2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮，和实施例24：2-((((顺式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮实施例22的化合物进一步通过制备型hplc(agilent10prep-c18，10μm，250x21.2mm柱，以20ml/min的流速用含0.1％tfa的meoh水溶液梯度洗脱)纯化，得到标题化合物。实施例23：lcms:[m+h]+305.1；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.03(d,j＝8.0hz,1h),7.66(d,j＝7.2hz,1h),7.38(t,j＝8.0hz,1h),3.72(s,2h),3.52(t,j＝11.2hz,1h),2.75(t,j＝11.6hz,1h),2.59(s,3h),2.11(d,j＝12.8hz,2h),1.95(d,j＝12.4hz,2h),1.44-1.15(m,4h)。实施例24：lcms:[m+h]+305.1；1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.02(d,j＝8.0hz,1h),7.65(d,j＝7.2hz,1h),7.37(t,j＝8.0hz,1h),3.72(s,3h),2.99(t,j＝6.0hz,1h),2.58(s,3h),1.82-1.70(m,6h),1.64-1.49(m,2h)。实施例25：2-((氮杂环丁-3-基硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐步骤1：3-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯根据对实施例13步骤1描述的方法由int-c1和3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。lcms:[m+h]+362.2。步骤2：2-((氮杂环丁-3-基硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐将3-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.11mmol，1.0当量)溶于1.5mhcl/etoac溶液(3ml)中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(10ml)稀释，用饱和na2co3水溶液将ph调节至9-10，并用etoac(10ml×3)萃取。将合并的有机层用水(10ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型hplc(agilent10prep-c18，10μm，250x21.2mm柱，以20ml/min的流速用含0.1％tfa的meoh水溶液梯度洗脱)纯化，得到为白色固体的标题化合物(1.8mg，6％)。lcms:[m+h]+262.1。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.04(d,j＝8.0hz,1h),7.68(d,j＝7.2hz,1h),7.41(t,j＝7.6hz,1h),4.35(t,j＝9.6hz,2h),4.27-4.21(m,1h),3.89(t,j＝9.2hz,2h),3.81(s,2h),2.62(s,3h)；19fnmr(400mhz,cd3od)δ-78.2。实施例26：2-((((反式)-4-甲氧基环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮和实施例27：2-((((顺式)-4-甲氧基环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：4-甲氧基环己基甲磺酸酯根据对int-b3步骤1描述的方法由4-甲氧基环己醇制备标题化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.80-4.70(m,1h),3.32(s,3h),3.30-3.25(m,1h),3.01(s,3h),2.12-2.05(m,1h),2.04-1.93(m,2h),1.86-1.65(m,4h),1.55-1.45(m,1h)。步骤2：2-(((4-甲氧基环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例20步骤2描述的方法由4-甲氧基环己基甲磺酸酯和int-c1制备标题化合物。lcms:[m+h]+319.1。步骤3：2-(((反式-4-甲氧基环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮和2-(((顺式-4-甲氧基环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮2-(((4-甲氧基环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮通过制备型hplc(agilent10prep-c18，10μm，250x21.2mm柱，以20ml/min的流速用含0.1％tfa的meoh水溶液梯度洗脱)纯化，得到标题化合物。实施例26：lcms:[m+h]+319.1；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.13(d,j＝8.0hz,1h),7.61(d,j＝7.2hz,1h),7.37(t,j＝7.6hz,1h),3.79(s,2h),3.31(s,3h),3.17-3.10(m,1h),2.64-2.71(m,1h),2.59(s,3h),2.14-1.99(m,4h),1.44-1.30(m,2h),1.27-1.17(m,2h)。实施例27：lcms:[m+h]+319.1；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝7.8hz,1h),7.55(d,j＝7.2hz,1h),7.31(t,j＝7.6hz,1h),3.78(s,2h),3.29-3.23(m,1h),3.22(s,3h),2.72-2.66(m,1h),2.55(s,3h),1.88-1.76(m,2h),1.72-1.64(m,4h),1.46-1.36(m,2h)。实施例28：4-氧代-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈向int-a17(36mg，0.16mmol，1.0当量)和int-b1(26mg，0.16mmol，1.0当量)在dmf(2ml)中的溶液中加入1mnaoh(2ml)，并将混合物在n2气氛下于室温搅拌过夜。用水(5ml)稀释混合物，并用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(石油醚:etoac，1:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物(12mg，24％)。lcms:[m+h]+302.1；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.4(s,1h),8.48(d,j＝8.0hz,1h),8.10(d,j＝7.6hz,1h),7.56(t,j＝7.6hz,1h),3.97(dd,j＝12.0,3.6hz,2h),3.87(s,2h),3.42(t,j＝11.2hz,2h),2.99(td,j＝10.8,5.2hz,1h),1.96(d,j＝12.8hz,2h),1.72-1.62(m,2h)。根据对实施例28描述的方法由适当的中间体a和中间体b类似地制备表4中的以下实施例。表4实施例46：7-氟-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮向int-a9(200mg，0.94mmol，1.0当量)和int-b11(249mg，1.13mmol)在dmf(5ml)中的溶液中加入1mnaoh(3ml)，并将混合物在n2气氛下于室温搅拌过夜。用水(50ml)稀释混合物，并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(100％etoac)纯化，得到为白色固体的标题化合物(260mg，90％)。lcms:[m+h]+309.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.4(s,1h),8.15(dd,j＝6.4,8.8hz,1h),7.42-7.34(m,2h),4.52(d,j＝4.4hz,1h),3.63(s,2h),3.41-3.32(m,1h),2.78-2.68(m,1h),2.01-1.92(m,2h),1.85-1.76(m,2h),1.29-1.10(m,4h)。实施例47：2-(((反式-3-羟基环丁基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮向实施例38(100mg，0.27mmol，1.0当量)在dcm(5ml)中的溶液中加入n,n-二甲基苯胺(2mg，催化)和alcl3(364mg，2.7mmol，10.0当量)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用水(20ml)稀释，用1mhcl将ph调节至3-4，并用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物用己烷(5ml)洗涤，得到为黄色固体的标题化合物(40mg，53％)。lcms:[m+h]+277.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.3(s,1h),7.93(d,j＝7.6hz,1h),7.66(d,j＝7.2hz,1h),7.37(t,j＝7.6hz,1h),4.29(p,j＝6.6hz,1h),3.60(s,2h),3.54-3.47(m,1h),3.30(1h(oh)可能被水峰遮盖),2.52(s,3h),2.25-2.15(m,2h),2.13-2.07(m,2h)。实施例48：8-甲基-2-((哌啶-3-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐步骤1：3-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯根据对实施例28描述的方法由int-a1和int-b4制备标题化合物lcms:[m+h]+362.2。步骤2：8-甲基-2-((哌啶-3-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐将3-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.31mmol，1.0当量)溶于1.5mhcl/etoac溶液(10ml)中，并将混合物在室温搅拌3小时。将混合物减压浓缩，得到为白色固体的标题化合物(70mg，79％)。lcms:[m+h]+290.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.4(brs,1h),9.27–9.14(m,2h),7.93(d,j＝7.6hz,1h),7.67(d,j＝7.2hz,1h),7.38(t,j＝7.6hz,1h),3.87–3.72(m,2h),3.52–3.45(m,1h),3.29–3.18(m,1h),3.18–3.09(m,1h),2.89–2.78(m,2h),2.55(s,3h),2.04(dd,j＝18.4,7.6hz,1h),1.85–1.63(m,2h),1.56–1.41(m,1h)。实施例49：2-(((反式-4-氨基环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐根据对实施例48描述的方法由int-a1和int-b5-反式制备标题化合物。lcms:[m+h]+304.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.3(s,1h),7.93(d,j＝8.0hz,1h),7.76(brs,3h),7.66(d,j＝7.2hz,1h),7.37(t,j＝7.6hz,1h),3.65(s,2h),3.29-3.25(m,1h),3.05(brs,1h),2.5(s,3h),1.90–1.57(m,8h)。实施例50：2-(((顺式-4-氨基环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸根据对实施例48描述的方法由int-a1和int-b5-顺式制备标题化合物。lcms:[m+h]+304.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.3(s,1h),7.93(d,j＝8.0hz,1h),7.75(s,3h),7.66(d,j＝7.2hz,1h),7.37(t,j＝7.6hz,1h),3.65(s,2h),3.29-3.25(m,1h),3.05(brs,1h),2.50(s,3h),1.90–1.57(m,8h)。实施例51：5-氟-8-甲基-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐根据对实施例48描述的方法由int-a21和int-b2制备标题化合物。lcms:[m+h]+308.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.4(s,1h),9.11–8.83(m,2h),7.64(t,j＝7.2hz,1h),7.13(t,j＝9.6hz,1h),3.70(s,2h),3.25-3.11(m,3h),2.88(q,j＝11.2hz,2h),2.43(s,3h),2.15(d,j＝14.0hz,2h),1.73-1.64(m,2h)。实施例52：2-(((反式-3-氨基环丁基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐根据对实施例48描述的方法由int-a1和int-b9制备标题化合物。lcms:[m+h]+276.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.3(brs,1h),8.38(brs,3h),7.93(d,j＝7.2hz,1h),7.66(d,j＝7.1hz,1h),7.37(t,j＝7.6hz,1h),3.82–3.71(m,2h),3.69(s,2h),2.53(s,5h),2.21–2.11(m,2h)。实施例53：2-(((4-氨基环庚基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐根据对实施例48描述的方法由int-a1和int-b10制备标题化合物。lcms:[m+h]+318.2。实施例54：2-(((反式-4-氨基环庚基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐和实施例55：2-(((顺式-4-氨基环庚基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐实施例53的化合物进一步通过制备型hplc(agilent10prep-c18，10μm，250x21.2mm柱，以20ml/min的流速用含0.1％tfa的acn水溶液梯度洗脱)纯化，得到标题化合物。实施例54：lcms:[m+h]+318.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.03(d,j＝8.0hz,1h),7.66(d,j＝7.2hz,1h),7.39(t,j＝7.6hz,1h),～3.30(2h,被溶剂峰遮盖),3.29-3.22(m,1h),3.09-3.01(m,1h),2.59(s,3h),2.26-2.16(m,1h),2.11-2.00(m,3h),1.76-1.49(m,6h)。实施例55：lcms:[m+h]+318.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.03(d,j＝8.0hz,1h),7.66(d,j＝7.2hz,1h),7.39(t,j＝7.6hz,1h),～3.30(2h,被溶剂峰遮盖),3.28-3.20(m,1h),3.17-3.09(m,1h),2.58(s,3h),2.25-2.15(m,1h),2.12-2.06(m,1h),2.0-1.93(m,2h),1.92-1.80(m,3h),1.57–1.42(m,3h)。实施例56：5-氟-2-(((4-羟基环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：2-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基硫代)甲基)-5-氟-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例28描述的方法由int-a21和int-b6制备标题化合物。lcms:[m+h]+365.1。步骤2：5-氟-8-甲基-2-(((4-氧代环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例21步骤3描述的方法由2-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基硫代)甲基)-5-氟-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮制备标题化合物。lcms:[m+h]+321.1。步骤3：5-氟-2-(((4-羟基环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例22描述的程序由5-氟-8-甲基-2-(((4-氧代环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮制备标题化合物。lcms:[m+h]+323.1。实施例57：5-氟-2-(((反式-4-羟基环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮和实施例58：5-氟-2-(((顺式-4-羟基环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮实施例56的化合物进一步通过制备型hplc(agilent10prep-c18，10μm，250x21.2mm柱，以20ml/min的流速用含0.1％tfa的meoh水溶液梯度洗脱)纯化，得到标题化合物。实施例57：lcms:[m+h]+323.1。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.62(dd,j＝8.4,5.6hz,1h),7.06(dd,j＝11.2,8.4hz,1h),3.69(s,2h),3.56-3.49(m,1h),2.80-2.73(m,1h),2.52(s,3h),2.16-2.08(m,2h),2.00-1.91(m,2h),1.42-1.33(m,2h),1.30-1.20(m,2h)。实施例58：lcms:[m+h]+323.1。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.61(dd,j＝8.4,5.6hz,1h),7.06(dd,j＝11.2,8.4hz,1h),3.77-3.72(m,1h),3.69(s,2h),3.00(m,j＝6.0hz,1h),2.51(s,3h),1.83-1.69(m,6h),1.63-1.56(m,2h)。实施例59：2-(((4-羟基环己基)硫代)甲基)-8-甲基-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例56描述的方法由int-a20和int-b6制备标题化合物。lcms:[m+h]+373.1。实施例60：2-(((反式-4-羟基环己基)硫代)甲基)-8-甲基-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3h)-酮和实施例61：2-(((顺式-4-羟基环己基)硫代)甲基)-8-甲基-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3h)-酮实施例59的化合物进一步通过制备型hplc(agilent10prep-c18，10μm，250x21.2mm柱，以20ml/min的流速用含0.1％tfa的meoh水溶液梯度洗脱)纯化，得到标题化合物。实施例60：lcms:[m+h]+373.1。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.78-7.73(m,2h),3.71(s,2h),3.58-3.46(m,1h),2.81-2.73(m,1h),2.64(s,3h),2.12(d,j＝12.8hz,2h),1.96(d,j＝12.8hz,2h),1.43-1.18(m,4h)。实施例61：lcms:[m+h]+373.1。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.89-7.58(m,2h),3.77-3.73(m,1h),3.71(s,2h),3.04-2.96(m,1h),2.62(s,3h),1.84-1.79(m,4h),1.77-1.69(m,2h),1.65-1.53(m,2h)。实施例62：2-(((反式-4-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮和实施例63：2-(((顺式-4-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：2-(((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例28描述的方法由int-a1和int-b12制备标题化合物。lcms:[m+h]+433.2。步骤2：2-(((反式-4-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮和2-(((顺式-4-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮向2-(((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮(1.2g,2.7mmol,1.0当量)在thf(10ml)中的溶液中加入tbaf(913mg，3.5mmol，1.3当量)，并将混合物在50℃下加热6小时。使混合物冷却至室温，用水(50ml)稀释，并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(dcm:meoh，30:1至15:1，v/v)纯化，得到为白色固体的实施例62(100mg，12％)和实施例63(150mg，17％)。还获得了比例为1:3的实施例62/实施例63的混合级分(400mg，47％)。实施例62：lcms:[m+h]+319.1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.15(d,j＝7.6hz,1h),7.66(d,j＝7.2hz,1h),7.44(t,j＝7.6hz,1h),4.14(s,2h),3.42(d,j＝6.0hz,2h),2.71(s,3h),2.70-2.59(m,1h),2.11(d,j＝12.8hz,2h),1.85(d,j＝13.2hz,2h),1.56-1.43(m,1h),1.41-1.25(m,2h),1.06-0.92(m,2h)。实施例63：lcms:[m+h]+319.1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.13(d,j＝7.2hz,1h),7.65(d,j＝7.2hz,1h),7.42(t,j＝7.6hz,1h),4.06(s,2h),3.51(d,j＝5.6hz,2h),3.22-3.11(m,1h),2.70(s,3h),1.91-1.80(m,2h),1.79-1.69(m,2h),1.61-1.54(m,3h),1.47(t,j＝11.6hz,2h)。实施例64：2-(((4-(氨基甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐和实施例65：2-(((顺式-4-(氨基甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐步骤1：(4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)甲基甲磺酸酯在n2气氛下于0℃向实施例62/实施例63(1:3的混合物，400mg，1.3mmol，1.0当量)和et3n(381mg，3.8mmol，3.0当量)在dcm(12ml)中的溶液中滴加mscl(288mg，2.6mmol，2.0当量)，使混合物升温至室温并搅拌3小时。将混合物用水(20ml)稀释，用dcm(30ml×3)萃取，将合并的有机层经na2so4干燥，并减压浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(498mg，100％)。lcms:[m+h]+397.1。步骤2：2-(((4-(叠氮基甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮在n2气氛下向(4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)甲基甲磺酸酯(350mg，0.88mmol，1.0当量)在dmf(8ml)中的溶液中加入nan3(172mg，2.6mmol，3.0当量)，并将混合物在50℃下加热5小时。将混合物冷却至室温，用水(20ml)稀释，并用dcm(30ml×3)萃取。将合并的有机层用水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，10:1至5:1，v/v)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(200mg，75％)。lcms:[m+h]+344.2。步骤3：2-(((4-(氨基甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐和2-(((顺式-4-(氨基甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐在n2气氛下向2-(((4-(叠氮基甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮(190mg，0.54mmol，1.0当量)在thf(8ml)和水(0.1ml)中的溶液中加入pph3(217mg，0.84mmol，1.5当量)，并将混合物在室温下搅拌24小时。将混合物减压浓缩，并通过制备型hplc(agilent10prep-c18，10μm，250x21.2mm柱，以20ml/min的流速用含0.1％tfa的acn水溶液梯度洗脱)纯化，得到为白色固体的实施例64(45.8mg，26％)和实施例65(45.1mg，26％)。实施例64：lcms:[m+h]+318.2；实施例65：lcms:[m+h]+318.2；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.3(s,1h),7.94(d,j＝7.6hz,1h),7.67(d,j＝7.6hz,4h),7.38(t,j＝7.6hz,1h),3.64(s,2h),3.28-3.24(m,1h),2.71(t,j＝5.2hz,2h),2.50(s,3h),1.82-1.67(m,4h),1.65-1.60(m,1h),1.55-1.50(m,2h),1.39-1.30(m,2h)。实施例66：2-(((反式-4-(氨基甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐实施例64的化合物进一步通过制备型hplc(agilent10prep-c18，10μm，250x21.2mm柱，以15ml/min的流速用含0.1％tfa的acn水溶液梯度洗脱)纯化，得到标题化合物。lcms:[m+h]+318.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.03(d,j＝7.2hz,1h),7.65(d,j＝7.2hz,1h),7.38(t,j＝7.6hz,1h),3.75(s,2h),2.78-2.70(m,3h),2.58(s,3h),2.25-2.08(m,2h),1.92-1.78(m,2h),1.66-1.55(m,1h),1.34(qd,j＝12.8,3.2hz,2h),1.05(qd,j＝12.8,3.2hz,2h)。实施例67：2-(((4-((二甲基氨基)甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐和实施例68：2-(((顺式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐将(4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)甲基甲磺酸酯(200mg，0.5mmol，1.0当量)、et3n(101mg，1mmol，2.0当量)和二甲胺(2m溶液于thf中，5ml，10mmol，20.0当量)的混合物在100℃下加热24小时。将混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物通过制备型hplc(agilent10prep-c18，10μm，250x21.2mm柱，以20ml/min的流速用含0.1％tfa的acn水溶液梯度洗脱)纯化，得到为白色固体的实施例67的化合物(65mg，37％)和实施例68的化合物(49.3mg，28％)。实施例67：lcms:[m+h]+346.2；实施例68：lcms:[m+h]+346.2；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.3(s,1h),9.05(s,1h),7.93(d,j＝8.0hz,1h),7.66(d,j＝7.2hz,1h),7.37(t,j＝7.6hz,1h),3.63(s,2h),3.29-3.22(m,1h),2.97(d,j＝6.4hz,2h),2.74(d,j＝4.8hz,6h),2.50(s,3h),1.86-1.78(m,1h),1.78-1.70(m,4h),1.57-1.44(m,2h),1.38-1.29(m,2h)。实施例69：2-(((反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐实施例67的化合物进一步通过制备型hplc(agilent10prep-c18，10μm，250x21.2mm柱，以15ml/min的流速用含0.1％tfa的acn水溶液梯度洗脱)纯化，得到标题化合物。lcms:[m+h]+346.2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.3(s,1h),9.12(s,1h),7.93(d,j＝8.0hz,1h),7.65(d,j＝7.2hz,1h),7.36(t,j＝7.6hz,1h),3.66(s,2h),2.90(s,2h),2.80-2.77(m,1h),2.74(d,j＝4.8hz,6h),2.51(s,3h),2.08(d,j＝11.6hz,2h),1.82-1.64(m,3h),1.26(m,2h),0.96(m,2h)。实施例70：2-(((反式-3-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮和实施例71：2-(((顺式-3-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：2-(((3-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮向int-b13(316mg，1.7mmol，1.0当量)在thf(10ml)中的溶液中加入1mnaoh(4ml)，并将混合物在n2气氛下于室温搅拌10分钟。然后加入int-a1(350mg，1.7mmol，1.0当量)，并将混合物在n2气氛下于室温搅拌过夜。用水(5ml)稀释混合物，并用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(dcm:meoh，10:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物，其为顺式/反式异构体的5:1混合物(200mg，38％)。lcms:[m+h]+319.1。步骤2：2-(((反式-3-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮和2-(((顺式-3-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮2-(((3-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮(100mg)进一步通过制备型hplc(agilent10prep-c18，10μm，250x21.2mm柱，以20ml/min的流速用含0.1％tfa的meoh水溶液梯度洗脱)纯化，得到实施例70的化合物(2.5mg)和实施例71的化合物(20mg)。实施例70：lcms:[m+h]+319.1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.13(d,j＝8.0hz,1h),7.63(d,j＝7.2hz,1h),7.38(t,j＝7.6hz,1h),3.83(s,2h),3.45(t,j＝5.2hz,2h),2.74–2.64(m,1h),2.60(s,3h),2.10(m,2h),1.88–1.69(m,2h),1.51–1.45(m,1h),1.35–1.20(m,3h),0.98–0.84(m,1h)。实施例71：lcms:[m+h]+319.1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.12(d,j＝8.0hz,1h),7.60(d,j＝7.2hz,1h),7.36(t,j＝7.6hz,1h),3.86–3.70(m,2h),3.55–3.32(m,2h),3.24–3.11(m,1h),2.59(s,3h),2.02–1.91(m,1h),1.89–1.81(m,1h),1.80–1.60(m,5h),1.60–1.48(m,2h)。实施例72：2-((((顺式)-3-((二甲基氨基)甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐步骤1：(3-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)甲基甲磺酸酯根据对实施例64步骤1描述的方法由2-(((3-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮制备标题化合物。lcms:[m+h]+397.1。步骤2：2-((((顺式)-3-((二甲基氨基)甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐根据对实施例67和实施例68描述的方法由(3-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)甲基甲磺酸酯制备标题化合物。未分离出少量的反式异构体。lcms:[m+h]+346.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.03(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.67(d,j＝7.2hz,1h),7.39(t,j＝7.6hz,1h),3.75–3.71(m,2h),3.46–3.40(m,1h),3.05–2.88(m,2h),2.84(d,j＝5.2hz,6h),2.58(s,3h),2.25–2.16(m,1h),1.93–1.82(m,2h),1.80–1.69(m,3h),1.65–1.50(m,2h),1.18–1.06(m,1h)。实施例73：8-甲基-2-(((反式-4-((甲基氨基)甲基)环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：(反式-4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)甲基甲磺酸酯根据对实施例64步骤1描述的方法由实施例62制备标题化合物。lcms:[m+h]+397.1。步骤2：8-甲基-2-(((反式-4-((甲基氨基)甲基)环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮将(反式-4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)甲基甲磺酸酯(80mg，0.2mmol，1.0当量)、et3n(40mg，0.2mmol，2.0当量)和甲胺(2m溶液于thf中，5ml，10mmol，50.0当量)的混合物在90℃下加热2天。将混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm:meoh，10:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物(10mg，15％)。lcms:[m+h]+332.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.03(d,j＝8.0hz,1h),7.66(d,j＝7.2hz,1h),7.38(t,j＝7.6hz,1h),3.75(s,2h),2.83(d,j＝7.2hz,2h),2.77–2.70(m,1h),2.67(s,3h),2.58(s,3h),2.23–2.15(m,2h),1.88–1.81(m,2h),1.73–1.62(m,1h),1.40–1.29(m,2h),1.13–1.01(m,2h)。