专利名称:用作强心剂的芳酰基噻唑酮的制备方法
本发明涉及增强心肌收缩力的某些芳酰基噻唑酮和这些化合物在心力衰竭的治疗中作为强心剂。
心力衰竭是由于室心肌不能维持充足的血液以流动到外周身体组织而产生的生理状况，它包括充血性心力衰竭、向后和向前性心力衰竭、右心室和左心室衰竭、高输出量和低输出量心力衰竭。心力衰竭可以由心肌缺血、心肌梗塞形成、过量醇的使用、肺栓塞感染、贫血、心律失常和全身性高血压引起。症状包括心动过速、劳累引起的疲劳、呼吸困难、端从呼吸和肺水肿。
治疗包括潜在病因的排除或矫正，或心力衰竭状态的控制。治疗或控制能通过增大心输出量或减少心脏工作负荷的方法来进行。增大心输出量包括传统的洋地黄治疗，而工作负荷则可通过身体活动的减少和身体的休息以及稳定情绪的方法来减少。洋地黄可刺激心脏的收缩力，增大了心输出量并改善了心室排空。由此可见，洋地黄治疗可使静脉压力正常化并降低外周血管收缩、循环充血和器官过低的灌注状态。
遗憾的是，洋地黄的最高剂量随病人的年龄，身材和状况而变化并且治疗与中毒的比率相当狭窄。对于大部分病人，致命剂量仅仅约为最小有效剂量的五倍至十倍，而一些中毒作用在仅为有效剂量的1.5至2倍时就已明显。为此，必须仔细地配制剂量以适合每个人以及频繁的临床检查，并需要心电描记器检测洋地黄中毒的早期征兆。然而，据报道洋地黄中毒在住院治疗病人中仍高达五分之一。由此可见，非常需要毒性更小的强心剂。
申请人:已经发现，某些芳酰基噻唑酮具有明显的强心活性，并且与洋地黄相比毒性作用更小。
本发明涉及有药物活性的式1芳酰基噻唑酮
式中R1为氢或(C1-C4)烷基;
R2为未取代的苄基或为被下列一组中的一个或二个基团取代的苯基或苄基，这组基团为由(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羧基、烷(C1-C4)酯基、咪唑基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基亚硫酰基、三氟甲基、氰基、氨基、一和二(C1-C4)烷氨基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基、哌嗪基、N-(C1-C4)烷基-哌嗪基和囟素组成的基团，或为亚甲二氧基。
这些化合物可增强了心肌收缩力并在心力衰竭的治疗中用作强心剂。
式1化合物以式2结构所述的两种