实施例74：7-氨基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：7-硝基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例28描述的方法由int-a11和int-b1制备标题化合物。lcms:[m+h]+322.0。步骤2：7-氨基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮向7-硝基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(100mg，0.31mmol，1.0当量)和nh4cl(100mg，1.88mmol，6.0当量)在etoh(3ml)和水(2ml)中的溶液中加入fe(104mg，1.88mmol，6.0当量)，然后将混合物在80℃下加热2小时。将混合物冷却至室温，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm:meoh，60:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物(40mg，44％)。lcms:[m+h]+292.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.7(s,1h),7.72(d,j＝8.8hz,1h),6.68(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),6.56(d,j＝2.0hz,1h),6.05(s,2h),3.81(dt,j＝11.6,3.6hz,2h),3.57(s,2h),3.33–3.27(m,2h),3.04(t,j＝10.8hz,1h),1.93–1.85(m,2h),1.49–1.39(m,2h)。实施例75：n-(4-氧代-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-7-基)乙酰胺在0℃下向实施例74(60mg，0.21mmol，1.0当量)和et3n(42mg，0.41mmol，2.0当量)在dcm(10ml)中的溶液中滴加accl(32mg，0.41mmol，2.0当量)，将混合物升温至室温并搅拌1小时。将混合物用水(10ml)稀释，用dcm(20ml×3)萃取，并将合并的有机层用水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm:meoh，60:1，v/v)纯化，得到为灰白色固体的标题化合物(13mg，19％)。lcms:[m+h]+334.1。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.13–8.09(m,2h),7.59(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),3.97–3.82(m,2h),3.72(s,2h),3.51–3.37(m,2h),3.09–2.96(m,1h),2.19(s,3h),2.00–1.89(m,2h),1.66–1.50(m,2h)。实施例76：n-(4-氧代-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-7-基)苯甲酰胺根据对实施例75描述的方法由实施例74的化合物和苯甲酰氯制备标题化合物。lcms:[m+h]+396.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.7(s,1h),8.25(d,j＝1.6hz,1h),8.08(d,j＝8.8hz,1h),8.04–7.96(m,2h),7.90(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),7.67–7.60(m,1h),7.60–7.52(m,2h),3.85–3.79(m,2h),3.75(s,2h),3.36–3.29(m,2h),3.15–3.07(m,1h),1.99–1.86(m,2h),1.53–1.38(m,2h)。实施例77：n-甲基-4-氧代-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-7-甲酰胺步骤1：4-氧代-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-7-甲酸根据对实施例28描述的方法由int-a16和int-b1制备标题化合物。该偶联反应伴随着甲酯的水解而进行，以直接得到标题化合物。lcms:[m+h]+321.1。步骤2：n-甲基-4-氧代-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-7-甲酰胺在n2气氛下于室温向4-氧代-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-7-甲酸(150mg，0.47mmol，1.0当量)在dmf(5ml)中的溶液中加入menh2(2m溶液于thf中，0.94ml，1.88mmol，4.0当量)、edci(180mg，0.94mmol，2.0当量)和hobt(127mg，0.94mmol，2.0当量)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(20ml)稀释，用etoac(20ml×3)萃取，并将合并的有机层用水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm:meoh，10:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物(100mg，64％)。lcms:[m+h]+334.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.4(s,1h),8.72(d,j＝4.4hz,1h),8.15(d,j＝8.0hz,1h),8.05(s,1h),7.93–7.82(m,1h),3.83–3.80(m,2h),3.69(s,2h),3.32–3.30(m,2h),3.10–3.04(m,1h),2.82(d,j＝4.8hz,3h),1.90(d,j＝12.2hz,2h),1.50-1.41(m,2h)。实施例78：4-氧代-n-苯基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-7-甲酰胺根据对实施例77步骤2描述的方法由4-氧代-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-7-甲酸和phnh2制备标题化合物。lcms:[m+h]+396.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.5(brs,1h),10.5(s,1h),8.22–8.20(m,2h),7.98(d,j＝8.4hz,1h),7.81(d,j＝8.0hz,2h),7.38(t,j＝8.0hz,2h),7.13(t,j＝7.2hz,1h),3.83–3.80(m,2h),3.69(s,2h),3.32-3.30(m,2h),3.10-3.04(m,1h),1.90(d,j＝12.2hz,2h),1.50-1.41(m,2h)。实施例79：7-(苯基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：7-溴-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例28描述的方法由int-a8和int-b1制备标题化合物。lcms:[m+h]+355.0。步骤2：7-溴-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮在n2气氛下于0℃向7-溴-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(7.5g，21.1mmol，1.0当量)在无水thf(100ml)中的溶液中滴加lihmds(1m于thf中，42.2ml，42.2mmol，2.0当量)，并将混合物在0℃下搅拌1小时。加入semcl(5.3g，31.7mmol，1.5当量)，并将混合物再搅拌1.5小时。用水(30ml)淬灭反应，并将混合物用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，10:1，v/v)纯化，得到为无色油状物的标题化合物(7.8g，76％)。lcms:[m+h]+485.1。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.12(d,j＝8.4hz,1h),7.80(d,j＝1.2hz,1h),7.58(dd,j＝8.4,1.2hz,1h),5.73(s,2h),3.98–3.94(m,4h),3.66(t,j＝8.0hz,2h),3.45–3.39(m,2h),3.09-3.02(m,1h),1.93(d,j＝13.2hz,2h),1.70-1.62(m,2h),0.93(t,j＝8.0hz,2h),0.02(s,9h)。步骤3：7-(苯基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮在n2气氛下向7-溴-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(60mg，0.12mmol，1.0当量)和phnh2(14mg，0.15mmol，1.2当量)在甲苯(5ml)中的溶液中加入t-buona(35mg，0.37mmol，3.0当量)、binap(15mg，0.024mmol，0.2当量)和pd2(dba)3(11mg，0.012mmol，0.1eq)，并将混合物加热回流3小时。冷却至室温后，将混合物用水(10ml)稀释，并用etoac(15ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(石油醚:etoac，3:1，v/v)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(40mg，60％)。lcms:[m+h]+498.3。步骤4：7-(苯基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮向7-(苯基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(60mg，0.12mmol，1.0当量)在二噁烷(3ml)中的溶液中加入3mhcl/二噁烷溶液(1ml)，并将混合物在40℃下加热过夜。将混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物通过制备型hplc(agilent10prep-c18，10μm，250x21.2mm柱，以20ml/min的流速用含0.1％tfa的acn水溶液梯度洗脱)纯化，得到为浅黄色固体的标题化合物(13mg，29％)。lcms:[m+h]+368.1。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.98(d,j＝8.8hz,1h),7.39–7.33(m,2h),7.26(d,j＝8.0hz,2h),7.17–7.05(m,3h),3.89(dt,j＝11.6,4.0hz,2h),3.69(s,2h),3.42(td,j＝11.2,2.4hz,2h),3.05-2.98(m,1h),1.93(d,j＝13.2hz,2h),1.62-1.52(m,2h)。实施例80：7-(吡啶-3-基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：7-(吡啶-3-基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例79步骤3描述的方法由7-溴-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮和吡啶-3-胺制备标题化合物。lcms:[m+h]+499.2。步骤2：7-(吡啶-3-基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮向7-(吡啶-3-基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(30mg，0.06mmol，1.0当量)在thf(1ml)中的溶液中加入2mhcl(1ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。用饱和nahco3水溶液将混合物的ph调节至8-9，并用etoac(15ml×3)萃取。将合并的有机层减压浓缩，并将残余物通过制备型tlc(dcm:meoh，20:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物(10mg，45％)。lcms:[m+h]+369.1。1hnmr(400hmz,dmso-d6)δ12.0(s,1h),9.01(s,1h),8.46(d,j＝4.0hz,1h),8.22(dd,j＝8.0hz,1h),7.92(d,j＝8.0hz,1h),7.66(d,j＝12.0hz,1h),7.38-7.35(m,1h),7.13(dd,j＝12.0hz,1h),7.04(d,j＝4.0hz,1h),3.85-3.76(m,2h),3.61(s,2h),3.31-3.26(m,2h),3.10-3.00(m,1h),1.92-1.84(m,2h),1.49-1.37(m,2h)。使用实施例80中的两步程序从7-溴-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮和适当的胺开始类似地制备表5中的以下实施例。表5实施例93：7-(4-氨基-1h-吡唑-1-基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐步骤1：7-(4-氨基-1h-吡唑-1-基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮在n2气氛下向7-溴-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(50mg，0.10mmol，1.0当量)和1h-吡唑-4-胺(10mg，0.12mmol，1.2当量)在甲苯(5ml)中的溶液中加入t-buona(20mg，0.20mmol，2.0当量)、t-buxphos(18mg，0.04mmol，0.4当量)和pd2(dba)3(9mg，0.01mmol，0.1当量)，并将混合物加热回流24小时。冷却至室温后，将混合物用水(10ml)稀释，并用etoac(15ml×3)萃取。将合并的有机层用水(10ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(石油醚:etoac，3:1，v/v)纯化，得到为黄色油状物的标题化合物(19mg，40％)。lcms:[m+h]+488.2。步骤2：7-(4-氨基-1h-吡唑-1-基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例80步骤2描述的方法由7-(4-氨基-1h-吡唑-1-基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮制备标题化合物。lcms:[m+h]+358.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.4(brs,1h),8.57(s,1h),8.18(d,j＝9.2hz,1h),7.99-7.97(m,2h),7.78(s,1h),3.86-3.78(m,2h),3.70(s,2h),3.36-3.30(m,2h),3.12-3.01(m,1h),1.89(d,j＝11.8hz,2h),1.51-1.42(m,2h)。实施例94：7-(异噁唑-3-基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：7-(异噁唑-3-基氨基)-2-(四氢吡喃-4-基硫烷基甲基)-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)喹唑啉-4-酮根据对实施例79步骤3描述的方法由7-溴-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮和异噁唑-3-胺制备标题化合物。lcms:[m+h]+489.2。步骤2：7-(异噁唑-3-基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮将7-(异噁唑-3-基氨基)-2-(四氢吡喃-4-基硫烷基甲基)-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)喹唑啉-4-酮(25mg，0.05mmol，1.0当量)和甲酸(1.0ml)的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用meoh(1ml)稀释，并通过制备型hplc(agilent10prep-c18，10μm，250x21.2mm柱，以20ml/min的流速用含0.1％tfa的acn水溶液梯度洗脱)纯化，得到为白色固体的标题化合物(4mg，22％)。lcms:[m+h]+359.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.0(s,1h),9.80(s,1h),8.70(d,j＝1.8hz,1h),7.98(d,j＝8.6hz,1h),7.78(d,j＝2.2hz,1h),7.38(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),6.30(d,j＝1.6hz,1h),3.81(d,j＝11.6hz,2h),3.65(s,2h),3.40-3.28(2h被水峰遮盖),3.06(td,j＝10.8,5.2hz,1h),1.90(d,j＝13.2hz,2h),1.61–1.38(m,2h)。实施例95：8-甲基-7-(苯基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：7-溴-8-甲基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例28描述的方法由int-a24和int-b1制备标题化合物。lcms:[m+h]+369.0。步骤2：8-甲基-7-(苯基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例79步骤2和步骤3描述的方法由7-溴-8-甲基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮制备标题化合物。lcms:[m+h]+512.1。步骤3：8-甲基-7-(苯基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例80步骤2描述的方法由8-甲基-7-(苯基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮制备标题化合物。lcms:[m+h]+382.2。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.77(s,1h),8.02(d,j＝8.8hz,1h),7.40–7.35(m,2h),7.32(d,j＝8.8hz,1h),7.18(d,j＝7.6hz,2h),7.14–7.09(m,1h),5.90(s,1h),4.00–3.92(m,2h),3.79(s,2h),3.41–3.33(m,2h),2.99–2.85(m,1h),2.51(s,3h),1.94(d,j＝14.6hz,2h),1.76–1.61(m,2h)。实施例96：7-(苄氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：7-(苄氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮在n2气氛下7-溴-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(80mg，0.16mmol，1.0当量)和koh(28mg，0.49mmol，3.0当量)在二噁烷(1ml)和水(1ml)中的溶液中加入pd2(dba)3(15mg，0.016mmol，0.1当量)和t-buxphos(25mg，0.06mmol，0.4当量)，并将混合物在90℃加热过夜。冷却至室温后，添加bnbr(136mg，0.8mmol，5.0eq)和n-bu4nbr(257mg，0.8mmol，5.0当量)，并将混合物在室温下搅拌6小时。将混合物用水(20ml)稀释，并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(石油醚:etoac，3:1至1:1，v/v)纯化，得到为灰色固体的标题化合物(28mg，34％)。lcms:[m+h]+513.2。步骤2：7-(苄氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮向7-(苄氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(45mg，0.09mmol，1.0当量)在dcm(1ml)中的溶液中加入tfa(1ml)，并将混合物在室温搅拌2小时。将混合物减压浓缩并将残余物通过c18反相柱(biotage，45％-55％can于水中)纯化，得到为白色固体的标题化合物(6mg，18％)。lcms:[m+h]+383.1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.20(d,j＝8.8hz,1h),7.46–7.36(m,5h),7.19-7.15(m,2h),5.19(s,2h),3.96–3.92(m,2h),3.82(s,2h),3.37(t,j＝11.2hz,2h),2.91–2.84(m,1h),1.92–1.88(m,2h),1.71–1.62(m,2h)。实施例97：2-(((4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-(苯基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：2-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基硫代)甲基)-7-溴喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例28描述的方法由int-a8和int-b6制备标题化合物。lcms:[m+h]+411.0。步骤2：2-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基硫代)甲基)-7-(苯基氨基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例79步骤2和步骤3描述的方法由2-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基硫代)甲基)-7-溴喹唑啉-4(3h)-酮制备标题化合物。lcms:[m+h]+541.1。步骤3：2-(((4-氧代环己基)硫代)甲基)-7-(苯基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮向2-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基硫代)甲基)-7-(苯基氨基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(100mg，0.18mmol，1.0当量)在thf(5ml)中的溶液中加入1mhcl(5ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。用饱和nahco3水溶液将混合物的ph调节至8-9，并用etoac(15ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm:meoh，10:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物(28mg，41％)。lcms:[m+h]+450.2。步骤4：2-(((4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-(苯基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例22描述的方法由2-(((4-氧代环己基)硫代)甲基)-7-(苯基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮制备标题化合物。lcms:[m+h]+382.2。实施例98：2-(((反式-4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-(苯基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮和实施例99：2-(((顺式-4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-(苯基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮实施例97的化合物进一步通过制备型hplc(agilent10prep-c18，10μm，250x21.2mm柱，以20ml/min的流速用含0.1％tfa的meoh水溶液梯度洗脱)纯化，得到标题化合物。实施例98：lcms:[m+h]+382.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.98(d,j＝8.8hz,1h),7.36(t,j＝7.6hz,2h),7.26(d,j＝7.6hz,2h),7.16(d,j＝2.0hz,1h),7.14-7.04(m,2h),3.65(s,2h),3.52-2.46(m,1h),2.73-2.65(m,1h),2.05(d,j＝16.0hz,2h),1.94(d,j＝10.4hz,2h),1.38-1.32(m,2h),1.26-1.22(m,2h)。实施例99：lcms:[m+h]+382.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.97(d,j＝8.4hz,1h),7.36(t,j＝8.0hz,2h),7.26(d,j＝8.0hz,2h),7.16(d,j＝2.0hz,1h),7.14-7.04(m,2h),3.72(s,1h),3.64(s,2h),2.97-2.89(m,1h),1.81-1.72(m,4h),1.72-1.55(m,4h)。实施例100：2-(((顺式-4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-(吡啶-3-基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮和实施例101：2-(((反式-4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-(吡啶-3-基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：2-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基硫代)甲基)-7-(吡啶-3-基氨基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例79步骤2和步骤3描述的方法，使用吡啶-3-胺，由2-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基硫代)甲基)-7-溴喹唑啉-4(3h)-酮制备标题化合物。lcms:[m+h]+425.2。步骤2：2-(((4-氧代环己基)硫代)甲基)-7-(吡啶-3-基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例97步骤3描述的方法由2-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基硫代)甲基)-7-(吡啶-3-基氨基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮制备标题化合物。lcms:[m+h]+381.2。步骤3：2-(((4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-(吡啶-3-基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例22描述的方法由2-(((4-氧代环己基)硫代)甲基)-7-(吡啶-3-基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮制备标题化合物。lcms:[m+h]+383.2。步骤4：2-(((顺式-4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-(吡啶-3-基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮和2-(((反式-4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-(吡啶-3-基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮2-(((4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-(吡啶-3-基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮进一步通过制备型hplc(agilent10prep-c18，10μm，250x21.2mm柱，以20ml/min的流速用含0.1％tfa的acn水溶液梯度洗脱)纯化，得到标题化合物。实施例100：lcms:[m+h]+383.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.45(d,j＝2.8hz,1h),8.18(dd,j＝4.8,1.2hz,1h),8.04(d,j＝8.8hz,1h),7.82–7.75(m,1h),7.41(dd,j＝8.4,4.8hz,1h),7.21(d,j＝2.4hz,1h),7.16(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),3.72(d,j＝3.2hz,1h),3.35(s,2h),2.95(d,j＝4.4hz,1h),1.97–1.45(m,8h)。实施例101：lcms:[m+h]+383.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.45(d,j＝2.4hz,1h),8.22–8.17(m,1h),8.05(d,j＝8.8hz,1h),7.81–7.75(m,1h),7.42(dd,j＝8.4,4.8hz,1h),7.22(d,j＝2.0hz,1h),7.17(dd,j＝8.8,2.2hz,1h),3.52(td,j＝10.4,5.2hz,1h),3.35(s,2h),2.70(td,j＝11.2,3.6hz,1h),2.06(d,j＝12.4hz,2h),1.93(d,j＝11.6hz,2h),1.40–1.22(m,4h)。实施例102：7-(环戊基氨基)-2-(((反式-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮和实施例103：7-(环戊基氨基)-2-(((顺式-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：2-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基硫代)甲基)-7-(环戊基氨基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例79步骤2、步骤3描述的方法由2-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基硫代)甲基)-7-溴喹唑啉-4(3h)-酮和环戊胺胺制备标题化合物。lcms:[m+h]+446.3。步骤2：7-(环戊基氨基)-2-(((4-氧代环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例97步骤3描述的方法由2-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基硫代)甲基)-7-(环戊基氨基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮制备标题化合物。lcms:[m+h]+372.2。步骤3：7-(环戊基氨基)-2-(((4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例22描述的方法由7-(环戊基氨基)-2-(((4-氧代环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮制备标题化合物。lcms:[m+h]+374.2。步骤4：7-(环戊基氨基)-2-(((反式-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮和7-(环戊基氨基)-2-(((顺式-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮7-(环戊基氨基)-2-(((4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮进一步通过制备型hplc(agilent10prep-c18，10μm，250x21.2mm柱，用acn水溶液梯度洗脱，流速为20ml/min)纯化，得到标题化合物。实施例102：lcms:[m+h]+374.2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:11.6(brs,1h),7.70(d,j＝8.0hz,1h),6.69(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),6.50(m,1h),6.45(d,j＝2.0hz,1h),4.52(brs,1h),3.74-3.82(m,1h),3.52(s,2h),3.39-3.35(m,1h),2.76-2.64(m,1h),2.03–1.90(m,4h),1.82-1.76(m,2h),1.73-1.63(m,2h),1.62-1.53(m,2h),1.52–1.42(m,2h),1.24-1.13(m,4h)。实施例103：lcms:[m+h]+374.2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:11.6(brs,1h),7.70(d,j＝8.0hz,1h),6.69(d,j＝8.0,2.0hz,1h),6.50(m,1h),6.45(s,1h),4.41(brs,1h),3.80-3.75(m,1h),3.59-3.56(m,1h),3.51(s,2h),2.97-2.90(m,1h),1.97-1.90(m,2h),1.72-1.61(m,6h),1.62-1.42(m,8h)。实施例104：2-(((反式-4-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-7-(苯基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮和实施例105：2-(((顺式-4-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-7-(苯基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：7-溴-2-(((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据实施例70和实施例71步骤1中描述的方法，由int-a8和int-b12制备标题化合物，为顺式/反式异构体的1:1混合物，其直接用于下一步。步骤2：2-(((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环己基)硫代)甲基)-7-(苯基氨基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例79步骤2和步骤3描述的方法由7-溴-2-(((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮制备标题化合物。lcms:[m+h]+640.3。步骤3：2-(((4-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-7-(苯基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮向2-(((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环己基)硫代)甲基)-7-(苯基氨基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(600mg，0.94mmol，1.0当量)在thf(4ml)中的溶液中加入2mhcl(4ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。用饱和nahco3水溶液将混合物的ph调节至8-9，并用etoac(15ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm:meoh，50:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物(90mg，反式/顺式＝3:1，24％)。lcms:[m+h]+396.2。步骤4：2-(((反式-4-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-7-(苯基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮和2-(((顺式-4-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-7-(苯基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮2-(((4-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-7-(苯基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮进一步通过制备型hplc(agilent10prep-c18，10μm，250x21.2mm柱，以20ml/min的流速用含0.1％tfa的acn水溶液梯度洗脱)纯化，得到标题化合物。实施例104：lcms:[m+h]+396.2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.9(brs,1h),8.87(s,1h),7.88(d,j＝8.8hz,1h),7.35(t,j＝7.6hz,2h),7.22(d,j＝7.6hz,2h),7.10–6.99(m,3h),3.51(s,2h),3.30(1h(oh)可能被水峰遮盖),3.17(d,j＝5.2hz,2h),2.67(t,j＝6.8hz,1h),2.00(d,j＝10.8hz,2h),1.73(d,j＝11.2hz,2h),1.35-1.31(m,1h),1.21–1.11(m,2h),0.94-0.85(m,2h)。实施例105：lcms:[m+h]+396.2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.1(brs,1h),8.89(s,1h),7.89(d,j＝8.8hz,1h),7.36(t,j＝7.6hz,2h),7.23(d,j＝8.0hz,2h),7.10–7.00(m,3h),3.55(t,j＝6.0hz,2h),3.30(1h(oh)可能被水峰遮盖),3.22–3.17(m,3h),1.75-1.65(m,4h),1.48–1.37(m,3h),1.32–1.23(m,2h)。实施例106：2-(((顺式-4-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-7-(吡啶-3-基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮和实施例107：2-(((反式-4-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-7-(吡啶-3-基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：2-(((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环己基)硫代)甲基)-7-(吡啶-3-基氨基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例79步骤2和步骤3描述的方法由7-溴-2-(((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮和吡啶-3-胺制备标题化合物。lcms:[m+h]+641.3。步骤2：2-(((4-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-7-(吡啶-3-基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例104和实施例105步骤3描述的方法由2-(((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环己基)硫代)甲基)-7-(吡啶-3-基氨基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮制备标题化合物。lcms:[m+h]+397.2。步骤3：2-(((顺式-4-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-7-(吡啶-3-基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮和2-(((反式-4-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-7-(吡啶-3-基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮2-(((4-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-7-(吡啶-3-基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮进一步通过制备型hplc(agilent10prep-c18，10μm，250x21.2mm柱，以20ml/min的流速用含0.1％tfa的acn水溶液梯度洗脱)纯化，得到标题化合物。实施例106：lcms:[m+h]+397.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.45(d,j＝4.0hz,1h),8.20(d,j＝4.0hz,1h),8.04(d,j＝8.0hz,1h),7.78(d,j＝8.0hz,1h),7.44-7.40(m,1h),7.21(s,1h),7.17(d,j＝8.0hz,1h),3.63(s,2h),3.37(d,j＝4.0hz,2h),3.20-3.16(m,1h),2.05-2.00(m,1h),1.84-1.70(m,4h),1.45-1.29(m,4h)。实施例107：lcms:[m+h]+397.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.46(d,j＝2.4hz,1h),8.21(dd,j＝4.8,1.2hz,1h),8.05(d,j＝8.8hz,1h),7.79(d,j＝10.0hz,1h),7.42(m,1h),7.22(s,1h),7.18(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),3.70(s,2h),3.32(m,2h),2.66(m,1h),2.07(d,j＝12.4hz,2h),1.82(d,j＝13.2hz,2h),1.59(m,1h),1.33–1.24(m,2h),1.06–0.94(m,2h)。实施例108：7-(环己基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮将实施例30的化合物(100mg，0.34mmol，1.0当量)和环己胺(2ml)的混合物在密封管中于120℃加热2天。使混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物用水(20ml)稀释，并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(石油醚:etoac，3:1至1:1，v/v)纯化，得到为灰色固体的标题化合物(35mg，28％)。lcms:[m+h]+374.2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.7(s,1h),7.72(d,j＝8.8hz,1h),6.72(d,j＝8.8hz,1h),6.49(s,1h),6.46(d,j＝7.6hz,1h),3.83-3.79(m,2h),3.58(s,2h),3.34-3.29(m,3h),3.08-3.00(m,1h),1.95-1.86(m,4h),1.76-1.71(m,2h),1.63-1.59(m,1h),1.49-1.33(m,4h),1.23-1.14(m,3h)。根据对实施例108描述的方法由实施例30和适当的胺类似地制备表6中的以下实施例。表6实施例126：7-[(1-苄基-3-哌啶基)氨基]-2-(四氢吡喃-4-基硫烷基甲基)-3h-喹唑啉-4-酮将实施例30的化合物(150mg，0.5mmol，1.0当量)和1-苄基哌啶-3-胺(1ml)的混合物在密封管中于120℃加热2天。使混合物冷却至室温，用水(20ml)稀释，并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm:meoh，10/1，v/v)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(70mg，30％)。lcms:[m+h]+465.2。1h-nmr:(400mhz,cd3od)δ7.85(d,j＝4.8hz,1h),7.40-7.23(m,5h),6.86(dd,j＝2.4hz,9.2hz,1h),6.32(s,1h),3.94-3.85(m,2h),3.67(s,2h),3.66-3.54(m,3h),3.46-3.37(m,2h),3.09-2.96(m,2h),2.84-2.74(m,1h),2.27-2.17(m,1h),2.16-2.06(m,1h),2.05-1.97(m,1h),1.97-1.90(m,2h),1.85-1.76(m,1h),1.75-1.65(m,1h),1.63-1.51(m,2h),1.45-1.33(m,1h)。实施例127：7-(3-哌啶基氨基)-2-(四氢吡喃-4-基硫烷基甲基)-3h-喹唑啉-4-酮向实施例126的化合物(65mg，0.14mmol，1.0当量)在dce(3ml)中的溶液中加入1-氯甲酸氯乙酯(80mg，0.56mmol，4.0当量)和dipea(0.1ml，0.56mmol)，4.0当量)。将混合物在25℃下搅拌48小时，然后减压浓缩。加入甲醇(5ml)，并将混合物加热回流2小时，然后使其冷却至室温，并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1，v/v)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(10mg，19％)。lcms:[m+h]+375.2。1h-nmr:(400mhz,dmso-d6)δ11.7(brs,1h),7.78(d,j＝8.8hz,1h),6.78(dd,j＝2.0hz,8.8hz,1h),6.73(d,j＝8.0hz,1h),6.62(d,j＝1.6hz,1h),3.86-3.76(m,2h),3.75-3.67(m,1h),3.60(s,2h),3.19-3.11(m,2h),3.07-2.98(m,2h),2.85-2.76(m,2h),2.68-2.57(m,2h),2.01-1.92(m,1h),1.87(d,j＝12.0hz,3h),1.77-1.64(m,1h),1.57-1.38(m,3h)。实施例128：7-((1-苄基哌啶-4-基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例126描述的方法由实施例30的化合物和1-苄基哌啶-4-胺制备标题化合物。lcms:[m+h]+465.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.88(d,j＝8.8hz,1h),7.49–7.35(m,5h),6.82(dd,j＝8.9,2.0hz,1h),6.65(d,j＝1.6hz,1h),3.99–3.86(m,4h),3.68(s,2h),3.65–3.54(m,1h),3.47–3.37(m,2h),3.27–3.16(m,2h),3.07–2.97(m,1h),2.81–2.64(m,2h),2.23–2.10(m,2h),1.99–1.89(m,2h),1.79–1.64(m,2h),1.66–1.50(m,2h)。实施例129：7-(哌啶-4-基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例127描述的方法由实施例128制备标题化合物。lcms:[m+h]+375.1。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.91(d,j＝4.8hz1h),6.87-6.85(m,1h),6.71-6.68(m,1h),3.93-3.86(m,2h),3.83-3.74(m,1h),3.70(s,2h),3.56–3.39(m,4h),3.24-3.17(m,2h),3.08–2.95(m,1h),2.30-2.26(m,2h),1.93(d,j＝6.8hz,2h),1.79-1.69(m,2h),1.63-1.55(m,2h)。实施例130：7-(吡咯烷-3-基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：7-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例126描述的方法由实施例30和1-苄基吡咯烷-3-胺制备标题化合物。lcms:[m+h]+451.2。步骤2：7-(吡咯烷-3-基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例127描述的方法由7-((1-苄基吡咯烷-3-基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮制备标题化合物。lcms:[m+h]+361.2。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.98-7.91(m,1h),6.91-6.85(m,1h),6.69(d,j＝10.4hz,1h),4.39-4.32(m,1h),3.93-3.86(m,2h),3.72(s,2h),3.60-3.54(m,1h),3.45-3.31(m,4h),3.31-3.22(m,1h),3.07-2.97(m,1h),2.39-2.25(m,1h),2.21-2.09(m,1h),1.90(d,j＝6.4,2h),1.64-1.52(m,2h)。实施例131：7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮将实施例30(110mg，0.37mmol，1.0当量)和1-(4-氨基哌啶-1-基)乙酮(53mg，0.37mmol，1.0当量)在thf(10ml)中的溶液在密封管中于120℃加热2天。使混合物冷却至室温，用水(20ml)稀释，并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm:meoh，10/1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物(20mg，12％)。lcms:[m+h]+417.2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.9(s,1h),7.93-7.72(m,2h),7.13(dd,j＝9.2,2.4hz,1h),6.90-6.85(m,1h),3.95-3.85(m,2h),3.85-3.75(m,3h),3.61(s,2h),3.36-3.34(m,1h),3.31-3.27(m,1h),3.10-2.95(m,3h),1.94-1.84(m,2h),1.84-1.81(m,2h),1.79(s,3h),1.35-1.51(m,4h)。实施例132：7-((1-乙酰基哌啶-3-基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例131描述的方法由实施例30的化合物和1-(3-氨基哌啶-1-基)乙酮制备标题化合物。lcms:[m+h]+417.2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.8(s,1h),7.90(d,j＝7.2hz,1h),7.84(d,j＝9.2hz,1h),7.09(dd,j＝9.2,2.4hz,1h),6.86(d,j＝2.4hz,1h),3.86-3.72(m,4h),3.72-3.65(m,1h),3.60(s,2h),3.34-3.27(m,2h),3.09-2.96(m,2h),2.86-2.76(m,1h),1.93-1.81(m,3h),1.87(s,3h),1.79-1.72(m,1h),1.56-1.38(m,4h)。实施例133：7-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例14描述的方法由实施例127的化合物和甲醛制备标题化合物。lcms:[m+h]+389.2。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.85(s,1h),7.59(d,j＝8.8hz,1h),6.68(d,j＝7.6hz,1h),6.64(s,1h),3.92(d,j＝10.4hz,2h),3.85-3.78(m,1h),3.75(s,2h),3.36(t,j＝10.8hz,2h),2.93-2.83(m,2h),2.80-2.63(m,2h),2.44-2.25(m,4h),1.97-1.85(m,4h),1.66-1.54(m,4h)。实施例134：7-((1-乙酰基吡咯烷-3-基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例17描述的方法由实施例130的化合物制备标题化合物。lcms:[m+h]+403.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.97–7.87(m,1h),6.90–6.81(m,1h),6.68(s,1h),4.58(s,2h),4.23(m,1h),3.91(m,2h),3.69(s,3h),3.58(t,j＝7.2hz,1h),3.44(m,3h),3.07–2.97(m,1h),2.31(m,1h),2.15–1.98(m,3h),1.94(m,2h),1.58(m,2h)。实施例135：8-甲基-7-苯氧基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮在n2气氛下向实施例33的化合物(108mg，0.35mmol，1.0当量)和phoh(70mg，0.74mmol，2.1eq)在dmso(1ml)中的溶液中加入k2co3(99mg，0.72mmol，2.0当量)，并将混合物在120℃加热过夜。使混合物冷却至室温，用水(20ml)稀释，并用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物用制备型tlc(石油醚:etoac，5:1，v/v)纯化，随后用制备型hplc(agilent10prep-c18，10μm，250x21.2mm柱，用acn水溶液梯度洗脱，流速为20ml/min)纯化，得到为白色固体的标题化合物(1mg，1％)。lcms:[m+h]+383.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.01(d,j＝8.8hz,1h),7.43–7.36(m,2h),7.17(t,j＝7.2hz,1h),7.03–6.96(m,3h),3.97–3.89(m,2h),3.77(s,2h),3.51–3.38(m,2h),3.15-3.13(m,1h),2.51(s,3h),2.01(d,j＝11.6hz,2h),1.68–1.55(m,2h)。实施例136：7-(环己基氨基)-2-(((反式-4-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮和实施例137：7-(环己基氨基)-2-(((顺式-4-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：2-(((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环己基)硫代)甲基)-7-氟喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例28描述的方法由int-a9和int-b12制备标题化合物。lcms:[m+h]+437.2。步骤2：7-(环己基氨基)-2-(((4-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例108描述的方法由2-(((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环己基)硫代)甲基)-7-氟喹唑啉-4(3h)-酮和环己胺制备标题化合物。失去tbs保护基发生在该反应中。lcms:[m+h]+437.2。步骤3：7-(环己基氨基)-2-(((反式-4-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮和7-(环己基氨基)-2-(((顺式-4-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮7-(环己基氨基)-2-(((4-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮通过制备型hplc(agilent10prep-c18，10μm，250x21.2mm柱，以20ml/min的流速用含0.1％tfa的meoh水溶液梯度洗脱)纯化，得到标题化合物。实施例136：lcms:[m+h]+402.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.84(d,j＝8.8hz,1h),6.78(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),6.60(s,1h),3.66(s,2h),3.39–3.32(m,3h),2.71–2.61(m,1h),2.12–2.01(m,4h),1.87–1.77(m,4h),1.74–1.66(m,1h),1.49–1.37(m,3h),1.31–1.21(m,5h),1.05–0.96(m,2h)。实施例137：lcms:[m+h]+402.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.84(d,j＝8.8hz,1h),6.78(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),6.60(s,1h),3.61(s,2h),3.38(m,3h),3.21–3.15(m,1h),2.10–2.04(m,2h),1.88–1.63(m,7h),1.61–1.38(m,7h),1.26–1.21(m,3h)。实施例138：8-甲基-2-(((1-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮双三氟乙酸盐在n2气氛下，向实施例13(53mg，0.17mmol，1.0当量)和1-甲基-1h-咪唑-2-甲醛(28mg，0.25mmol，1.5当量)在thf(2ml)中的溶液中加入nabh(oac)3(72mg，0.34mmol，2.0当量)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过c18反相柱(biotage，30％至70％acn于水中，0.1％tfa)纯化，得到为白色固体的标题化合物(22mg，34％)。lcms:[m+h]+384.2。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(d,j＝8.4hz,1h),7.65(d,j＝7.2hz,1h),7.41(s,2h),7.20(s,1h),4.78(s,2h),3.98(s,3h),3.80(s,2h),3.40(m,2h),3.17–3.00(m,3h),2.59(s,3h),2.24(m,2h),1.95(m,2h)。根据对实施例138描述的方法由实施例13和适当的醛类似地制备表7中的以下实施例。表7实施例159：(s)-2-(((1-(2,3-二羟基丙基)哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐根据对实施例138描述的方法由实施例13的化合物和(r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛制备标题化合物。通过c18反相柱(biotage，40％至60％acn于水中，0.1％tfa)的纯化导致失去保护基并直接得到标题化合物。lcms:[m+h]+364.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.04(d,j＝8.0hz,1h),7.67(d,j＝7.2hz,1h),7.40(t,j＝7.6hz,1h),4.06–3.97(m,1h),3.85–3.77(m,2h),3.74–3.61(m,2h),3.59–3.38(m,3h),3.22–2.94(m,4h),2.60(s,3h),2.45–1.99(m,2h),1.92–1.75(m,2h)。实施例160：(r)-2-(((1-(2,3-二羟基丙基)哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐根据对实施例138描述的方法由实施例13和(s)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛制备标题化合物。通过c18反相柱(biotage，40％至60％acn于水中，0.1％tfa)的纯化导致失去保护基并直接得到标题化合物。lcms:[m+h]+364.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.04(d,j＝8.0hz,1h),7.67(d,j＝7.2hz,1h),7.40(t,j＝7.6hz,1h),4.06–3.97(m,1h),3.85–3.77(m,2h),3.74–3.61(m,2h),3.59–3.38(m,3h),3.22–2.94(m,4h),2.60(s,3h),2.45–1.99(m,2h),1.92–1.75(m,2h)。实施例161：(s)-8-甲基-2-(((1-(吡咯烷-2-基甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐步骤1：(s)-叔丁基2-((4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸酯根据对实施例138描述的方法由实施例13的化合物和(s)-叔丁基2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸酯制备标题化合物。lcms:[m+h-56]+417.3。步骤2：(s)-8-甲基-2-(((1-(吡咯烷-2-基甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐根据对实施例48步骤2描述的方法由(s)-叔丁基2-((4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸酯制备标题化合物。lcms:[m+h]+373.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.09(d,j＝7.6hz,1h),7.75(d,j＝7.2hz,1h),7.50(t,j＝7.2hz,1h),4.16(m,1h),3.83(m,1h),3.68(t,j＝4.8hz,2h),3.63(m,2h),3.56(t,j＝4.8hz,2h),3.42(m,2h),3.20(m,2h),2.65(s,3h),2.40(m,3h),2.14–1.90(m,4h),1.82(m,1h)。实施例162：2-(((1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例138描述的方法由实施例13的化合物和2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醛制备标题化合物。通过制备型tlc(dcm:meoh，10:1，v/v)的纯化导致失去保护基并直接得到标题化合物。lcms:[m+h]+334.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.02(d,j＝8.0hz,1h),7.65(d,j＝7.2hz,1h),7.37(t,j＝7.6hz,1h),3.75(s,2h),3.71(t,j＝5.6hz,2h),3.10(d,j＝12.0hz,2h),3.00–2.89(m,1h),2.70(t,j＝5.6hz,2h),2.58(s,3h),2.49–2.36(m,2h),2.18–2.08(m,2h),1.78–1.63(m,2h)。实施例163：2-(((1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮二盐酸盐步骤1：(2-(4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯根据对实施例138描述的方法由实施例13的化合物和(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。lcms:[m+h]+433.2。步骤2：2-(((1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮二盐酸盐根据对实施例48步骤2描述的方法由(2-(4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。lcms:[m+h]+333.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.11(d,j＝7.6hz,1h),7.77(d,j＝6.8hz,1h),7.53(t,j＝7.6hz,1h),3.71(d,j＝11.2hz,2h),3.58–3.42(m,6h),3.27–3.08(m,3h),2.65(s,3h),2.47–2.34(m,2h),2.12–1.92(m,2h)。实施例164：n-(2-(4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-基)乙基)吡啶甲酰胺在n2气氛下于室温向实施例163的化合物(40mg，0.12mmol，1.0当量)、吡啶甲酸(16mg，0.13mmol，1.1当量)和dipea(47mg，0.36mmol，3.0当量)在dcm(3ml)中的溶液中，加入edci(25mg，0.13mmol，1.1当量)和hobt(18mg，0.13mmol，1.1当量)，并将混合物搅拌过夜。将混合物用水(40ml)稀释，用etoac(20ml×3)萃取，并将合并的有机层用水(15ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm:meoh，10:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物(10mg，17％)。lcms:[m+h]+438.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.62(d,j＝4.0hz,1h),8.08(d,j＝7.6hz,1h),8.03(d,j＝7.6hz,1h),7.98–7.92(m,1h),7.65(d,j＝7.2hz,1h),7.57–7.51(m,1h),7.38(t,j＝7.6hz,1h),3.75(s,2h),3.58(t,j＝6.4hz,2h),3.10–3.00(m,2h),2.96–2.85(m,1h),2.69(t,j＝6.4hz,2h),2.57(s,3h),2.29(m,2h),2.11(m,2h),1.72–1.60(m,2h)。实施例165：2-(((1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮二盐酸盐步骤1：(3-(4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯根据对实施例138描述的方法由实施例13的化合物和(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。lcms:[m+h]+447.2。步骤2：2-(((1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮二盐酸盐根据对实施例48步骤2描述的方法由(3-(4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。lcms:[m+h]+347.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.01(d,j＝7.6hz,1h),7.63(d,j＝7.2hz,1h),7.36(t,j＝8.0hz,1h),3.73(s,2h),2.97–2.69(m,5h),2.56(s,3h),2.39(t,j＝8.0hz,2h),2.12–1.99(m,4h),1.76–1.52(m,4h)。实施例166：2-(((1-甘氨酰基哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐步骤1：(2-(4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯在n2气氛下于室温向2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(36mg，0.20mmol，1.1当量)和dipea(72mg，0.55mmol，3.0当量)在nmp(5ml)中的溶液中加入hatu(105mg，0.28mmol，1.5当量)，并将混合物搅拌1小时，然后加入实施例13(60mg，0.19mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用水(10ml)稀释，并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，3:1，v/v)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(50mg，61％)。lcms:[m+h]+447.2。步骤2：2-(((1-甘氨酰基哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐根据对实施例48步骤2描述的方法由(2-(4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。lcms:[m+h]+347.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.11(d,j＝8.0hz,1h),7.77(s,1h),7.56–7.48(m,1h),4.29(m,1h),4.04–3.85(m,3h),3.71(m,1h),3.36–3.34(m,1h),3.26–3.16(m,2h),3.02(t,j＝12.1hz,1h),2.65(s,3h),2.18–2.16(m,2h),1.69–1.46(m,2h)。实施例167：2-(((1-(3-氨基丙酰基)哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐根据对实施例166描述的方法由实施例13的化合物和3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸制备标题化合物。lcms:[m+h]+361.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.03(d,j＝7.6hz,1h),7.66(d,j＝7.2hz,1h),7.39(t,j＝7.6hz,1h),4.34–4.26(m,1h),3.87–3.75(m,3h),3.22–3.10(m,4h),2.97–2.88(m,1h),2.74(t,j＝12.4hz,2h),2.59(s,3h),2.16–2.05(m,2h),1.61–1.44(m,2h)。实施例168：2-(((1-(3-(二甲基氨基)丙酰基)哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例14描述的方法由实施例167的化合物和甲醛制备标题化合物。lcms:[m+h]+389.2。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.12(d,j＝7.6hz,1h),7.64(d,j＝7.2hz,1h),7.40(t,j＝7.6hz,1h),4.26(m,1h),3.82(s,2h),3.77(m,1h),3.22–3.05(m,2h),3.04–2.90(m,5h),2.88(s,6h),2.59(s,3h),2.14–1.95(m,2h),1.69–1.47(m,2h)。实施例169：(r)-1-(4-氨基-5-(4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)胍三盐酸盐步骤1：(r)-叔丁基(5-胍基-1-(4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-基)-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸酯在n2气氛下于室温向实施例13的化合物(100mg，0.33mmol，1.0当量)、(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-胍基戊酸(93mg，0.33mmol，1.0当量)和dipea(213mg，1.65mmol，5.0当量)在dmf(4ml)中的溶液中加入bop(146mg，0.36mmol，1.1当量)，并将混合物搅拌5小时。将混合物用水(40ml)稀释，用etoac(30ml×3)萃取，将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm:meoh，10:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物(85mg，52％)。lcms:[m+h]+546.3。步骤2：(r)-1-(4-氨基-5-(4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)胍三盐酸盐根据对实施例48步骤2描述的方法由(r)-叔丁基(5-胍基-1-(4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-基)-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸酯制备标题化合物。lcms:[m+h]+446.3。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.12(d,j＝8.0hz,1h),7.81–7.76(m,1h),7.58–7.50(m,1h),4.55–4.45(m,1h),4.42–4.17(m,1h),3.92(m,1h),3.34–3.18(m,6h),3.23–2.96(m,1h),2.66(d,j＝4.0hz,3h),2.25–2.11(m,2h),1.89(m,2h),1.77–1.46(m,4h)。实施例170：(s)-1-(4-氨基-5-(4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)胍三盐酸盐根据对实施例169描述的方法由实施例13的化合物和(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-胍基戊酸制备标题化合物。lcms:[m+h]+446.3。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.12–8.04(m,1h),7.78–7.70(m,1h),7.54–7.43(m,1h),4.55–4.45(m,1h),4.42–4.17(m,1h),3.92(m,1h),3.34–3.18(m,6h),3.23–2.96(m,1h),2.66(brs,3h),2.26–2.07(m,2h),1.85(m,2h),1.75–1.45(m,4h)。实施例171：2-(((1-(l-赖氨酰基)哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮二盐酸盐根据对实施例166描述的方法由实施例13的化合物和(s)-2,6-双((叔丁氧基羰基)氨基)己酸制备标题化合物。lcms:[m+h]+418.2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.5(brs,1h),8.30(s,3h),8.17(s,3h),7.93(d,j＝7.6hz,1h),7.66(d,j＝7.2hz,1h),7.38(t,j＝7.6hz,1h),4.41–4.27(m,1h)),4.27–4.05(m,1h),3.91–3.78(m,1h),3.76(s,2h),3.25–3.11(m,2h),3.03–2.77(m,1h),2.80–2.66(m,2h),2.51(s,3h),2.13–1.99(m,2h),1.73–1.61(m,2h),1.57–1.27(m,6h)。实施例172：2-(((1-(d-赖氨酰基)哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮二盐酸盐根据对实施例166描述的方法由实施例13的化合物和(r)-2,6-双((叔丁氧基羰基)氨基)己酸制备标题化合物。lcms:[m+h]+418.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.14(d,j＝7.6hz,1h),7.83(dd,j＝3.2,1.2hz,1h),7.66–7.53(m,1h),4.57–4.11(m,3h),4.03–3.82(m,1h),3.35(s,2h),3.22–2.90(m,3h),2.70(s,3h),2.32–2.09(m,2h),1.96–1.42(m,9h)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.5(brs,1h),8.30(s,3h),8.17(s,3h),7.93(d,j＝7.6hz,1h),7.66(d,j＝7.2hz,1h),7.38(t,j＝7.6hz,1h),4.41–4.27(m,1h)),4.27–4.05(m,1h),3.91–3.78(1h,被水峰遮盖),3.76(2h,被水峰遮盖),3.25–3.11(m,2h),3.03–2.77(m,1h),2.80–2.66(m,2h),2.51(s,3h),2.13–1.99(m,2h),1.73–1.61(m,2h),1.57–1.27(m,6h)。实施例173：8-甲基-2-(((1-(3-(吡啶-2-基)丙酰基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮在n2气氛下于室温向实施例13的化合物(50mg，0.15mmol，1.0当量)、3-(吡啶-2-基)丙酸(23mg，0.15mmol，1.0当量)和et3n(46mg，0.46mmol，3.0当量)在dmf(3ml)中的溶液中加入pybop(96mg，0.18mmol，1.2当量)，并将混合物搅拌4小时。将混合物用水(40ml)稀释，用etoac(30ml×3)萃取，将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm:meoh，10:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物(16mg，25％)。lcms:[m+h]+423.2。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.2(brs,1h),8.52(d,j＝4.8hz,1h),8.12(d,j＝8.0hz,1h),7.71–7.63(m,1h),7.61(d,j＝7.2hz,1h),7.37(t,j＝7.6hz,1h),7.30(d,j＝8.0hz,1h),7.18(dd,j＝7.6,5.2hz,1h),4.33(m,1h),3.85(m,1h),3.79(s,2h),3.20–3.13(m,2h),3.07(m,1h),2.96–2.77(m,4h),2.58(s,3h),2.03–1.95(m,2h),1.56–1.43(m,2h)。实施例174：8-甲基-2-(((1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮在n2气氛下于室温向实施例13(100mg，0.31mmol，1.0当量)和et3n(94mg，0.93mmol，3.0当量)在dcm(5ml)中的溶液中加入mscl(42mg，0.37mmol，1.2当量)，并将混合物搅拌2小时。将混合物用水(20ml)稀释，用etoac(30ml×3)萃取，将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc纯化(dcm:meoh，15:1，v/v)，得到为白色固体的标题化合物(12mg，11％)。lcms:[m+h]+368.2。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.14(d,j＝7.6hz,1h),7.65(d,j＝7.6hz,1h),7.42(t,j＝8.0hz,1h),3.98(s,2h),3.65(d,j＝11.8hz,2h),2.99–2.79(m,3h),2.76(s,3h),2.65(s,3h),2.18–2.06(m,2h),1.80–1.70(m,2h)。实施例175：8-甲基-2-(((1-(吡啶-2-基磺酰基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮在n2气氛下于室温向实施例13(50mg，0.15mmol，1.0当量)和et3n(47mg，0.47mmol，3.0当量)在dmf(3ml)中的溶液中加入吡啶-2-磺酰氯盐酸盐(41mg，0.23mmol，1.5当量)，并将混合物搅拌3小时。用水(20ml)稀释混合物，并用etoac(30ml×3)萃取，将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm:meoh，15:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物(12mg，18％)。lcms:[m+h]+431.1。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.69(d,j＝4.8hz,1h),8.08–7.99(m,2h),7.94(d,j＝7.9hz,1h),7.67–7.59(m,2h),7.38(t,j＝7.6hz,1h),3.79–3.69(m,4h),2.98–2.83(m,3h),2.53(s,3h),2.12–2.03(m,2h),1.68–1.55(m,2h)。实施例176：7-(环戊基氨基)-5-氟-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐步骤1：4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯向int-b2(44mg，0.17mmol，1.0当量)和int-a37(50mg，0.17mmol，1.0当量)在thf(4ml)中的溶液中加入1mnaoh(2ml)，并将混合物在n2气氛下于室温搅拌过夜。用水(5ml)稀释混合物，并用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(dcm:meoh，10:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物(25mg，31％)。lcms:[m+h]+477.2。步骤2：7-(环戊基氨基)-5-氟-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐根据对实施例48步骤2描述的方法由4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。lcms:[m+h]+377.2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.90(brs,1h),8.77(brs,1h),6.53(s,1h),6.51(d,j＝14.0hz,1h),3.80–3.77(m,1h),3.73(s,2h),3.25–3.22(m,2h),3.17–3.11(m,1h),2.94-2.86(m,2h),2.16–2.13(m,2h),2.02–1.93(m,2h),1.78–1.66(m,4h),1.63–1.52(m,2h),1.50–1.42(m,2h)。实施例177：7-(环丁基氨基)-5-氟-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐步骤1：4-(((7-(环丁基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯根据对实施例176步骤1描述的方法由int-a38和int-b2制备标题化合物。lcms:[m+h]+463.2。步骤2：7-(环丁基氨基)-5-氟-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐根据对实施例48步骤2描述的方法由4-(((7-(环丁基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。lcms:[m+h]+363.2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.01(brs,1h),8.88(brs,1h),6.52(s,1h),6.47(d,j＝13.6hz,1h),3.96–3.88(m,1h),3.77(s,2h),3.24–3.15(m,3h),2.93-2.85(m,2h),2.38–2.33(m,2h),2.19–2.14(m,2h),1.92–1.85(m,2h),1.78–1.61(m,4h)。表8列出了实施例的分析数据。表8表9提供了通过本文描述的方法制备的本发明的其他示例性化合物。表9int-a39：2-(氯甲基)-7-异丁基喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：2-氨基-4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯甲酸在n2气氛下，向2-氨基-4-溴-苯甲酸(500mg，2.31mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷/水(4:1，20ml)中的溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1,3,2-二氧硼戊环(548mg，3.01mmol，1.3当量)、pd(dppf)cl2(169mg，0.23mmol，0.1当量)和碳酸钾(640mg，4.63mmol，2.0当量)，并将混合物在100℃加热6小时。冷却至室温后，将混合物用水(20ml)稀释，并用etoac(40ml×3)萃取。将合并的有机层用水(40ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩，得到为棕色油状物的标题化合物(400mg，90％。lcms:[m+h]+192.2。步骤2：2-氨基-4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯根据对int-a20步骤3描述的方法由2-氨基-4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯甲酸制备。lcms:[m+h]+206.2。步骤3：2-氨基-4-异丁基苯甲酸甲酯在h2气氛下于室温将2-氨基-4-(2-甲基丙-1-烯基)苯甲酸甲酯(200mg，0.97mmol)和pt/c(10％湿，20mg)在etoac(20ml)中的溶液搅拌过夜。过滤混合物，并将滤液减压浓缩，得到为无色油状物的标题化合物(200mg，99％)。lcms:[m+h]+208.2。步骤4：2-(氯甲基)-7-异丁基喹唑啉-4(3h)-酮根据对int-a16描述的方法由2-氨基-4-异丁基苯甲酸甲酯和氯乙腈制备。lcms:[m+h]+251.1。int-a40：5-溴-2-(氯甲基)-7-氟喹唑啉-4(3h)-酮根据对int-a20描述的方法由3-溴-5-氟苯胺制备。lcms:[m+h]+290.9。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.76(dd,j＝8.8,2.8hz,1h),7.51(dd,j＝9.2,2.4hz,1h),4.52(s,2h)。int-a41：5-氯-2-(氯甲基)-7-(环戊基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：4-溴-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯根据对int-a20步骤3描述的方法由4-溴-2-氯-6-氟苯甲酸制备。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.41(s,1h),7.26-7.24(m,1h),3.96(s,3h)。步骤2：2-氯-4-(环戊基氨基)-6-氟苯甲酸甲酯在n2气氛下，向4-溴-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯(2.0g，7.48mmol，1.0当量)和环戊烷胺(0.76g，8.97mmol，1.2当量)在甲苯(5ml)中的溶液中加入cs2co3(4.87g，15.0mmol，2.0当量)、binap(931mg，1.5mmol，0.2当量)和pd(oac)2(168mg，0.75mmol，0.1当量)，并将混合物加热回流30分钟。冷却至室温后，将混合物过滤并将滤液减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，10:1，v/v)纯化，得到为无色油状物的标题化合物(2.0g，98％)。lcms:[m+h]+272.1。步骤3：2-氯-4-(环戊基氨基)-6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)苯甲酸甲酯在n2气氛下向2-氯-4-(环戊基氨基)-6-氟苯甲酸甲酯(2.0g，7.36mmol，1.0当量)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(3.69g，22.1mmol，3.0当量)在nmp(30ml)中的溶液中加入k2co3(2.03g，14.7mmol，2.0当量)，并将混合物在100℃加热过夜。冷却至室温后，将混合物用水(90ml)稀释，并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，8:1至5:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物(1.6g，56％)。lcms:[m+h]+419.1。步骤4：2-氨基-6-氯-4-(环戊基氨基)苯甲酸甲酯向2-氯-4-(环戊基氨基)-6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)苯甲酸甲酯(1.6g，3.82mmol，1.0当量)在dcm(10ml)中的溶液中加入tfa(5ml)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物减压浓缩，将残余物用饱和na2co3水溶液(30ml)稀释，并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，5:1，v/v)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(610mg，59％)。lcms:[m+h]+269.1。步骤5：5-氯-2-(氯甲基)-7-(环戊基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对int-a16描述的方法由2-氨基-6-氯-4-(环戊基氨基)苯甲酸甲酯和氯乙腈制备。lcms:[m+h]+312.1。int-a42：2-(氯甲基)-7-(环戊基氨基)-5-甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：4-溴-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-氟苯甲酸甲酯根据对int-a41步骤3描述的方法由4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲酯制备。lcms:[m+h]+398.0。步骤2：4-溴-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-甲氧基苯甲酸向4-溴-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-氟苯甲酸甲酯(3.98g，9.99mmol，1.0当量)在甲醇(20ml)和nmp(20ml)中的溶液中加入nah(60％w/w悬浮液于油中，2.0g，50.0mmol，5.0当量)，并将混合物在120℃加热过夜。冷却至室温后，用6mhcl将混合物的ph调节至4，并通过过滤收集所得沉淀，得到为白色固体的标题化合物(1.4g，35％)。lcms:[m+h]+396.0。步骤3：4-溴-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-甲氧基苯甲酸甲酯根据对int-a20步骤3描述的方法由4-溴-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-甲氧基苯甲酸制备。lcms:[m+h]+410.1。步骤4：4-(环戊基氨基)-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-甲氧基苯甲酸甲酯在n2气氛下，向4-溴-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-甲氧基苯甲酸甲酯(820mg，2.0mmol，1.0当量)和环戊胺(255mg，3.0mmol，1.5当量)在甲苯(15ml)中的溶液中加入cs2co3(1.95g，6.0mmol，3.0当量)、xantphos(231mg，0.4mmol，0.2当量)和pd(oac)2(45mg，0.20mmol，0.1当量)，并将混合物加热回流8小时。冷却至室温后，将混合物过滤并将滤液减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，7:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物(680mg，82％)。lcms:[m+h]+415.2。步骤5：2-氨基-4-(环戊基氨基)-6-甲氧基-苯甲酸甲酯根据对int-a41步骤4描述的方法由4-(环戊基氨基)-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-甲氧基苯甲酸甲酯制备。lcms:[m+h]+265.2。步骤6：2-(氯甲基)-7-(环戊基氨基)-5-甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮根据对int-a16描述的方法由2-氨基-4-(环戊基氨基)-6-甲氧基-苯甲酸甲酯和氯乙腈制备。lcms:[m+h]+308.1。int-a43：2-(氯甲基)-7-(环戊基氨基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：2-氨基-4-(环戊基氨基)-6-氟苯甲酸甲酯根据对int39步骤2、步骤3和步骤4描述的方法由4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲酯制备。lcms:[m+h]+253.1。步骤2：2-(氯甲基)-7-(环戊基氨基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮根据对int-a16描述的方法由2-氨基-4-(环戊基氨基)-6-氟苯甲酸甲酯和氯乙腈制备。lcms:[m+h]+296.1。int-a44：7-氯-2-(氯甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3h)-酮在n2气氛下将2-氨基-6-氯吡啶-3-甲酰胺(500mg，2.91mmol，1.0当量)在2-氯-1,1,1-三甲氧基-乙烷(5ml)中的溶液在120℃下加热3小时。然后将混合物过滤并将滤饼用etoac/石油醚(1:3，20ml)洗涤，然后减压干燥，得到为棕色固体的标题化合物(450mg，～50％的纯度，33％)，其无需进一步纯化即可使用。lcms:[m+h]+230.0。int-a45：7-溴-2-(氯甲基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：2-氨基-4-溴-5-甲氧基苯甲酸乙酯根据wo2014128655中描述的程序由4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸制备。步骤2：7-溴-2-(氯甲基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮根据对int-a16描述的方法由2-氨基-4-溴-5-甲氧基苯甲酸乙酯和氯乙腈制备。lcms:[m+h]+303.0。int-a46：7-溴-2-(氯甲基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：4-溴-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-氟苯甲酸甲酯根据对int-a41步骤3描述的方法由4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲酯和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺制备。lcms:[m+h]+398.0。步骤2：7-溴-2-(氯甲基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮将4-溴-2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-6-氟-苯甲酸甲酯(100g，251mmol，1.0当量)、2-氯乙腈(47.7ml，753mmol，3.0当量)和4mhcl在二噁烷溶液(300ml)中的混合物在100℃下加热过夜。冷却至室温后，将混合物过滤并将收集的固体通过柱色谱法(dcm:meoh，50:1至10:1，v/v)纯化，得到为浅黄色固体的标题化合物(84g，＞100％)，其无需进一步纯化即可用于后续步骤。lcms:[m+h]+290.9。int-a47：2-(氯甲基)-7-(环戊基氨基)-5,6-二氟喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：6-氨基-2,3,4-三氟苯甲酸甲酯根据对int-a20步骤1、步骤2和步骤3描述的方法由3,4,5-三氟苯胺制备。lcms:[m+h]+206.0。步骤2：6-氨基-4-(环戊基氨基)-2,3-二氟苯甲酸甲酯将6-氨基-2,3,4-三氟-苯甲酸甲酯(2.05g，9.99mmol，1.0当量)、环戊胺(1.18ml，12.0mmol)和k2co3(1.38g，9.99mmol，1.0当量)在dmso(20ml)中的混合物在55℃下加热16小时。冷却至室温后，将混合物用etoac(100ml)稀释，用盐水(20ml×3)洗涤，并将有机层减压浓缩。将残余物通过c18反相柱(biotage，40％至80％的acn于水中)纯化，得到为浅绿色固体的标题化合物(1.1g，41％)。lcms:[m+h]+271.1。步骤3：2-(氯甲基)-7-(环戊基氨基)-5,6-二氟喹唑啉-4(3h)-酮根据对int-a16描述的方法由6-氨基-4-(环戊基氨基)-2,3-二氟苯甲酸甲酯和氯乙腈制备。lcms:[m+h]+314.1。int-a48：7-溴-2-(氯甲基)-6-氟喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯根据对int-a20步骤3描述的方法由4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸制备。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.20(d,j＝5.6hz,1h),7.47(d,j＝7.6hz,1h),3.94(s,3h)。步骤2：2-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯向4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(2.0g，7.19mmol，1.0当量)在乙醇(20ml)和水(10ml)中的溶液中加入nh4cl(1.15g，21.6mmol，3.0当量)和锌(1.41g，21.6mmol，3.0当量)，并将混合物在40℃下加热2小时。冷却至室温后，将混合物过滤并将滤液减压浓缩。将残余物用水(50ml)稀释，并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，20:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物(390mg，22％)。lcms:[m+h]+248.0。步骤3：7-溴-2-(氯甲基)-6-氟喹唑啉-4(3h)-酮根据对int-a16描述的方法由2-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯和氯乙腈制备。lcms:[m+h]+291.0。int-a49：2-(氯甲基)-7-(环丙基甲氧基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-氟-4-羟基苯甲酸甲酯向4-溴-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-氟苯甲酸甲酯(50g，126mmol，1.0当量；参见int-a42步骤1)在1,4-二噁烷(150ml)和水(150ml)中的溶液中加入naoh(12.6g，314mmol，3.0当量)、pd2(dba)3(2.3g，2.51mmol，0.01当量)和t-buxphos(1.06g，2.51mmol，0.01当量)，并将混合物在n2气氛下于90℃加热3小时。冷却至室温后，将混合物过滤，用0.5mhcl将滤液的ph调节至5，并用etoac(300ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，5:1，v/v)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(25g，48％)。lcms:[m+h]+336.1。步骤2：4-(环丙基甲氧基)-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-氟苯甲酸甲酯向2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(3.2g，8.11mmol，1.0当量)在dmf(20ml)中的溶液中加入溴甲基环丙烷(1.31g，9.73mmol，1.2当量)和k2co3(2.24g，16.2mmol，2.0当量)，并将混合物在80℃下加热3小时。冷却至室温后，将混合物用水(100ml)稀释，并用etoac(100ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，10/1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物(2.4g，76％)。lcms:[m+h]+390.2。步骤3：2-氨基-4-(环丙基甲氧基)-6-氟苯甲酸甲酯向4-(环丙基甲氧基)-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-氟苯甲酸甲酯(1.6g，4.11mmol，1.0当量)在dcm(8.0ml)中的溶液中加入tfa(4.0ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩混合物，并将残余物通过柱色谱法(dcm:meoh，20/1，v/v)纯化，得到为棕色固体的标题化合物(0.9g，91％)。lcms:[m+h]+240.1。步骤4：2-(氯甲基)-7-(环丙基甲氧基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮根据对int-a16描述的方法由2-氨基-4-(环丙基甲氧基)-6-氟苯甲酸甲酯和氯乙腈制备。lcms:[m+h]+283.1。int-a49的替代合成：2-(氯甲基)-7-(环丙基甲氧基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：4-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟苯甲酸甲酯将在实施例333步骤4中描述了其制备的2,6-二氟-4-羟基苯甲酸甲酯(180g，957mmol)、(溴甲基)环丙烷(102ml，1.05mol)和k2co3(330g,2.39mol)在dmso(1l)中的混合物在80℃下加热过夜。用水(5l)稀释混合物，并用etoac(1l×3)萃取。将合并的有机萃取物用水(800ml)、盐水(800ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩，得到为棕色油状物的标题化合物(214g，92％)。lcms:[m+h]+243.1。步骤2：4-(环丙基甲氧基)-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-氟苯甲酸甲酯将4-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟苯甲酸甲酯(214g，881mmol)、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(139ml，926mmol)和k2co3(243g，1.76mol)在nmp(1l)中的混合物在80℃下加热过夜。将混合物倒入水(5l)中，通过过滤收集所得沉淀，并用水(800ml)洗涤。将滤饼溶于dcm(2.5l)中，并用盐水(800ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥并减压浓缩，得到为灰白色固体的标题化合物(343g，99％)。lcms:[m+na]+412.1。步骤3：2-氨基-4-(环丙基甲氧基)-6-氟苯甲酸甲酯向4-(环丙基甲氧基)-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-氟苯甲酸甲酯(1.6g，4.11mmol，1.0当量)在dcm(8.0ml)中的溶液中加入tfa(4.0ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩混合物，并将残余物通过柱色谱法(dcm:meoh，20/1，v/v)纯化，得到为棕色固体的标题化合物(0.9g，91％)。lcms:[m+h]+240.1。步骤4：2-(氯甲基)-7-(环丙基甲氧基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮根据对int-a16描述的方法由2-氨基-4-(环丙基甲氧基)-6-氟苯甲酸甲酯和氯乙腈制备。lcms:[m+h]+283.1。int-a50：2-(氯甲基)-5-氟-7-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：2-氨基-6-氟-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯根据对int-a49步骤2和步骤3描述的方法由2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-氟-4-羟基苯甲酸甲酯和4-(溴甲基)四氢-2h-吡喃制备。lcms:[m+h]+284.1。步骤2：2-(氯甲基)-5-氟-7-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对int-a16描述的方法由2-氨基-6-氟-4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯和氯乙腈制备。lcms:[m+h]+327.1。int-a51：2-(氯甲基)-7-(环丁基甲氧基)-5-甲基喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：4-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯根据对int-a20步骤3描述的方法由4-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸制备。步骤2：4-溴-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-甲基苯甲酸甲酯根据对int-a41步骤3描述的方法由4-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺制备。lcms:[m+h]+394.1。步骤3：2-氨基-4-(环丁基甲氧基)-6-甲基苯甲酸甲酯根据对int-a49步骤1、步骤2和步骤3描述的方法由4-溴-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-甲基苯甲酸甲酯和(溴甲基)环丁烷制备。lcms:[m+h]+250.1。步骤4：2-(氯甲基)-7-(环丁基甲氧基)-5-甲基喹唑啉-4(3h)-酮根据对int-a16描述的方法由2-氨基-4-(环丁基甲氧基)-6-甲基苯甲酸甲酯和氯乙腈制备。lcms:[m+h]+293.1。int-a52：2-(氯甲基)-5-氟-7-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：(四氢呋喃-3-基)甲基甲磺酸酯根据对int-b3步骤1描述的方法由(四氢呋喃-3-基)甲醇制备，并直接用于下一步。步骤2：2-氨基-6-氟-4-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯甲酸甲酯根据对int-a47步骤2和步骤3描述的方法由2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-氟-4-羟基苯甲酸甲酯和(四氢呋喃-3-基)甲基甲磺酸酯制备。lcms:[m+h]+270.1。步骤3：2-(氯甲基)-5-氟-7-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对int-a16描述的方法由2-氨基-6-氟-4-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯甲酸甲酯和氯乙腈制备。lcms:[m+h]+313.0。int-a53：2-(氯甲基)-5-氟-7-羟基喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-氟-4-羟基苯甲酸甲酯向4-溴-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-氟苯甲酸甲酯(50.0g，125mmol)在1,4-二噁烷(150ml)和水(150ml)中的溶液中加入koh(14.1g，251.1mmol)、pd2(dba)3(1.15g，1.26mmol)和t-buxphos(1.06g，2.51mmol)，并将混合物在n2气氛下于90℃加热3小时。冷却至室温后，将混合物用etoac(300ml)萃取。将有机层用盐水(100ml×3)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，5:1，v/v)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(29.0g，55％)。lcms:[m+h]+336.0。步骤2：2-(氯甲基)-5-氟-7-羟基喹唑啉-4(3h)-酮根据对int-a16描述的方法由2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-氟-4-羟基苯甲酸甲酯和氯乙腈制备。lcms:[m+h]+229.0。int-b14：4-(乙酰基硫代)环己烷-1-甲酸乙酯根据对int-b3步骤1和步骤2描述的方法由4-羟基环己烷-1-甲酸乙酯制备，并获得顺式异构体和反式异构体的2:1混合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)4.10-4.02(m,2h),3.70(m,0.67h),3.31(m,0.33h),2.51-2.44(m,1h),2.24(s,2h),2.23(s,1h),2.19-2.17(m,2h),2.04–1.91(m,4h),1.66–1.46(m,2h),1.20–1.17(m,3h)。int-b15：2-(反式-4-(乙酰基硫代)环己基)乙酸乙酯步骤1：2-(顺式-4-羟基环己基)乙酸乙酯根据wo2006/044524中描述的程序由2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯制备。步骤2：2-(反式-4-(乙酰基硫代)环己基)乙酸乙酯根据对int-b3步骤1和步骤2描述的方法由2-(顺式-4-羟基环己基)乙酸乙酯制备。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.06(q,j＝7.2hz,2h),3.26(m,1h),2.29(s,3h),2.18(d,j＝6.8hz,2h),1.99-1.96(m,2h),1.83-1.79(m,3h),1.43-1.33(m,2h),1.18(t,j＝7.2hz,3h),1.13-1.03(m,2h)。int-b16：s-((顺式)-4-羟基-4-甲基环己基)硫代乙酸酯步骤1：(反式)-4-羟基-4-甲基环己基甲磺酸酯根据对int-b3步骤1描述的方法由(顺式)-1-甲基环己烷-1,4-二醇制备。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ4.60–4.49(m,1h),3.15(s,3h),1.86–1.70(m,4h),1.63–1.51(m,2h),1.45–1.32(m,2h),1.09(s,3h)。未观察到一个信号(oh)。步骤2：s-((顺式)-4-羟基-4-甲基环己基)硫代乙酸酯根据对int-b3步骤2描述的方法由(反式)-4-羟基-4-甲基环己基甲磺酸酯制备。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.60–3.50(m,1h),2.29(s,3h),2.02–1.89(m,2h),1.49–1.37(m,6h),1.08(s,3h)。未观察到一个信号(oh)。int-c12：s-((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代乙酸酯根据对int-c1描述的方法由int-a41和ksac制备。lcms:[m+h]+336.1。实施例202：7-异丁基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮向int-a39(100mg，0.40mmol，1.0当量)和int-b1(64mg，0.40mmol，1.0当量)在thf(2ml)中的溶液中加入2mnaoh(0.8ml)，并将混合物在n2气氛下于室温搅拌过夜。用水(5ml)稀释混合物，并用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm:meoh，20：1，v/v)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(45mg，34％)。lcms:[m+h]+333.2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.2(s,1h),7.99(d,j＝8.0hz,1h),7.39(s,1h),7.31(d,j＝8.0hz,1h),3.81(m,2h),3.66(s,2h),3.34-3.28(m,2h),3.06(m,1h),2.60(d,j＝7.2hz,2h),1.91(m,3h),1.45(m,2h),0.88(d,j＝6.4hz,6h)。实施例203：7-(环戊基氨基)-5-甲基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：5-溴-7-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例202描述的方法由int-a40和int-b1制备。lcms:[m+h]+373.0。步骤2：7-氟-5-甲基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮在n2气氛下向5-溴-7-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(373mg，1.0mmol，1.0当量)和2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼烷(376mg，3.0mmol，3.0当量)在二噁烷/水(10:1，22ml)中的溶液中加入k2co3(276mg，2.0mmol，2.0当量)和pdcl2(dppf)(82mg，0.1mmol，0.1当量)，并将混合物在100℃下加热过夜。冷却至室温后，将混合物过滤并将滤液减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(dcm:meoh，100:1，v/v)纯化，得到为粉红色固体的标题化合物(230mg，75％)。lcms:[m+h]+309.1。步骤3：7-(环戊基氨基)-5-甲基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例126描述的方法由7-氟-5-甲基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮和环戊胺制备。lcms:[m+h]+374.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ6.54(s,1h),6.49(s,1h),3.95-3.80(m,3h),3.63(s,2h),3.42(t,j＝10.4hz,2h),3.06-2.95(m,1h),2.69(s,3h),2.09-1.98(m,2h),1.95-1.89(m,2h),1.81-1.75(m,2h),1.72-1.63(m,2h),1.63-1.50(m,4h)。实施例204：顺式-4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己烷-1-甲酰胺步骤1：4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己烷-1-甲酸根据对实施例202描述的方法由int-a1和int-b14制备。该偶联反应伴随酯的水解进行，直接得到标题化合物。lcms:[m+h]+333.1。步骤2：顺式-4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己烷-1-甲酸和反式-4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己烷-1-甲酸4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己烷-1-甲酸进一步通过制备型hplc(agilent10prep-c18，10μm，250x21.2mm柱，以20ml/min的流速用含0.1％tfa的meoh水溶液梯度洗脱)纯化，得到反式异构体作为第一洗脱异构体，lcms:[m+h]+333.1，和顺式异构体作为第二洗脱异构体，lcms:[m+h]+333.1。步骤3：顺式-4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己烷-1-甲酰胺根据对实施例77步骤2描述的方法由顺式-4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己烷-1-甲酸和nh4cl制备。lcms:[m+h]+332.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.03(d,j＝8.0hz,1h),7.66(d,j＝7.2hz,1h),7.39(t,j＝8.0hz,1h),3.72(s,2h),3.26-3.22(m,1h),2.58(s,3h),2.31-2.23(m,1h),1.95-1.76(m,6h),1.66-1.56(m,2h)。实施例205：反式-4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己烷-1-甲酰胺根据对实施例77步骤2描述的方法由反式-4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己烷-1-甲酸和nh4cl制备。lcms:[m+h]+332.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.03(d,j＝7.6hz,1h),7.66(d,j＝6.8hz,1h),7.38(t,j＝7.6hz,1h),3.75(s,2h),2.74-2.81(m,1h),2.60(s,3h),2.25-2.14(m,3h),1.90-1.87(m,2h),1.53-1.43(m,2h),1.38-1.29(m,2h)。实施例206：5-氯-7-(环戊基氨基)-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐步骤1：4-(((5-氯-7-(环戊基氨基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯根据对实施例202描述的方法由int-a41和int-b2制备。lcms:[m+h]+493.2。步骤2：5-氯-7-(环戊基氨基)-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐根据对实施例48步骤2描述的方法由4-(((5-氯-7-(环戊基氨基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lcms:[m+h]+393.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ6.91(d,j＝2.0hz,1h),6.73(d,j＝2.0hz,1h),4.00-3.96(m,2h),3.90-3.84(m,1h),3.46-3.37(m,2h),3.35-3.26(m,1h),3.16-3.10(m,2h),2.37-2.28(m,2h),2.12-2.04(m,2h),1.84-1.64(m,6h),1.62-1.53(m,2h)。实施例207：7-(环戊基氨基)-5-甲氧基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例202描述的方法由int-a42和int-b1制备。lcms:[m+h]+390.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.3(s,1h),6.52(d,j＝6.0hz,1h),6.19(s,1h),6.12(s,1h),3.87-3.76(m,3h),3.73(s,3h),3.51(s,2h),3.33-3.27(m,2h),3.10-2.97(m,1h),2.01-1.82(m,4h),1.76-1.63(m,2h),1.60-1.52(m,2h),1.52-1.36(m,4h)。实施例208：4-(((7-(环戊基氨基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸甲酯步骤1：4-(((7-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯根据对实施例202描述的方法由int-a9和int-b2制备。lcms:[m+h]+394.1。步骤2：4-(((7-(环戊基氨基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯根据对实施例126描述的方法由4-(((7-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯和环戊胺制备。lcms:[m+h]+459.2。步骤3：7-(环戊基氨基)-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐根据对实施例48步骤2描述的方法由4-(((7-(环戊基氨基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lcms:[m+h]+359.2。步骤4：4-(((7-(环戊基氨基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸甲酯向7-(环戊基氨基)-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐(110mg，0.28mmol，1.0当量)在nmp(4ml)中的溶液中滴加k2co3(85mg，0.61mmol，2.2当量)，随后滴加氯甲酸甲酯(32mg，0.33mmol，1.2当量)，并将混合物在40℃下加热过夜。冷却至室温后，将混合物用水(30ml)稀释，并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层用水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm:meoh，20:1，v/v)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(5mg，4％)。lcms:[m+h]+417.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.85(d,j＝8.8hz,1h),6.80(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),6.62(s,1h),4.00-3.90(m,2h),3.91-3.82(m,1h),3.68(s,2h),3.66(s,3h),3.05-2.94(m,3h),2.11-1.93(m,4h),1.84-1.73(m,2h),1.73-1.64(m,2h),1.64-1.54(m,2h),1.52-1.39(m,2h)。实施例209：2-((反式)-4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)乙酰胺步骤1：2-(反式-4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)乙酸根据对实施例202描述的方法由int-a1和int-b15制备。该偶联反应伴随酯的水解进行，直接得到标题化合物。lcms:[m+h]+347.1。步骤2：2-((反式)-4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)乙酰胺根据对实施例77步骤2描述的方法由2-(反式-4-(((8-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)乙酸和nh4cl制备。lcms:[m+h]+346.2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.3(s,1h),7.93(d,j＝8.0hz,1h),7.66(d,j＝6.8hz,1h),7.37(t,j＝8.0hz,1h),7.20(brs,1h),6.89(brs,1h),3.65(s,2h),2.72-2.80(m,1h),2.50(3h,被溶剂峰遮盖),2.00-2.09(m,2h),1.89(d,j＝7.6hz,2h),1.70-1.73(m,2h),1.65-1.59(m,1h),1.26-1.18(m,2h),0.98-0.88(m,2h)。实施例210：7-(环戊基氨基)-5-氟-2-(((反式-3-氟哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐步骤1：顺式-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯根据文献wo2011036576由3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。步骤2：顺式-3-氟-4-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯根据对intb3步骤1描述的方法由顺式-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lcms:[m+h]+298.1。步骤3：反式-4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯在n2气氛下于室温向int-c12(100mg，0.30mmol，1.0当量)和顺式-3-氟-4-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(177mg,0.90mmol,3.0当量)在dmf(2ml)中的溶液中加入2mnaoh(0.6ml)，并将混合物在100℃加热3小时。将混合物倒入水(5ml)中，用etoac(10ml×3)萃取，将合并的有机层用水(10ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(石油醚:etoac，1:2，v/v)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(30mg，20％)。lcms:[m+h]+495.2。步骤4：7-(环戊基氨基)-5-氟-2-(((反式-3-氟哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐根据对实施例48步骤2描述的方法由反式-4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lcms:[m+h]+395.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.0(brs,1h),9.37(brs,1h),9.09(brs,1h),6.50-6.46(m,2h),4.96-4.84(m,1h),3.83-3.74(m,3h),3.53-3.34(m,2h),3.28-3.18(m,1h),3.12-2.97(m,2h),2.34-2.22(m,1h),1.99-1.93(m,2h),1.85-1.77(m,1h),1.42-1.73(m,6h)。实施例211：7-(环戊基氨基)-5-氟-2-((((3s,4s)-3-氟哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮和7-(环戊基氨基)-5-氟-2-((((3r,4r)-3-氟哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮实施例210通过手性制备型hplc(chiralpakie-3，3μm，0.46x5cm柱，以1.0ml/min的流速以50:50的mtbe(0.1％dea):ipa梯度洗脱)进一步纯化，得到标题化合物，保留时间为1.99分钟(211a)和2.72分钟(211b)。实施例211a：lcms:[m+h]+395.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ6.48-6.43(m,2h),4.84-4.80(m,1h),3.86-3.70(m,3h),3.45-3.30(m,2h),3.15-2.96(m,3h),2.40-2.28(m,1h),2.07-2.02(m,2h),1.80-1.52(m,7h)。实施例211b：lcms:[m+h]+395.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ6.48-6.42(m,2h),4.84-4.80(m,1h),3.86-3.72(m,3h),3.31-3.20(m,2h),2.96-2.74(m,3h),2.20-2.17(m,1h),2.07-2.00(m,2h),1.80-1.52(m,7h)。实施例212：7-(环戊基氨基)-5-氟-2-((((顺式)-3-氟哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐步骤1：反式-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯根据文献wo2011036576由3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。步骤2：反式-3-氟-4-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯根据对intb3步骤1描述的方法由反式-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lcms:[m+h]+298.1。步骤3：顺式-4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯根据对实施例210步骤3描述的方法由int-c12和反式-3-氟-4-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lcms:[m+h]+495.2。步骤4：7-(环戊基氨基)-5-氟-2-(((顺式-3-氟哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐根据对实施例48步骤2描述的方法由顺式-4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lcms:[m+h]+395.2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.9(brs,1h),9.28(brs,1h),8.67(brs,1h),7.00(brs,1h),6.48-6.42(m,2h),5.09(d,j＝44.8hz,1h),3.84-3.65(m,3h),3.57(m,1h),3.43-3.16(m,3h),2.96(m,1h),2.09-1.82(m,4h),1.72-1.64(m,2h),1.63-1.52(m,2h),1.52-1.41(m,2h)。实施例213：7-(环戊基氨基)-5-氟-2-((((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮和7-(环戊基氨基)-5-氟-2-((((3s,4r)-3-氟哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮实施例212通过手性制备型hplc(chiralpakig-3，3μm，0.46x10cm柱，以1.0ml/min的流速以70:30的mtbe(0.1％dea):etoh梯度洗脱)进一步纯化，得到标题化合物，保留时间为3.79分钟(213a)和4.87分钟(213b)。实施例213a：lcms:[m+h]+395.2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.66(brs,1h),6.84-6.83(m,1h),6.43-6.36(m,2h),4.69-4.57(m,1h),3.81-3.77(m,1h),3.60-3.51(m,2h),3.37-3.02(m,2h),2.87-2.83(m,1h),2.70-2.51(m,2h),2.50-2.43(m,1h),1.97-1.94(m,2h),1.65-1.48(m,8h)。实施例213b：lcms:[m+h]+395.2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.66(brs,1h),6.84-6.83(m,1h),6.43-6.36(m,2h),4.69-4.57(m,1h),3.81-3.77(m,1h),3.60-3.51(m,2h),3.37-3.02(m,2h),2.87-2.83(m,1h),2.70-2.51(m,2h),2.50-2.43(m,1h),1.97-1.94(m,2h),1.65-1.48(m,8h)。实施例214：7-(环戊基氨基)-5-氟-2-(((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯根据对实施例202描述的方法由int-a43和int-b2制备。lcms:[m+h]+477.1。步骤2：7-(环戊基氨基)-5-氟-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐根据对实施例48步骤2描述的方法由4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lcms:[m+h]+377.1。步骤3：7-(环戊基氨基)-5-氟-2-(((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮向7-(环戊基氨基)-5-氟-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐(100mg，0.24mmol，1.0当量)和et3n(75mg，0.72mmol，3.0当量)在dmf(3ml)中的溶液中加入2-羟基乙酸(37mg，0.48mmol，2.0当量)、edci(98mg，0.51mmol，2.1当量)和hobt(68mg，0.51mmol，2.1当量)，并将混合物在室温下搅拌过夜。用水(10ml)稀释混合物，并用etoac(10ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm:meoh，10:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物(35mg，33％)。lcms:[m+h]+435.2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.7(s,1h),6.82(d,j＝6.4hz,1h),6.41(d,j＝14.0hz,1h),6.36(s,1h),4.47(t,j＝5.6hz,1h),4.11-4.03(m,3h),3.78(m,1h),3.62-3.58(m,1h),3.56(s,2h),3.05-3.03(m,2h),2.90-2.80(m,1h),2.02-1.86(m,4h),1.67-1.65(m,2h),1.57-1.56(m,2h)1.50-1.29(m,4h)。实施例215：2-((环己基硫代)甲基)-7-(环戊基氨基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例202描述的方法由int-a43和环己硫醇制备。lcms:[m+h]+376.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.6(s,1h),6.81(d,j＝6.8hz,1h),6.41(dd,j＝13.6,2.4hz,1h),6.35(d,j＝2.4hz,1h),3.83-3.75(m,1h),3.51(s,2h),2.87-2.74(m,1h),2.02-1.87(m,4h),1.75-1.60(m,4h),1.60-1.39(m,5h),1.30-1.15(m,5h)。实施例216：顺式-4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己烷-1-甲酸和实施例217：反式-4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己烷-1-甲酸步骤1：4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2基)甲基)硫代)环己烷-1-甲酸根据对实施例202描述的方法由int-a43和int-b14制备。该偶联反应伴随酯的水解进行，直接得到标题化合物。lcms:[m+h]+420.1。步骤2：顺式-4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己烷-1-甲酸和反式-4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己烷-1-甲酸4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2基)甲基)硫代)环己烷-1-甲酸进一步通过制备型hplc(agilent10prep-c18，10μm，250x21.2mm柱，以20ml/min的流速用含0.1％tfa的meoh水溶液梯度洗脱)纯化，得到标题化合物。实施例216：lcms:[m+h]+420.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.0(brs,1h),6.90(brs,1h),6.43(d,j＝13.6hz,1h),6.37(s,1h),3.82-3.76(m,1h),3.52(s,2h),3.09(m,1h),2.36-2.33(m,1h),1.99-1.91(m,2h),1.79-1.76(m,4h),1.67-1.66(m,2h),1.59-1.49(m,6h),1.48-1.43(m,2h)。实施例217：lcms:[m+h]+420.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.0(brs,1h),7.07(brs,1h),6.45(dd,j＝13.6,2.0hz,1h),6.39(d,j＝1.6hz,1h),3.96(s,1h),3.82-3.76(m,1h),3.59(s,2h),2.79-2.73(m,1h),2.23-2.22(m,1h),2.03-1.89(m,6h),1.70-1.66(m,2h),1.59-1.50(m,2h),1.48-1.42(m,2h),1.38-1.20(m,4h)。实施例218：反式-4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己烷-1-甲酰胺根据对实施例77步骤2描述的方法由反式-4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己烷-1-甲酸和nh4cl制备。lcms:[m+h]+419.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.6(brs,1h),7.17(s,1h),6.83(d,j＝6.4hz,1h),6.66(s,1h),6.41(d,j＝14.0hz,1h),6.36(s,1h),3.81-3.76(m,1h),3.53(s,2h),3.17(d,j＝5.2hz,1h),2.75-2.68(m,1h),2.08-2.02(m,2h),1.97-1.91(m,2h),1.78-1.75(m,2h),1.70-1.63(m,2h),1.61-1.64(m,2h),1.49-1.43(m,2h),1.39-1.29(m,2h),1.23-1.14(m,2h)。实施例219：7-(环丙基甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮在n2气氛下向7-溴-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(200mg，0.41mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(2ml)和水(2ml)中的溶液中加入t-buxphos(70mg，0.16mmol，0.4当量)、pd2(dba)3(38mg，0.04mmol，0.1当量)和氢氧化钠(49mg，1.24mmol，3.0当量)，并将混合物在90℃下加热过夜。冷却至室温后，加入t-bu4nbr(322mg，1mmol，2.5当量)和溴甲基环丙烷(696mg，5.16mmol，12.0当量)，并将混合物在40℃下加热过夜。失去sem保护基也发生在该反应中，以直接得到标题化合物。冷却至室温后，将混合物用水(30ml)稀释，并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(石油醚:etoac，1:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物(10mg，10％)。lcms:[m+h]+347.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.1(brs,1h),7.97(d,j＝8.8hz,1h),7.06(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),7.00(d,j＝2.4hz,1h),3.95(d,j＝7.2hz,2h),3.85-3.78(m,2h),3.64(s,2h),3.31-3.27(m,2h),3.10-3.02(m,1h),1.92-1.85(m,2h),1.50-1.40(m,2h),1.33-1.21(m,1h),0.65-0.55(m,2h),0.40-0.31(m,2h)。实施例220：4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)-n,n-二甲基哌啶-1-甲酰胺在n2气氛下向7-(环戊基氨基)-5-氟-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐(100mg，0.24mmol，1.0当量)和et3n(74mg，0.72mmol，3.0当量)在dcm(4.0ml)中的溶液中加入n,n-二甲基氨基甲酰氯(31mg，0.29mmol，1.2当量)，并将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物用水(30ml)稀释，并用etoac(40ml×2)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm:meoh，15:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物(50mg，46％)。lcms:[m+h]+448.2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.7(s,1h),6.82(d,j＝6.4hz,1h),6.41(d,j＝14.0hz,1h),6.36(s,1h),3.82-3.75(m,1h),3.55(s,2h),3.46-3.42(m,2h),3.01-2.94(m,1h),2.78-2.75(m,2h),2.70(s,6h),1.98-1.90(m,4h),1.72-1.63(m,2h),1.61-1.52(m,2h),1.50-1.35(m,4h)。实施例221：2-(((顺式-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-3-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇根据文献bioorg.med.chem.2006,14,3953由3,4-二氢-2h-吡喃-2-甲醛制备。得到的产物是反式/顺式异构体的7:3混合物。步骤2：反式-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-基甲磺酸酯和顺式-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-基甲磺酸酯在n2气氛下向6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇(1.1g，2.97mmol，1.0当量)和et3n(450mg，4.45mmol，1.5当量)在dcm(25ml)中的溶液中加入甲磺酰氯(408mg，3.56mmol，1.2当量)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用水(50ml)稀释，用dcm(20ml×3)萃取，将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，1:0至10:1，v/v)纯化，得到为白色固体的反式异构体(730mg，55％)和顺式异构体(330mg，25％)。反式异构体：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.66-7.36(m,10h),4.64-4.58(m,1h),4.14-4.11(m,1h),3.72-3.71(m,1h),3.69-3.31(m,3h),3.05(s,3h),2.33-2.30(m,1h),1.90-1.87(m,1h),1.73-1.70(m,1h),1.48-1.45(m,1h),1.09(s,9h)。顺式异构体：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.61-7.31(m,10h),4.10-4.07(m,1h),3.70-3.67(m,1h),3.66-3.40(m,4h),3.02(s,3h),2.18-2.14(m,1h),1.80-1.56(m,3h),0.99(s,9h)。步骤3：2-(((顺式-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例210步骤3描述的方法由int-c1和反式-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-基甲磺酸酯制备。lcms:[m+h]+559.2。步骤4：2-(((顺式-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-3-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮向2-(((顺式6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮(120mg,0.21mmol,1.0当量)在dcm(2ml)中的溶液中加入tbaf(0.64ml,0.64mmol,3.0当量)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用dcm(10ml)稀释，用水(5ml)和盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm:meoh，20:1，v/v)纯化，随后用c18反相柱(biotage，0％至40％的mecn于水中)纯化，得到为白色固体的标题化合物(12mg，17％)。lcms:[m+h]+321.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.2(s,1h),7.93(d,j＝8.0hz,1h),7.65(d,j＝7.2hz,1h),7.36(t,j＝7.6hz,1h),4.60(t,j＝5.6hz,1h),3.83(d,j＝12.0hz,1h),3.68(dd,j＝12.0,2.4hz,1h),3.63(d,j＝2.0hz,2h),3.29-3.22(m,3h),3.19(m,1h),2.49(3h,被溶剂峰遮盖),1.93-1.85(m,2h),1.52-1.38(m,2h)。实施例222：7-(环戊基氨基)-5-氟-2-(((反式-3-(三氟甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐步骤1：反式-4-(乙酰基硫代)-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯根据对int-b3描述的方法由顺式-4-羟基-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.23(brs,1h),4.41(brs,1h),3.94-3.89(m,2h),2.34(s,3h),1.62-1.58(m,2h),1.42(s,9h)。步骤2：反式-4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯根据对实施例202描述的方法由反式-4-(乙酰基硫代)-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和int-a43制备。lcms:[m+h]+545.2。步骤3：7-(环戊基氨基)-5-氟-2-(((反式-3-(三氟甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐根据对实施例48步骤2描述的方法由反式-4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lcms:[m+h]+445.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.52-9.18(m,2h),7.08(brs,1h),6.49-6.48(m,2h),3.79-3.76(m,1h),3.75-3.69(m,2h),3.51-3.42(m,1h),3.39-3.23(m,2h),3.14-2.91(m,3h),2.37-2.28(m,1h),2.02-1.92(m,3h),1.74-1.43(m,6h)。实施例223：7-(环戊基氨基)-5-氟-2-(((顺式-4-氟吡咯烷-3-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐步骤1：顺式-3-(苯甲酰基硫代)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯向反式-3-氟-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.44mmol，1.0当量)、硫代苯甲酸(673mg，4.87mmol，2.0当量)和pph3(1.28g，4.87mmol，2.0当量)在thf(15ml)中的溶液中加入dead(849mg，4.87mmol，2.0当量)，并将混合物在n2气氛下于室温搅拌过夜。用水(80ml)稀释混合物，并用dcm(80ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，8:1，v/v)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(550mg，24％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.16-7.91(m,5h),5.33(d,j＝52.8hz,1h),4.40-4.23(m,1h),3.92-3.54(m,3h),3.26-3.18(m,1h),1.42(s,9h)。步骤2：顺式-3-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯根据对实施例202描述的方法由int-a43和顺式-3-(苯甲酰基硫代)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备。lcms:[m+h]+481.2。步骤3：7-(环戊基氨基)-5-氟-2-(((顺式-4-氟吡咯烷-3-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐根据对实施例48步骤2描述的方法由顺式-3-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备。通过制备型hplc(agilent10prep-c18，10μm，250x21.2mm柱，以20ml/min的流速用含0.1％tfa的meoh水溶液梯度洗脱)纯化，得到标题化合物。lcms:[m+h]+381.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.8(brs,1h),9.47(brs,1h),9.27(brs,1h),6.97(brs,1h),6.43(dd,j＝14.0,1.6hz,1h),6.38(d,j＝1.2hz,1h),5.34(d,j＝54.8hz,1h),3.79-3.67(m,5h),3.64-3.36(m,2h),3.09-2.96(m,1h),2.00-1.88(m,2h),1.74-1.63(m,2h),1.63-1.51(m,2h),1.51-1.40(m,2h)。实施例224：7-(环戊基氨基)-5-(羟甲基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：7-氟-4-氧代-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-5-甲酸甲酯向5-溴-7-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(300mg，0.80mmol，1.0当量)在甲醇(5ml)中的悬浮液中加入et3n(163mg，1.61mmol，2.0当量)和pdcl2(dppf)(59mg，0.08mmol，0.1当量)，并将混合物在一氧化碳气氛(50psi)下于100℃加热15小时。冷却至室温后，将混合物过滤，将滤液经na2so4干燥并减压浓缩，得到为棕色固体的标题化合物(230mg，81％)。lcms:[m+h]+353.1。步骤2：7-氟-5-(羟甲基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮向7-氟-4-氧代-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-5-甲酸甲酯(30mg，0.09mmol，1.0当量)在thf(3ml)中的溶液中加入硼氢化钠(10mg，0.26mmol，3.0当量)，并将混合物在室温下搅拌2小时。用水(5ml)稀释混合物，并用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(石油醚:etoac，1:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物(10mg，36％)。lcms:[m+h]+325.1。步骤3：7-(环戊基氨基)-5-(羟甲基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例126描述的方法由7-氟-5-(羟甲基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮和环戊胺制备。lcms:[m+h]+390.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ6.78(d,j＝2.4hz,1h),6.45(s,1h),4.81(s,2h),3.82-3.76(m,3h),3.56-3.54(m,2h),3.36-3.29(m,2h),2.95-2.87(m,1h),1.98-1.91(m,2h),1.86-1.80(m,2h),1.70-1.65(m,2h),1.61-1.55(m,2h),1.52-1.45(m,4h)。实施例225：7-(环戊基氨基)-5-(氟甲基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮在n2气氛下于-78℃向-(环戊基氨基)-5-(羟甲基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(100mg，0.26mmol，1.0当量)在dcm(5ml)中的溶液中加入et3n(52mg，0.51mmol，2.0当量)和dast(207mg，1.28mmol，5.0当量)，并将混合物在-78℃下搅拌2小时。升温至室温后，将反应用水(5ml)淬灭，并将混合物用dcm(20ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型hplc(agilent10prep-c18，10μm，250x21.2mm柱，以20ml/min的流速用含0.1％tfa的acn水溶液梯度洗脱)纯化，得到为白色固体的标题化合物(3.5mg，3％)。lcms:[m+h]+392.1。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.03(s,1h),6.58(d,j＝2.0hz,1h),5.92(d,j＝48.4hz,2h),3.96-3.90(m,3h),3.49-3.43(m,2h),3.33(2h,被溶剂峰遮盖),3.12-3.06(m,1h),2.10-2.04(m,2h),1.98-1.95(m,2h),1.80-1.58(m,8h)。实施例226：7-(环戊基氨基)-6-氟-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐步骤1：4-(((7-溴-6-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯根据对实施例202描述的方法由int-a48和int-b2制备。lcms:[m+h]+472.1。步骤2：4-(((7-溴-3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-(((7-溴-6-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯(790mg，1.67mmol，1.0当量)在dmf(12ml)中的溶液中加入2,2-二甲基丙酸氯甲基酯(302mg，2.01mmol，1.2当量)和k2co3(347mg，2.51mmol，1.5当量)，并将混合物在n2气氛下于80℃加热2小时。将混合物用水(60ml)稀释，并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用水(20ml×3)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，15:1，v/v)纯化，得到为棕色油状物的标题化合物(550mg，56％)。lcms:[m+h]+586.1。步骤3：4-(((3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-7-(环戊基氨基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯在n2气氛下向4-(((7-溴-3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.34mmol，1.0当量)和环戊胺(35mg，0.41mmol，1.2当量)在甲苯(5ml)中的溶液中加入cs2co3(167mg，0.51mmol，1.5当量)、binap(42mg，0.07mmol，0.2当量)和pd2(dba)3(31mg，0.03mmol，0.1当量)，并将混合物在100℃下加热2小时。冷却至室温后，将混合物用水(30ml)稀释，并用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(石油醚:etoac，3:1，v/v)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(90mg，45％)。lcms:[m+h]+591.3。步骤4：4-(((7-(环戊基氨基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-(((3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-7-(环戊基氨基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.15mmol，1.0当量)在甲醇(2ml)中的溶液中加入1mnaoh(0.5ml)，并将混合物在室温下搅拌0.5小时。将混合物用水(30ml)稀释，用etoac(20ml×2)萃取，将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm:meoh，20:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物(66mg，91％)。lcms:[m+h]+477.2。步骤5：7-(环戊基氨基)-6-氟-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐根据对实施例48步骤2描述的方法由4-(((7-(环戊基氨基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lcms:[m+h]+377.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.04-8.90(m,2h),7.58(d,j＝11.6hz,1h),6.92(d,j＝7.2hz,1h),6.68(brs,1h),3.85-3.78(m,3h),3.24-3.14(m,3h),2.94-2.86(m,2h),2.17-2.13(m,2h),2.03-1.95(m,2h),1.71-1.53(m,8h)。实施例227：7-(环戊基氨基)-5-氟-2-(((反式-2-(三氟甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮双三氟乙酸盐步骤1：顺式-4-羟基-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯根据wo201391773中描述的程序由4-氧代-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。步骤2：顺式-4-((甲磺酰基)氧基)-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯根据对int-b3步骤1描述的程序由顺式-4-羟基-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lcms:[m+h]+348.1。步骤3：反式-4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯根据对实施例210步骤3描述的方法由int-c12和顺式-4-((甲磺酰基)氧基)-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lcms:[m+h]+545.2。步骤4：7-(环戊基氨基)-5-氟-2-(((反式-2-(三氟甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮双三氟乙酸盐根据对实施例48步骤2描述的方法由反式-4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。通过制备型hplc(agilent10prep-c18，10μm，250x21.2mm柱，以20ml/min的流速用含0.1％tfa的meoh水溶液梯度洗脱)纯化，得到标题化合物。lcms:[m+h]+445.1。1hnmr(400mhz,cd3od)δ6.49-6.43(m,2h),4.52-4.43(m,1h),3.87-3.81(m,1h),3.69-3.65(m,1h),3.49-3.40(m,2h),2.71(s,2h),2.41-2.33(m,1h),2.27-2.16(m,2h),2.15-2.00(m,3h),1.82-1.53(m,6h)。19fnmr(400mhz,cd3od)δ-75.9,-76.3,-77.3,-113.1。实施例228：7-(环戊基氨基)-5-氟-2-(((顺式-2-(三氟甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐步骤1：反式-4-((4-硝基苯甲酰基)氧基)-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在n2气氛下于0℃向顺式-4-羟基-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.86mmol，1.0当量)、4-硝基苯甲酸(621mg，3.71mmol，2.0当量)和三苯基膦(974mg，3.71mmol，2.0当量)在thf(15ml)中的溶液中加入dead(647mg，3.71mmol，2.0当量)，并使混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物用水(20ml)稀释，用etoac(15ml×3)萃取，并将合并的有机层用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，20:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物(430mg，55％)。lcms:[m+h]+419.1。步骤2：反式-4-羟基-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将反式-4-(4-硝基苯甲酰基)氧基-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.96mmol，1.0当量)和2mnaoh(8.0ml)在甲醇(16ml)中的混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物用水(30ml)稀释，并用etoac(25ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，并减压浓缩，得到为灰白色固体的标题化合物(200mg，78％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ4.96(brs,1h),4.93-4.73(m,1h),4.10-3.96(m,1h),3.77-3.65(m,1h),2.94-2.69(m,1h),2.06-1.98(m,1h),1.88-1.78(m,1h),1.58-1.44(m,1h),1.40(s,9h),1.24-1.65(m,1h)。步骤3：反式-4-((甲磺酰基)氧基)-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯根据对int-b3步骤1描述的程序由反式-4-羟基-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lcms:[m+h]+348.1。步骤4：顺式-4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯根据对实施例210步骤3描述的方法由int-c12和反式-4-((甲磺酰基)氧基)-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lcms:[m+h]+545.2。步骤5：7-(环戊基氨基)-5-氟-2-(((顺式-2-(三氟甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐根据对实施例48步骤2描述的方法由顺式-4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lcms:[m+h]+445.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.1(brs,1h),10.0(brs,2h),7.07(brs,1h),6.53-6.40(m,2h),4.40-4.31(m,1h),3.78-3.69(m,3h),3.43-3.36(m,1h),3.18-3.04(m,2h),2.54-2.52(m,1h),2.21-2.13(m,1h),1.99-1.91(m,2h),1.72-1.54(m,6h),1.51-1.42(m,2h)。实施例229：7-(环丙基甲氧基)-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3h)-酮盐酸盐步骤1：4-(((7-氯-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯根据对实施例202描述的方法由int-a44和int-b2制备。lcms:[m+h]+411.1。步骤2：4-(((7-(环丙基甲氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯在0℃下向环丙基甲醇(53mg，0.73mmol，5.5当量)在thf(3ml)中的溶液中分批加入nah(60％w/w分散体于油中，58mg，1.46mmol，10当量)，并将混合物搅拌30分钟。然后加入4-(((7-氯-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.15mmol，1.0当量)在thf(0.5ml)中的溶液，将混合物升温至室温并搅拌1小时。将混合物冷却至0℃，用水(10ml)稀释，并用etoac(15ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm:meoh，60:1，v/v)纯化，得到为浅黄色固体的标题化合物(30mg，46％)。lcms:[m+h]+447.1。步骤3：7-(环丙基甲氧基)-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3h)-酮盐酸盐根据对实施例48步骤2描述的方法由4-(((7-(环丙基甲氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lcms:[m+h]+347.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.5(brs,1h),8.60(brs,2h),8.29(d,j＝8.8hz,1h),6.93(d,j＝8.4hz,1h),4.21(d,j＝7.2hz,2h),3.72(s,2h),3.27-3.20(m,2h),3.13-3.05(m,1h),2.96-2.87(m,2h),2.17-2.07(m,2h),1.69-1.59(m,2h),1.32-1.23(m,1h),0.60-0.55(m,2h),0.40-0.32(m,2h)。实施例230：7-((环丁基甲基)氨基)-6-甲氧基-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐步骤1：4-(((7-溴-6-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯根据对实施例202描述的方法由int-a45和int-b2制备。lcms:[m+h]+484.1。步骤2：4-(((7-((环丁基甲基)氨基)-6-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯根据对实施例226步骤2、步骤3和步骤4描述的方法由4-(((7-溴-6-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯和环丁基甲胺制备。lcms:[m+h]+489.2。步骤3：7-((环丁基甲基)氨基)-6-甲氧基-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐根据对实施例48步骤2描述的方法由4-(((7-((环丁基甲基)氨基)-6-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lcms:[m+h]+389.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.5(brs,1h),9.11-8.88(m,2h),7.25(s,1h),6.88(s,1h),6.64(brs,1h),3.96(s,2h),3.93(s,3h),3.28-3.18(m,5h),2.94-2.85(m,2h),2.69-2.60(m,1h),2.22-2.12(m,2h),2.07-1.95(m,2h),1.90-1.80(m,2h),1.77-1.60(m,4h)。实施例231：7-((2,2-二氟环戊基)氨基)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：7-溴-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例202描述的方法由int-a46和intb1制备。lcms:[m+h]+373.0。步骤2：7-((2,2-二氟环戊基)氨基)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例226步骤2、步骤3和步骤4描述的方法由7-溴-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮和2,2-二氟环戊-1-胺制备。lcms:[m+h]+414.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.7(s,1h),6.93(d,j＝8.0hz,1h),6.57-6.54(m,2h),4.22-4.15(m,1h),3.82-3.79(m,2h),3.55(s,2h),3.36-3.27(m,2h),3.06-3.00(m,1h),2.25-2.03(m,3h),1.89-1.86(m,2h),1.78-1.72(m,2h),1.65-1.60(m,1h),1.48-1.38(m,2h)。实施例232：7-(环戊基氨基)-5,6-二氟-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐步骤1：4-(((7-(环戊基氨基)-5,6-二氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯根据对实施例202描述的方法由int-a47和int-b2制备。lcms:[m+h]+495.2。步骤2：7-(环戊基氨基)-5,6-二氟-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐根据对实施例48步骤2描述的方法由4-(((7-(环戊基氨基)-5,6-二氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lcms:[m+h]+395.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.2(brs,1h),8.95(brs,1h),8.83(brs,1h),6.81(brs,1h),6.63(d,j＝7.2hz,1h),3.91-3.82(m,1h),3.67(s,2h),3.21-3.17(m,2h),3.16-3.04(m,1h),2.95-2.85(m,2h),2.19-2.06(m,2h),2.04-1.91(m,2h),1.78-1.53(m,8h)。实施例233：5-氟-7-((反式-4-吗啉代环己基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐和实施例234：5-氟-7-((顺式-4-吗啉代环己基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐步骤1：7-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)氨基)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例226步骤2、步骤3、步骤4描述的方法由7-溴-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮和1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺制备。lcms:[m+h]+450.2。步骤2：5-氟-7-((4-氧代环己基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例21步骤3描述的方法由7-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)氨基)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮制备。lcms:[m+h]+406.1。步骤3：5-氟-7-((4-吗啉代环己基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮向5-氟-7-((4-氧代环己基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(30mg，0.07mmol，1.0当量)在甲醇(2ml)中的溶液中加入吗啉(32mg，0.37mmol，5.0当量)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入nacnbh3(24mg，0.38mmol，5.0当量)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应用饱和nahco3水溶液(20ml)淬灭，并将混合物用etoac(30ml×2)萃取。将合并的有机层用盐水(40ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩，得到为白色固体的标题化合物(10mg，28％)。lcms:[m+h]+477.2。步骤4：5-氟-7-((反式-4-吗啉代环己基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐和5-氟-7-((顺式-4-吗啉代环己基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐5-氟-7-((4-吗啉代环己基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮进一步通过制备型hplc(agilent10prep-c18，10μm，250x21.2mm柱，以20ml/min的流速用含0.1％tfa的acn水溶液梯度洗脱)纯化，得到标题化合物。实施例233：lcms:[m+h]+477.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ6.63-6.58(m,2h),4.10(d,j＝12.0hz,2h),3.93-3.89(m,2h),3.82-3.73(m,2h),3.51-3.41(m,5h),3.35-3.31(m,2h),3.26-3.20(m,3h),3.09-3.04(m,1h),2.28-2.25(m,4h),1.98-1.93(m,2h),1.78-1.69(m,2h),1.63-1.54(m,2h),1.49-1.37(m,2h)。实施例234：lcms:[m+h]+477.2。1hnmr(400mhz,cd3od)δ6.63-6.58(m,2h),4.10(d,j＝13.2hz,2h),3.93-3.90(m,2h),3.83-3.77(m,3h),3.51-3.41(m,4h),3.35-3.31(m,2h),3.27-3.22(m,3h),3.10-3.03(m,1h),2.15-2.12(m,2h),2.05-2.02(m,2h),1.97-1.94(m,2h),1.88-1.77(m,4h),1.63-1.53(m,2h)。实施例235：7-(环丙基甲氧基)-5-氟-2-(((反式-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮在n2气氛下向int-a49(300mg，1.06mmol，1.0当量)在thf(5ml)中的溶液中加入int-b11(168mg，1.27mmol，1.2当量)和2mnaoh(2ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(30ml)中，并用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过c18反相柱(biotage，40％acn于水中)纯化，得到为白色固体的标题化合物(130mg，32％)。lcms:[m+h]+379.1；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.1(s,1h),6.89-6.86(m,2h),4.52(d,j＝4.4hz,1h),3.96(d,j＝7.2hz,2h),3.57(s,2h),3.40-3.38(m,1h),2.74-2.67(m,1h),1.97-1.94(m,2h),1.82-1.80(m,2h),1.28-1.11(m,5h),0.60-0.58(m,2h),0.37-0.33(m,2h)。实施例236：5-氟-7-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例202描述的方法由int-a50和int-b1制备。lcms:[m+h]+409.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.2(s,1h),6.95-6.84(m,2h),3.99(d,j＝6.4hz,2h),3.92-3.77(m,4h),3.61(s,2h),3.38-3.32(m,2h),3.31-3.27(m,2h),3.10-3.00(m,1h),2.08-1.97(m,1h),1.93-1.84(m,2h),1.72-1.63(m,2h),1.51-1.27(m,4h)。实施例237：7-(环丁基甲氧基)-5-甲基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例202描述的方法由int-a51和int-b1制备。lcms:[m+h]+375.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.9(s,1h),6.85(s,1h),6.82(s,1h),4.05(d,j＝6.4hz,2h),3.83-3.80(m,2h),3.60(s,2h),3.35-3.32(m,2h),3.08-3.01(m,1h),2.77-2.70(m,1h),2.70(s,3h),2.11-2.04(m,2h),1.95-1.79(m,6h),1.49-1.40(m,2h)。实施例238：5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-7-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例202描述的方法由int-a52和int-b1制备。lcms:[m+h]+395.0。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.2(s,1h),6.94-6.84(m,2h),4.10-4.00(m,2h),3.84-3.72(m,4h),3.69-3.62(m,1h),3.60(s,2h),3.55-3.48(m,1h),3.37-3.34(m,1h),3.30-3.27(m,1h),3.08-2.99(m,1h),2.70-2.63(m,1h),2.07-1.96(m,1h),1.92-1.83(m,2h),1.70-1.62(m,1h),1.48-1.37(m,2h)。实施例239：(r)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-7-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮和(s)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-7-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮实施例238通过手性制备型hplc(chiralpakie-3，3μm，0.46x5cm柱，以1.0ml/min的流速以己烷:dcm(0.1％dea):meoh50:50的梯度洗脱)进一步纯化，得到标题化合物，保留时间为2.09分钟(239a)和3.35分钟(239b)。实施例239a：lcms:[m+h]+395.2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.2(s,1h),6.91-6.87(m,2h),4.11-4.01(m,2h),3.84-3.75(m,4h),3.69-3.63(m,1h),3.62(s,2h),3.56-3.52(m,1h),3.34-3.33(m,1h),3.30-3.27(m,1h),3.06-2.99(m,1h),2.68-2.63(m,1h),2.04-1.96(m,1h),1.91-1.88(m,2h),1.70-1.65(m,1h),1.49-1.40(m,2h)。实施例239b：lcms:[m+h]+395.2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.2(s,1h),6.88-6.82(m,2h),4.10-4.02(m,2h),3.84-3.75(m,4h),3.69-3.63(m,1h),3.62(s,2h),3.56-3.52(m,1h),3.34-3.33(m,1h),3.30-3.27(m,1h),3.09-3.03(m,1h),2.68-2.63(m,1h),2.04-1.96(m,1h),1.91-1.88(m,2h),1.70-1.65(m,1h),1.49-1.42(m,2h)。实施例240：7-(环戊基氨基)-5-氟-2-(((反式-6-氟氮杂环庚-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：3-氟-5-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯根据us2015197493中描述的程序由1,3-二氯丙-2-酮制备。步骤2：3-氟-5-((甲磺酰基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯根据对int-b3步骤1描述的方法由3-氟-5-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制备。lcms:[m+h]+312.1。步骤3：5-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)-3-氟氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯根据对实施例210步骤3描述的方法由int-c12和3-氟-5-((甲磺酰基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制备。lcms:[m+h]+509.2。步骤4：反式-5-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)-3-氟氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯和顺式-5-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)-3-氟氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯5-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)-3-氟氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯进一步通过制备型hplc(agilent10prep-c18，10μm，250x21.2mm柱，以20ml/min的流速用含0.1％tfa的meoh水溶液梯度洗脱)纯化，得到标题反式异构体，lcms:[m+h]+509.2和顺式异构体，lcms:[m+h]+509.2。(顺式和反式分配是任意进行的)。步骤5：7-(环戊基氨基)-5-氟-2-(((反式-6-氟氮杂环庚-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例48步骤2描述的方法由反式-5-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)-3-氟氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制备。将粗产物在饱和na2co3水溶液(10ml)和etoac(30ml)之间分配。分离各层，将有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm/meoh，10:1，v/v)纯化，得到标题化合物。lcms:[m+h]+409.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.7(s,1h),6.85(d,j＝6.0hz,1h),6.42(d,j＝13.6hz,1h),6.36(s,1h),4.96(d,j＝43.6hz,1h),3.78-3.75(m,1h),3.57(s,2h),3.17-2.85(m,4h),2.40-2.30(m,1h),2.17-2.08(m,2h),2.00-1.87(m,3h),1.76-1.68(m,3h),1.58-1.54(m,2h),1.47-1.42(m,2h)。实施例241：7-(环戊基氨基)-5-氟-2-(((顺式-6-氟氮杂环庚-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例48步骤2描述的方法由顺式-5-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)-3-氟氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制备。将粗产物在饱和na2co3水溶液(10ml)和etoac(30ml)之间分配。分离各层，将有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm/meoh，10:1，v/v)纯化，得到标题化合物。lcms:[m+h]+409.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.7(s,1h),6.86(d,j＝6.0hz,1h),6.42(d,j＝14.0hz,1h),6.36(s,1h),4.96(d,j＝48.0hz,1h),3.78-3.75(m,1h),3.56(s,2h),3.11-3.01(m,4h),2.76-2.70(m,1h),2.43-2.34(m,1h),2.05-1.93(m,4h),1.73-1.62(m,3h),1.58-1.54(m,2h),1.47-1.42(m,2h)。实施例242：2-((((顺式)-6-(氨基甲基)四氢-2h-吡喃-3-基)硫代)甲基)-7-(环戊基氨基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮二盐酸盐步骤1：(3,4-二氢-2h-吡喃-2-基)甲醇根据文献bioorg.med.chem.2006,14,3953由3,4-二氢-2h-吡喃-2-甲醛制备。步骤2：(3,4-二氢-2h-吡喃-2-基)甲基甲磺酸酯根据对intb3步骤1描述的方法由(3,4-二氢-2h-吡喃-2-基)甲醇制备。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.36(d,j＝6.0hz,1h),4.80-4.72(m,1h),4.32-4.29(m,2h),4.14-4.06(m,1h),3.07(s,3h),2.18-2.08(m,1h),2.08-2.03(m,1h),1.91-1.84(m,1h),1.78-1.67(m,1h)。步骤3：2-((3,4-二氢-2h-吡喃-2-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮向3,4-二氢-2h-吡喃-2-基甲基甲磺酸酯(500mg,2.6mmol,1.0当量)在dmso(3ml)中的混合物中加入邻苯二甲酰亚胺钾(578mg,3.12mmol,1.2当量)，并将混合物在90℃下加热16小时。冷却至室温后，将混合物倒入水(20ml)中，并用etoac(10ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/etoac，1:0至10:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题化合物(350mg，55％)。lcms:[m+h]+244.0。步骤4：(3,4-二氢-2h-吡喃-2-基)甲胺在0℃下向2-(3,4-二氢-2h-吡喃-2-基甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(500mg，2.06mmol)在甲醇(5ml)中的混合物中加入水合肼(0.25ml，4.11mmol，2.0当量)，并将混合物在50℃下加热16小时。减压浓缩混合物，将残余物用dcm(20ml)研磨并过滤。减压浓缩滤液，得到为浅黄色固体的标题化合物(230mg，99％)，将其直接用于下一步。步骤5：((3,4-二氢-2h-吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯在室温下向(3,4-二氢-2h-吡喃-2-基)甲胺(230mg，2.03mmol，1.0当量)在dcm(4ml)中的溶液中加入et3n(0.34ml，2.44mmol，2.2当量)，随后加入二碳酸二叔丁酯(532mg，2.44mmol，2.2当量)，并将混合物在室温下搅拌5小时。将混合物用dcm(10ml)稀释，并用水(5ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，1:0至10:1，v/v)纯化，得到为无色油状物的标题化合物(200mg，46％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.34(d,j＝6.0hz,1h),4.89(brs,1h),4.73-4.65(m,1h),3.91-3.81(m,1h),3.47-3.38(m,1h),3.25-3.11(m,1h),2.16-2.03(m,1h),2.01-1.92(m,1h),1.87-1.77(m,1h),1.68-1.59(m,1h),1.45(s,9h)。步骤6：((5-羟基四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯在0℃下向((3,4-二氢-2h-吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，3.75mmol，1.0当量)在thf(3ml)中的溶液中滴加1mbh3/thf溶液(18.8ml，18.8mmol，5.0当量)，将混合物升温至室温并搅拌16小时。然后滴加3mnaoh(6ml)和h2o2(30％水溶液，8ml)，并将混合物在55℃下加热1小时。冷却至0℃后，将反应用水(15ml)淬灭，并将混合物用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩，得到为无色油状物的标题化合物(700mg，80％)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。步骤7：反式-6-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-基甲磺酸酯和顺式-6-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-基甲磺酸酯向((5-羟基四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，3.03mmol，1.0当量)在dcm(10ml)中的溶液中加入et3n(0.63ml，4.54mmol，1.5当量)，随后加入甲磺酰氯(0.28ml，3.63mmol，1.2当量)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用水(30ml)稀释，并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机萃取物经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，5:1至1:1，v/v)纯化，得到为白色固体的标题反式异构体(150mg，16％)和顺式异构体(200mg，21％)。反式异构体：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.86(brs,1h),4.66-4.59(m,1h),4.18-4.05(m,1h),3.40-3.30(m,2h),3.02(s,3h),3.02-2.93(m,1h),2.32-2.08(m,1h),1.84-1.66(m,2h),1.48-1.38(m,10h),1.31-1.15(m,1h)。顺式异构体：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.77(brs,1h),4.20-4.07(m,1h),3.65-3.60(m,1h),3.48-3.32(m,2h),3.07(s,3h),3.06-2.98(m,1h),2.25-2.18(m,1h),1.89-1.63(m,4h),1.44(s,9h)。步骤8：((顺式-5-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯根据对实施例210步骤3描述的方法由int-c12和反式-6-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-基甲磺酸酯制备。lcms:[m+h]+507.1。步骤9：2-((((顺式)-6-(氨基甲基)四氢-2h-吡喃-3-基)硫代)甲基)-7-(环戊基氨基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮二盐酸盐根据对实施例48步骤2描述的方法由((顺式-5-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯制备。lcms:[m+h]+407.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.0(brs,1h),7.89(brs,4h),7.09(brs,1h),6.54-6.38(m,2h),3.87-3.84(m,1h),3.80-3.71(m,3h),3.22(s,1h),2.91(m,2h),2.76(m,2h),1.97-1.85(m,3h),1.73-1.35(m,9h)。实施例243：2-(((反式-4-(氨基甲基)-4-氟环己基)硫代)甲基)-7-(环戊基氨基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐步骤1：(((4-亚甲基环己基)氧基)甲基)苯在n2下于-10℃向甲基(三苯基)溴化鏻(10.5g，29.4mmol，1.5当量)在无水thf(70ml)中的混合物中加入n-buli(2.5m溶液于己烷中，11.0ml，27.4mmol，1.4当量)，并将混合物在-10℃下搅拌1小时。然后滴加4-苄氧基环己酮(4.0g，19.6mmol，1.0当量)在thf(10ml)中的溶液，将混合物升温至室温并搅拌3小时。将反应用水(100ml)淬灭，并将混合物用etoac(80ml×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/etoac，1:0至20:1，v/v)纯化，得到为无色油状物的标题化合物(3.4g，86％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.29-7.17(m,5h),4.56(s,2h),4.49(s,2h),3.49-3.45(m,1h),2.33-2.27(m,2h),2.00-1.94(m,2h),1.85–1.82(m,2h),1.58-1.49(m,2h)。步骤2：(((4-(溴甲基)-4-氟环己基)氧基)甲基)苯在0℃下向(((4-亚甲基环己基)氧基)甲基)苯(2.4g，11.9mmol，1.0当量)在dcm(24ml)中的溶液中加入三乙胺三氢氟化物(2.9ml，17.8mmol，1.5当量)和nbs(2.32g，13.1mmol，1.1当量)，将混合物升温至室温并搅拌5小时。将混合物用dcm(80ml)稀释，并用0.5mhcl(20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥并减压浓缩，得到为浅黄色油状物的标题化合物(3.55g，99％)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。步骤3：(((顺式-4-(叠氮基甲基)-4-氟环己基)氧基)甲基)苯和(((反式-4-(叠氮基甲基)-4-氟环己基)氧基)甲基)苯向(((4-(溴甲基)-4-氟环己基)氧基)甲基)苯(3.55g，11.8mmol，1.0当量)在dmso(20ml)中的溶液中加入ki(2.94g，17.7mmol，1.5当量)和nan3(1.15g，17.7mmol，1.5当量)，并将混合物在120℃下加热16小时。将混合物倒入冰水(20ml)中，用dcm(100ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油:etoac，1:0至10:1，v/v)纯化，得到为浅黄色固体的标题反式异构体(1.5g，48％)和顺式异构体(700mg，23％)。(顺式和反式分配是任意进行的)。顺式异构体1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.35-7.33(m,5h),4.62-4.54(m,1h),4.51(s,2h),3.33-3.28(m,2h),2.20-1.76(m,8h)。反式异构体1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.35-7.34(m,5h),4.58(s,2h),3.41-3.27(m,3h),2.10-2.07(m,2h),2.06-2.05(m,2h),2.04-2.02(m,2h),1.78-1.48(m,2h)。步骤4：顺式-4-(氨基甲基)-4-氟环己-1-醇在h2气氛(100个大气压)下将(((顺式-4-(叠氮基甲基)-4-氟环己基)氧基)甲基)苯(1g，3.8mmol，1.0当量)和10％pd(oh)2/c(200mg)在甲醇(10ml)中的混合物在50℃下加热24小时。冷却至室温后，将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩，得到为浅黄色油状物的标题化合物(500g，90％)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。步骤5：(((反式)-1-氟-4-羟基环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯根据对实施例242步骤5描述的方法由顺式-4-(氨基甲基)-4-氟环己-1-醇制备，并直接用于下一步。步骤6：顺式-4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-4-氟环己基甲磺酸酯根据对int-b3步骤1描述的方法由(((反式)-1-氟-4-羟基环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯制备。lcms:[m+h]+326.1。步骤7：(((顺式)-4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)-1-氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯根据对实施例210步骤3描述的方法由int-c12和顺式-4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-4-氟环己基甲磺酸酯制备。lcms:[m+h]+523.1。步骤8：2-(((反式-4-(氨基甲基)-4-氟环己基)硫代)甲基)-7-(环戊基氨基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐根据对实施例48步骤2描述的方法由(((顺式)-4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)-1-氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯制备。通过制备型hplc(agilent10prep-c18，10μm，250x21.2mm柱，以20ml/min的流速用含0.1％tfa的meoh水溶液梯度洗脱)纯化，得到标题化合物。lcms:[m+h]+423.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.7(brs,1h),7.96(brs,3h),6.86(brs,1h),6.42(dd,j＝13.8,2.2hz,1h),6.35(d,j＝2.1hz,1h),3.79(m,1h),3.53(s,2h),3.24-3.05(m,3h),2.01-1.87(m,4h),1.86-1.54(m,9h),1.49-1.43(m,3h)。实施例244：2-(((顺式-4-(氨基甲基)-4-氟环己基)硫代)甲基)-7-(环戊基氨基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐步骤1：反式-4-(氨基甲基)-4-氟环己-1-醇根据对实施例243步骤4描述的方法由(((反式-4-(叠氮基甲基)-4-氟环己基)氧基)甲基)苯制备，并直接用于下一步。步骤2：((顺式-1-氟-4-羟基环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯根据对实施例242步骤5描述的方法由反式-4-(氨基甲基)-4-氟环己-1-醇制备。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.81(brs,1h),4.05-3.98(m,1h),3.36-3.29(m,2h),1.87-1.78(m,2h),1.78-1.58(m,2h),1.55-1.49(m,2h),1.47(s,9h)。步骤3：反式-4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-4-氟环己基甲磺酸酯根据对int-b3步骤1描述的方法由((顺式-1-氟-4-羟基环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯制备。lcms:[m+h]+326.1。步骤4：(((反式)-4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)-1-氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯根据对实施例210步骤3描述的方法由int-c12和反式-4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-4-氟环己基甲磺酸酯制备。lcms:[m+h]+523.1。步骤5：2-(((顺式-4-(氨基甲基)-4-氟环己基)硫代)甲基)-7-(环戊基氨基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐根据对实施例48步骤2描述的方法由(((反式)-4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)-1-氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯制备。通过制备型hplc(agilent10prep-c18，10μm，250x21.2mm柱，以20ml/min的流速用含0.1％tfa的meoh水溶液梯度洗脱)纯化，得到标题化合物。lcms:[m+h]+423.1；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.6(brs,1h),7.99(brs,3h),6.86(brs,1h),6.42(dd,j＝13.8,2.1hz,1h),6.35(d,j＝2.1hz,1h),3.82-3.74(m,1h),3.58(s,2h),3.10-3.00(m,2h),2.77(m,1h),2.05-1.82(m,6h),1.75-1.36(m,10h)。表10中提供了通过本文描述的方法制备的本发明的其他示例性化合物。表10实施例321：(r)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-7-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮和(s)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-7-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮实施例320通过手性制备型hplc(chiralpakig-3，3μm，0.46x5cm柱，以1.0ml/min的流速用(己烷:dcm1:1)(0.1％二乙胺):etoh50:50的梯度洗脱)进一步纯化，得到标题化合物，保留时间为2.50分钟和3.70分钟。实施例321a：lcms:[m+h]+395.2；1hnmr(400mhz,dmso)δ12.18(brs,1h),6.90–6.87(m,2h),4.19–4.16(m,2h),4.15–4.06(m,1h),3.83–3.76(m,3h),3.71–3.65(m,1h),3.61(s,2h),3.32–3.29(m,2h),3.08–3.03(m,1h),2.01–1.99(m,1h),1.90–1.82(m,4h),1.71–1.67(m,1h),1.49–1.39(m,2h)。实施例321b：lcms:[m+h]+395.2；1hnmr(400mhz,dmso)δ12.18(brs,1h),6.91–6.88(m,2h),4.17–4.15(m,2h),4.15–4.05(m,1h),3.83–3.78(m,3h),3.70–3.65(m,1h),3.62(s,2h),3.33–3.30(m,2h),3.08–3.03(m,1h),2.01–1.99(m,1h),1.90–1.82(m,4h),1.72–1.67(m,1h),1.49–1.39(m,2h)。实施例322：5,6-二氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-7-(((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：2-(氯甲基)-5,6,7-三氟喹唑啉-4(3h)-酮根据对int-a16描述的方法由6-氨基-2,3,4-三氟苯甲酸甲酯和氯乙腈制备。lcms:[m+h]+249.0。步骤2：5,6,7-三氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例28描述的方法由2-(氯甲基)-5,6,7-三氟喹唑啉-4(3h)-酮和int-b1制备。lcms:[m+h]+331.0。步骤3：5,6,7-三氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮在n2气氛下于0℃向5,6,7-三氟-2-(四氢吡喃-4-基硫烷基甲基)-3h-喹唑啉-4-酮(52.0g，157mmol)在无水thf(650ml)中的溶液中加入khmds(1m溶液于thf中，236ml，236mmol)，并将混合物在0℃下搅拌1小时。然后加入2-(氯甲氧基)乙基-三甲基硅烷(41.8ml，236mmol)，并将混合物再搅拌1.5小时。将反应用水(100ml)淬灭，并将混合物用etoac(500ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，10:1，v/v)纯化，得到为棕色油状物的标题化合物(58.0g，80％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.59-7.55(m,1h),5.57(s,2h),3.99(s,2h),3.87-3.77(m,2h),3.63(t,j＝8.0hz,2h),3.32-3.29(m,2h),3.15-3.04(m,1h),1.91-1.88(m,2h),1.54-1.40(m,2h),0.90(t,j＝8.0hz,2h),0.04(s,9h)。步骤4：5,6-二氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-7-(((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮向5,6,7-三氟-2-(四氢吡喃-4-基硫烷基甲基)-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基-甲基)喹唑啉-4-酮(1.5g，3.3mmol)在dmso(15ml)中的溶液中加入k2co3(0.99g,7.2mmol)和四氢呋喃-3-基甲胺(0.40g，3.9mmol)，并将混合物在50℃下加热过夜。将混合物用水(20ml)稀释，用etoac(30ml×3)萃取，将合并的有机层用水(40ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备tlc(石油醚:etoac，3/1，v/v)纯化，得到为黄色油状物的标题化合物(560mg，32％)。lcms:[m+h]+542.1。步骤5：5,6-二氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-7-(((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)喹唑啉-4(3h)-酮向5,6-二氟-7-(四氢呋喃-3-基甲基氨基)-2-(四氢吡喃-4-基硫烷基甲基)-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)喹唑啉-4-酮(560mg,1.03mmol)在dcm(10ml)中的溶液中加入tfa(5ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物减压浓缩并将残余物通过柱色谱法(dcm:meoh，20/1，v/v)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(220mg，50％)。lcms:[m+h]+412.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.9(s,1h),7.00–6.98(m,1h),6.58(d,j＝7.2hz,1h),3.83-3.68(m,4h),3.64-3.61(m,1h),3.59(s,2h),3.50-3.47(m,1h),3.31-3.28(m,2h),3.19-3.16(m,2h),3.06-2.99(m,1h),2.59-2.50(m,1h),2.02-1.94(m,1h),1.88-1.86(m,2h),1.65-1.57(m,1h),1.48-1.39(m,2h)。实施例323：(s)-5,6-二氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-7-(((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)喹唑啉-4(3h)-酮和(r)-5,6-二氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-7-(((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)喹唑啉-4(3h)-酮实施例322通过手性制备型hplc(chiralpakia-3，3μm，0.46x5cm柱，以1.0ml/min的流速用(己烷:dcm3:1)(0.1％二乙胺):etoh50:50的梯度洗脱)进一步纯化，得到标题化合物，保留时间为2.79分钟和4.83分钟。实施例323a：lcms:[m+h]+412.2；1hnmr(400mhz,dmso)δ11.9(s,1h),7.01–7.00(m,1h),6.60–6.58(m,1h),3.83–3.69(m,4h),3.65–3.60(m,1h),3.58(s,2h),3.51–3.46(m,1h),3.30–3.29(m,2h),3.20–3.17(m,2h),3.07–3.00(m,1h),2.59–2.51(m,1h),2.00–1.96(m,1h),1.90–1.86(m,2h),1.64–1.63(m,1h),1.49–1.43(m,2h)。实施例323b：lcms:[m+h]+412.2；1hnmr(400mhz,dmso)δ11.9(s,1h),7.01–7.00(m,1h),6.60–6.58(m,1h),3.84–3.69(m,4h),3.65–3.59(m,1h),3.58(s,2h),3.51–3.47(m,1h),3.32–3.29(m,2h),3.20–3.17(m,2h),3.07–2.99(m,1h),2.60–2.51(m,1h),2.00–1.96(m,1h),1.90–1.86(m,2h),1.64–1.63(m,1h),1.47–1.42(m,2h)。实施例324：5-氟-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例235描述的方法由int-a52和int-b11制备。lcms:[m+h]+409.1；1hnmr(400mhz,cd3od)δ6.94(s,1h),6.83(dd,j＝12.6,2.0hz,1h),4.13-4.02(m,2h),3.93-3.88(m,2h),3.81-3.77(m,1h),3.72-3.66(m,1h),3.65(s,2h),3.55-3.49(m,1h),2.80-2.67(m,2h),2.20–2.18(m,1h),2.08–2.04(m,2h),1.96–1.93(m,2h),1.78–1.75(m,1h),1.42-1.23(m,4h)。实施例325：5-氟-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-(((r)-四氢呋喃-3-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮和5-氟-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-(((s)-四氢呋喃-3-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮实施例324通过手性制备型hplc(chiralpakie-3,3μm,0.46x5cm柱，以1.0ml/min的流速用mtbe(0.1％二乙胺):meoh50:50的梯度洗脱)进一步纯化，得到标题化合物，保留时间为2.22分钟和3.1分钟。实施例325a：lcms:[m+h]+409.2；1hnmr(400mhz,cd3od)δ6.93(s,1h),6.82(dd,j＝12.6,2.0hz,1h),4.12–4.02(m,2h),3.93–3.88(m,2h),3.81-3.77(m,1h),3.72-3.66(m,1h),3.63(s,2h),3.53-3.50(m,1h),2.80-2.71(m,2h),2.18–2.09(m,1h),2.08–2.04(m,2h),1.96–1.93(m,2h),1.78–1.77(m,1h),1.37-1.26(m,4h)。实施例325b：lcms:[m+h]+409.2；1hnmr(400mhz,cd3od)δδ6.93(s,1h),6.82(dd,j＝12.6,2.0hz,1h),4.13–4.02(m,2h),3.93–3.88(m,2h),3.81-3.76(m,1h),3.72-3.65(m,1h),3.64(s,2h),3.53-3.50(m,1h),2.80-2.70(m,2h),2.18–2.08(m,1h),2.07–2.04(m,2h),1.96–1.93(m,2h),1.81–1.77(m,1h),1.37-1.26(m,4h)。实施例326：5-氟-7-(((反式)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：反式-3-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯根据eur.j.med.chem.2012,53,408中描述的程序由3-氟-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯以8％的总产率分两步制备标题化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.46–4.27(m,2h),4.08–4.02(m,1h),3.80(dd,j＝10.8,4.0hz,1h),3.70(dd,j＝10.8,5.2hz,1h),2.78–2.68(m,2h),1.82–1.78(m,2h),1.45(s,9h),1.38–1.32(m,1h)。步骤2：(反式)-3-氟-4-(甲磺酰基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在0℃下向反式-3-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，3.43mmol)和et3n(520mg，5.14mmol)在dcm(5ml)中的溶液中加入mscl(471mg，4.12mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。加入水(20ml)，并将混合物用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩，得到为白色固体的标题化合物(1.0g，94％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.44–4.25(m,4h),4.10–4.07(m,1h),3.03(s,3h),2.82–2.66(m,2h),2.02–1.95(m,1h),1.88–1.84(m,1h),1.52–1.45(m,10h)。步骤3：5-氟-7-羟基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例202描述的方法由int-a53和int-b1制备。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.0(s,1h),10.9(s,1h),6.70(d,j＝2.0hz,1h),6.66-6.62(m,1h),3.83-3.80(m,2h),3.59(s,2h),3.31-3.28(m,2h),3.07-3.00(m,1h),1.90-1.86(m,2h),1.49-1.39(m,2h)。步骤4：反式-3-氟-4-(((5-氟-4-氧代-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将(反式)-3-氟-4-(甲磺酰基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，2.57mmol)、k2co3(540mg，3.87mmol)和5-氟-7-羟基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(957mg，3.08mmol)在dmso(30ml)中的混合物在60℃下加热过夜。使混合物冷却至室温，用水(20ml)稀释，并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml×3)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过反相柱(biotage，c18柱，0％-60％acn于水中，0.1％tfa)纯化，得到为棕色固体的标题化合物(380mg，28％)。lcms:[m+h]+526.2。步骤5：5-氟-7-(((反式)-3-氟哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐向反式-3-氟-4-(((5-氟-4-氧代-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(380mg，0.720mmol)在etoac(5ml)中的混合物中加入2mhcl的etoac(5ml)溶液，并将混合物在室温搅拌2小时。减压浓缩混合物，得到为棕色固体的标题化合物(320mg，95％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.39(s,1h),6.98(s,1h),6.94-6.91(m,1h),4.96-4.84(m,1h),4.28-4.21(m,2h),3.84-3.80(m,2h),3.65(s,2h),3.49–3.47(m,1h),3.35-3.30(m,2h),3.26-3.18(m,1h),3.17-3.03(m,2h),3.03-2.92(m,1h),2.47-2.35(m,1h),2.12-2.02(m,1h),1.91-1.88(m,2h),1.80-1.69(m,1h)。1.49–1.39(m,2h)。未观察到两个质子(c-nh2+-c)。步骤6：5-氟-7-(((反式)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮向5-氟-7-(((反式)-3-氟哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐(320mg，0.690mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中加入30％甲醛水溶液(0.2ml)和nacnbh3(435mg，6.93mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后加入水(5ml)，并将混合物用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(dcm:meoh，35/1，v/v)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(80mg，25％)。lcms:[m+h]+440.1；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.2(s,1h),6.91-6.88(m,2h),4.64-4.46(m,1h),4.25-4.11(m,2h),3.83-3.80(m,2h),3.62(s,2h),3.35-3.34(m,1h),3.29-3.28(m,1h),3.12-3.03(m,2h),2.75-2.67(m,1h),2.23(s,3h),2.02-1.87(m,6h),1.55-1.38(m,3h)。实施例327：5-氟-7-(((3s,4s)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮和5-氟-7-(((3r,4r)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮实施例326通过手性制备型hplc(chiralpakie-3，3μm，0.46x5cm柱，以1.0ml/min的流速用(己烷:dcm1:1):meoh50:50的梯度洗脱)进一步纯化，得到标题化合物，保留时间为2.05分钟和3.48分钟。实施例327a：手性制备型hplc(chiralpakie-3，3μm，0.46x5cm柱，以1.0ml/min的流速用[己烷:dcm1:1]:meoh50:50的梯度洗脱)，保留时间：2.05分钟；lcms:[m+h]+440.2；1hnmr(400mhz,dmso)δ12.18(s,1h),6.91–6.88(m,2h),4.68-4.54(m,1h),4.24-4.15(m,2h),3.84-3.80(m,2h),3.62(s,2h)3.35-3.34(m,1h),3.29-3.28,(m,1h),3.11-3.04(m,2h),2.72–2.68(m,1h),2.23(s,3h),2.08–1.83(m,6h),1.52–1.41(m,3h)；[α]d＝25.6°(c0.082g/100ml,meoh)。实施例327b：手性制备型hplc(chiralpakie-3，3μm，0.46x5cm柱，以1.0ml/min的流速用[己烷:dcm1:1]:meoh50:50的梯度洗脱)，保留时间：3.48分钟；lcms:[m+h]+440.2；1hnmr(400mhz,dmso)δ12.18(s,1h),6.91–6.88(m,2h),4.62-4.54(m,1h),4.24-4.15(m,2h),3.84-3.80(m,2h),3.62(s,2h)3.36-3.35(m,1h),3.32-3.29,(m,1h),3.11-3.04(m,2h),2.72–2.70(m,1h),2.23(s,3h),2.08–1.83(m,6h),1.52–1.41(m,3h)；[α]d＝-27.4°(c0.084g/100ml,meoh)。实施例328：5,6-二氟-7-(((顺式)-3-甲氧基环丁基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：5,6-二氟-7-(((顺式)-3-甲氧基环丁基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例322步骤4描述的方法由5,6,7-三氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)喹唑啉-4(3h)-酮和顺式-3-甲氧基环丁胺盐酸盐制备。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.22(d,j＝6.0hz,1h),6.49(d,j＝7.2hz,1h),5.56(s,2h),3.96(s,2h),3.90–3.85(m,2h),3.75–3.59(m,4h),3.34–3.20(m,2h),3.19(s,3h),3.12–3.08(m,1h),2.78–2.66(m,2h),2.00–1.98(m,4h),1.57–1.45(m,2h),0.98–0.84(m,2h),0.00(s,9h)。步骤2：5,6-二氟-7-(((顺式)-3-甲氧基环丁基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例322步骤5描述的方法由5,6-二氟-7-(((顺式)-3-甲氧基环丁基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮制备。lcms:[m+h]+412.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.9(s,1h),7.03(d,j＝6.0hz,1h),6.44(d,j＝6.8hz,1h),3.81-3.79(m,2h),3.68-3.57(m,4h),3.37-3.34(m,1h),3.28-3.27(m,1h),3.14(s,3h),3.07-3.00(m,1h),2.77-2.65(m,2h),1.95-1.85(m,4h),1.47-1.37(m,2h)。实施例329：n-((顺式)-4-(((7-(环丙基甲氧基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)乙酰胺步骤1：((顺式)-4-(((7-(环丙基甲氧基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)氨基甲酸叔丁酯根据对实施例202描述的方法由int-a49和int-b5-顺式制备。lcms:[m+h]+478.1。步骤2：2-((((顺式)-4-氨基环己基)硫代)甲基)-7-(环丙基甲氧基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐将((顺式)-4-(((7-(环丙基甲氧基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.31mmol)和2mhcl的etoac(10ml，20mmol)溶液的混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，得到为黄色固体的标题化合物(80mg，67％)。lcms:[m+h]+378.1。步骤3：n-((顺式)-4-(((7-(环丙基甲氧基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)乙酰胺向2-((((顺式)-4-氨基环己基)硫代)甲基)-7-(环丙基甲氧基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐(80mg，0.21mmol)和et3n(96mg，0.95mmol)在dcm(2ml)中的溶液中加入乙酸酐(48mg，0.48mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。加入水(5ml)并将混合物用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩，得到为白色固体的标题化合物(50mg，57％)。lcms:[m+h]+420.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.1(brs,1h),7.75(d,j＝7.6hz,1h),6.90-6.85(m,2h),3.96(d,j＝7.6hz,2h),3.63–3.57(m,1h),3.56(s,2h),3.12–3.05(m,1h),1.77(s,3h),1.71-1.69(m,4h),1.51-1.50(m,4h),1.25-1.20(m,1h),0.59-0.56(m,2h),0.35-0.34(m,2h)。实施例330：n-((反式)-4-(((7-(环丙基甲氧基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)乙酰胺步骤1：((反式)-4-(((7-(环丙基甲氧基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)氨基甲酸叔丁酯根据对实施例202描述的方法由int-a49和int-b5-反式制备。lcms:[m+h]+478.1。步骤2：2-((((反式)-4-氨基环己基)硫代)甲基)-7-(环丙基甲氧基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐根据对实施例329步骤2描述的方法由((反式)-4-(((7-(环丙基甲氧基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)氨基甲酸叔丁酯制备。lcms:[m+h]+378.1。步骤3：n-((反式)-4-(((7-(环丙基甲氧基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)乙酰胺根据对实施例329步骤3描述的方法由2-((((反式)-4-氨基环己基)硫代)甲基)-7-(环丙基甲氧基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐制备。lcms:[m+h]+420.1；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.1(brs,1h),7.69(d,j＝7.6hz,1h),6.97–6.73(m,2h),3.95(d,j＝7.2hz,2h),3.58(s,2h),3.53–3.41(m,1h),2.73–2.67(m,1h),2.03–1.93(m,2h),1.79–1.75(m,2h),1.75(s,3h),1.34–1.10(m,5h),0.63–0.55(m,2h),0.37–0.32(m,2h)。实施例331：7-(((顺式)-3-乙氧基环丁基)氨基)-5,6-二氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：7-(((顺式)-3-乙氧基环丁基)氨基)-5,6-二氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例322步骤4描述的方法由5,6,7-三氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)喹唑啉-4(3h)-酮和顺式-3-乙氧基环丁胺盐酸盐制备。lcms:[m+h]+556.3。步骤2：7-(((顺式)-3-乙氧基环丁基)氨基)-5,6-二氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例322步骤5描述的方法由7-(((顺式)-3-乙氧基环丁基)氨基)-5,6-二氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮制备。lcms:[m+h]+426.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.9(s,1h),7.03(d,j＝6.4hz,1h),6.44(d,j＝6.4hz,1h),3.84-3.77(m,2h),3.76-3.67(m,1h),3.65–3.55(m,1h),3.55(s,2h),3.38-3.29(m,4h),3.05-3.01(m,1h),2.77-2.66(m,2h),1.96-1.82(m,4h),1.50-1.38(m,2h),1.10(t,j＝6.8hz,3h)。实施例332：5-氟-2-((((顺式)-4-羟基-4-甲基环己基)硫代)甲基)-7-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮根据对实施例202描述的方法由int-a50和int-b16制备。lcms:[m+h]+437.1；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.2(brs,1h),6.89-6.86(m,2h),3.98(d,j＝6.0hz,2h),3.88-3.85(m,2h),3.55(s,2h),3.33-3.30(m,2h),2.98–2.90(m,1h),2.04-1.89(m,3h),1.68-1.65(m,2h),1.56-1.48(m,2h),1.42-1.28(m,6h),1.07(s,3h)。未观察到一个信号(oh)。实施例333：7-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮步骤1：1-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]乙酮根据us专利号4898871中描述的程序由哌啶-4-基甲醇合成标题化合物。步骤2：(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯在n2气氛下于0℃向1-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]乙酮(3.0g，19.1mmol)和et3n(3.86g，38.2mmol)在dcm(15ml)中的溶液中加入mscl(2.22ml,28.6mmol)在dcm(5ml)中的溶液，将混合物升温至室温并搅拌1小时。将混合物用dcm(20ml)稀释，并用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥并减压浓缩，得到为棕色油状物的标题化合物(4.5g，100％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ4.43–4.35(m,1h),4.06(d,j＝6.4hz,2h),3.84–3.78(m,1h),3.16(s,3h),3.03–2.96(m,1h),2.53–2.46(m,1h),1.98(s,3h),1.95–1.83(m,1h),1.72–1.63(m,2h),1.20–0.99(m,2h)。步骤3：2,6-二氟-4-羟基苯甲酸根据wo201742380中描述的程序由2,6-二氟-4-羟基苄腈合成标题化合物。步骤4：2,6-二氟-4-羟基苯甲酸甲酯根据wo201123989中描述的程序由2,6-二氟-4-羟基苯甲酸合成标题化合物。步骤5：4-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酸甲酯在n2气氛下将(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯(4.55g，19.4mmol)、2,6-二氟-4-羟基苯甲酸甲酯(2.6g，13.8mmol)和k2co3(4.77g，34.6mmol)在dmso(26ml)中的混合物在80℃下加热过夜。用水(100ml)稀释混合物，并用etoac(35ml×3)萃取。将合并的有机萃取物用水(25ml)、盐水(25ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩，得到为浅黄色油状物的标题化合物(4.52g，100％)。lcms:[m+h]+328.1。步骤6：4-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基)-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-氟苯甲酸甲酯将4-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基)-2,6-二氟苯甲酸甲酯(13.0g，39.7mmol)、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(8.95ml，59.6mmol)和k2co3(13.7g，99.3mmol)在nmp(80ml)中的混合物在80℃下加热16小时。冷却至室温后，将混合物用水(200ml)稀释，并用etoac(100ml×3)萃取。将合并的有机萃取物经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，3/1，v/v)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(15.0g，80％)。lcms:[m+h]+475.3。步骤7：4-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基)-2-氨基-6-氟苯甲酸甲酯在25℃下将4-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基)-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-6-氟苯甲酸甲酯(12.0g，25.3mmol)、三乙基硅烷(2.94g，25.3mmol)和tfa(50.0ml，25.3mmol)在dcm(100ml)中的溶液搅拌1小时。将混合物减压浓缩，残余物用dcm(50ml)稀释，用饱和na2co3水溶液调节至ph8，并用dcm(50ml×3)萃取。将合并的有机萃取物经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(dcm:meoh，100/1至50/1，v/v)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(6.2g，76％)。lcms:[m+h]+325.2。步骤8：7-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(氯甲基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮将4-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基)-2-氨基-6-氟苯甲酸甲酯(20.0g，55.5mmol)、2-氯乙腈(10.5ml，166mmol)和2mhcl的二噁烷溶液(90.0ml，180mmol)的混合物在80℃下加热2小时。过滤混合物，并将收集的固体用水(80ml)浆化1小时，然后过滤。然后将固体用60/1dcm/meoh溶液(40ml)浆化，随后用100/1dcm/etoh溶液(60ml)浆化，得到为淡黄色固体的标题化合物(12.0g，55％)。lcms:[m+h]+368.1。步骤9：7-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮在n2气氛下于室温将7-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(氯甲基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮(10.0g，27.2mmol)、2mnaoh水溶液(54.4ml，109mmol)和int-b1(5.23g，32.6mmol)在thf(100ml)中的混合物搅拌3小时。将混合物用水(1l)稀释，并用2mhcl水溶液调节至ph为1。将混合物搅拌15分钟，然后使其静置1天。将所得悬浮液过滤，用etoac(50ml)洗涤滤饼并干燥，得到为淡黄色固体的标题化合物(10.0g，82％)。lcms:[m+h]+450.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.2(s,1h),6.92-6.96(m,2h),4.40–4.35(m,1h),4.00(d,j＝6.4hz,2h),3.85–3.79(m,3h),3.61(s,2h),3.35–3.29(m,2h),3.10–2.97(m,2h),2.57–2.50(m,1h),2.05–1.96(m,1h),1.99(s,3h),1.92–1.86(m,2h),1.81–1.73(m,2h),1.49–1.39(m,2h),1.30–1.05(m,2h)。实施例334：5-氟-7-(((反式)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸步骤1：5-氟-7-羟基-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮在氮气氛下向int-a53(500mg，2.19mmol)和int-b11(434mg，3.28mmol)在dmso(6ml)中的溶液中加入k2co3(604mg，4.37mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(20ml)稀释，并用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机萃取物经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(dcm:meoh，30/1至10/1，v/v)纯化，得到为棕色固体的标题化合物(480mg，68％)。lcms:[m+h]+325.1。步骤2：(反式)-3-氟-4-(((5-氟-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯根据对实施例326步骤4描述的方法由5-氟-7-羟基-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮和(反式)-3-氟-4-(甲磺酰基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lcms:[m+h]+540.3。步骤3：5-氟-7-(((反式)-3-氟哌啶-4-基)甲氧基)-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐根据对实施例326步骤5描述的程序由(反式)-3-氟-4-(((5-氟-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。lcms:[m+h]+440.2。步骤4：5-氟-7-(((反式)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸根据对实施例326步骤6描述的程序由5-氟-7-(((反式)-3-氟哌啶-4-基)甲氧基)-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐制备。通过制备型hplc(agilent10prep-c18，10μm，250x21.2mm柱，以20ml/min的流速用含0.1％tfa的meoh水溶液梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，产率为48％。lcms:[m+h]+454.1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.2(brs,1h),10.2–9.67(m,1h),7.01–6.84(m,2h),5.21–4.68(m,1h),4.34–4.21(m,2h),3.83–3.64(m,1h),3.58(s,2h),3.50–3.27(m,2h),3.24–2.97(m,2h),2.85–2.81(m,3h),2.76–2.67(m,1h),2.59–2.47(m,1h),2.33–2.07(m,2h),2.03–1.63(m,5h),1.30–1.10(m,4h)。实施例335：5-氟-7-(((3s,4s)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮和5-氟-7-(((3r,4r)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮实施例334通过手性制备型hplc(chiralpakie-3,3μm,0.46x10cm柱，以1.0ml/min的流速用meoh:dcm50:50的梯度洗脱)进一步纯化，得到标题化合物，保留时间为1.85分钟和4.13分钟。实施例335a：lcms:[m+h]+454.2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.15(s,1h),6.91–6.88(m,2h),4.62-4.48(m,2h),4.24-4.14(m,2h),3.58(s,1h),3.40-3.33(m,1h),3.11-3.07(m,1h),2.75-2.67(m,2h),2.22(s,3h),1.97-1.79(m,8h),1.54-1.45(m,1h),1.26-1.11(m,5h)。实施例335b：lcms:[m+h]+454.2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.16(s,1h),6.91–6.88(m,2h),4.62-4.52(m,2h),4.24-4.15(m,2h),3.58(s,1h),3.39-3.35(m,1h),3.11-3.07(m,1h),2.75-2.67(m,2h),2.23(s,3h),1.98-1.79(m,8h),1.54-1.45(m,1h),1.28-1.11(m,5h)。表11中提供了通过本文描述的方法制备的本发明的其他示例性化合物。表11实施例a用于parp14的抑制的酶促测定人parp14的催化结构域(残基1611-1801，genbank登录号nm_017554)在大肠杆菌(escherichiacoli)细胞中过表达。n端his-tev融合标签用于从细胞裂解物中纯化蛋白质。his-tev标签留在蛋白质上以用于酶促测定。使用解离增强镧系元素荧光免疫测定(delfia)，通过生物素化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(生物素-nad)监测parp14的自动修饰，来测量parp14的酶促抑制。使用mosquito(ttplabtech)将每种测试化合物的剂量反应曲线的1μl点样(spotted)在384孔镍包被的白色微孔板(thermo)中。通过将40μlparp14加入到测定缓冲液(20mmhepesph＝8，100mmnacl，0.1％牛血清白蛋白，2mmdtt和0.002％吐温20)中，与测试化合物在25℃下温育30分钟，然后加入10μl生物素-nad(biolog)，以50μl体积进行反应。parp14和生物素-nad的终浓度分别为50nm和3μm。反应在25℃下进行3小时，然后用5μl的10mm未修饰的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(sigma-aldrich)淬灭。用100μltbst洗涤缓冲液(50mmtris-hcl，150mmnacl和0.1％吐温20)将淬灭的反应洗涤3次。接下来，向洗涤并干燥的板中加入25μl的在delfia测定缓冲液(perkinelmer)中稀释的delfia铕-n1链霉亲和素(perkinelmer)。在25℃下温育30分钟后，将板用tbst洗涤缓冲液洗涤5次。最后，加入25μldelfia增强溶液。温育5分钟后，在配备lance/delfia顶部镜子(topmirror)(perkinelmer)的envision读板仪上使用340nm的激发和615nm的发射读板，以测量每个孔中存在的铕的量，报告了在自动修饰反应中转移的生物素-nad的量。使用含有2％dmso媒介物的阴性对照或100μm卢卡帕尼(rucaparib)的阳性对照的对照孔来计算抑制百分比，如下所述：其中ex615cmpd是来自经化合物处理的孔的发射，ex615min是经卢卡帕尼处理的阳性对照孔的发射，并且ex615max是经dmso处理的阴性对照孔的发射。将抑制百分比值作为化合物浓度的函数绘制，并应用以下4参数拟合得出ic50值：其中通常允许顶部和底部浮动，但可以以3参数拟合分别固定为100或0。通常允许希尔系数浮动，但也可以以3参数拟合固定为1。y是抑制百分比，并且x是化合物浓度。在以下表a-1中提供了示例性化合物的ic50数据(“+”是<1μm；“++”是≥1μm<10μm；以及“+++”是≥10μm)。表a-1实施例b：各种癌症类型中parp14的mrna表达水平图1说明了与它们匹配的正常组织相比，各种癌症类型中parp14的mrna表达水平。从癌症基因组协会(tcga)下载了rna测序数据并进行分析。各个点代表来自各个样本的值，方框代表数据的四分位数或中间值的50％，其中水平线是组的中位数，垂直线代表数据的上、下四分位数。显然，与正常组织相比，在几种癌症类型中parp14mrna更高。blca＝膀胱癌、brca＝乳腺癌、esca＝食道癌、hnsc＝头颈癌、kirp＝乳头状肾癌、kirc＝透明细胞肾癌、read＝直肠癌、stad＝胃癌、thca＝甲状腺癌、ucec–子宫癌。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，wilcoxon检验。实施例c：通过用parp14抑制剂处理减少细胞中il-10的产生图2a和图2b说明了用各种parp14抑制剂的体外处理减少了il-4刺激的m2样巨噬细胞中il-10的产生。图a)实验设计。从人外周血中分离出单核细胞，并在m-csf和parp14抑制剂(10或3μm)的存在下将其培养96小时。m-csf使单核细胞分化为m-0巨噬细胞。随后，将培养基换成含有il-4和parp14抑制剂(10或3μm)的新鲜培养基，并将细胞再温育48小时。图b)通过elisa来测量按照a的描述处理的细胞的组织培养上清液中il-10水平。*p<0.5，**p<0.01，***p<0.001；通过holm-sidak方法确定统计显著性。从全血中分离人原代单核细胞：从健康供体中收集的全血(ispecimen；500ml)中分离原代单核细胞。用easysep缓冲液(stemcelltechnologies20144)以1:1的比例稀释血液，并根据制造商的说明将其在sepmate管(stemcelltechnologies85450)中分层到lymphoprep(stemcelltechnologies07811)中进行pbmc分离。将分离的pbmc合并，用easysep缓冲液洗涤，重悬于适当体积的氯化铵溶液(stemcelltechnologies07850；10-15ml)中，以进行rbc裂解，并轻轻振摇10分钟。用easysep缓冲液将总体积增加至40ml，以稀释rbc裂解液，然后将细胞以1500rpm离心5分钟。新鲜的easysep缓冲液用于重悬pbmc进行计数。根据制造商的说明，使用easysep人单核细胞分离试剂盒(stemcelltechnologies19359)从pbmc细胞群中分离出单核细胞。将富集的单核细胞细胞群重悬于新鲜的easysep缓冲液中进行计数和接种，用于后续测定。单核细胞向巨噬细胞分化、m2极化和parp14抑制：在第0天，以在12孔板中每1ml培养基100万个细胞的密度，将单核细胞接种到含有50ng/mlm-csf(stemcelltechnologies78057)的immunocultsf巨噬细胞培养基(stemcelltechnologies10961)中，使其生长并分化为巨噬细胞，持续6天。在第4天，将培养基最初体积的一半添加到每个孔中。单核细胞接种后六天，将细胞用3ng/ml人重组il-4(stemcelltechnologies78045)处理，并在24小时、48小时和72小时收集样品(培养基和细胞)。在以10μmol/l和3μmol/l接种后的第2天或第4天，用parp14抑制剂(实施例102、实施例108和实施例115)或dmso处理细胞。il-10的测定：根据制造商的说明，用il-10elisa试剂盒(stemcelltechnologies02013)测定人原代m2巨噬细胞上清液中il-10的水平。简言之，在指定的时间点收集上清液，并除去任何漂浮细胞，然后将其储存在-80℃直至准备使用。将上清液以1:3的比例稀释以进行测定，并根据试剂盒的il-10标准曲线确定浓度并将其标准化为总细胞蛋白。实施例d：通过用parp14抑制剂处理抑制肿瘤生长图3a和图4a说明了parp14抑制剂(实施例235)在鼠同基因模型(a)4t1和(b)ll/2中减少了肿瘤的生长。对于4t1研究(图3a和图3b)，将雌性balb/c小鼠在乳腺脂肪垫中原位接种1x105个4t1细胞(atcc，crl-2539tm)以进行肿瘤发展。肿瘤接种后7天，选择16只肿瘤大小为41-78mm3(平均肿瘤大小为56mm3)的小鼠，并根据其肿瘤体积使用分层随机化分为两组，每组8只小鼠。从随机化后的次日(定义为随机化日d0)开始处理，并用媒介物(0.5％甲基纤维素+0.2％吐温80)或实施例235的化合物(500mg/kgpobid*21天)处理。在处理期间每周测量三次肿瘤大小。整个研究在d20终止。与媒介物组相比，处理组观察到31％的肿瘤生长抑制。对于ll/2研究(图4a-图4c)，将雌性c57bl/6小鼠的右侧腹皮下接种5x10^5个ll/2细胞(atcc，crl-1642tm)以进行肿瘤发展。肿瘤接种后5天，选择16只肿瘤大小为37-72mm3(平均肿瘤大小为51mm3)的小鼠，并根据其肿瘤体积使用分层随机化分为两组，每组8只小鼠。从随机化后的次日(定义为随机化日d0)开始处理，并用媒介物(0.5％甲基纤维素+0.2％吐温80)或实施例235的化合物(500mg/kgpobid*21天)处理。在处理期间每周测量三次肿瘤大小。整个研究在d21终止。与媒介物组相比，处理组观察到63％的肿瘤生长抑制。绘制了两个研究的平均肿瘤体积和sem，并显示在图3a和图4a中。用星号表示使用双方向anova多重比较计算的统计显著性，其中将每个处理组与媒介物对照进行比较。对动物损失小于20％(对于4t1为d20，对于ll/2为d17)的组进行统计。确定了ll/2研究的生存获益(图4b)。一旦达到终止终点(tv>2000mm3)，对各个小鼠实施安乐死。从处理开始到终止的时间被认为是其生存时间，并以kaplan-meier生存曲线格式绘制。在处理开始后第21天对在研究结束日期21天剩余的小鼠实施安乐死。绘制了在研究终点的末次给药之后2小时和12小时的实施例235的化合物的血浆浓度(图3b和图4c)。根据以上描述，除了本文描述的那些修改之外，本发明的各种修改对本领域技术人员而言是显而易见的。这样的修改也意在落入所附权利要求的范围内。本申请中引用的每个参考文献(包括所有专利、专利申请和出版物)均通过引用以其整体并入本文。当前第1页12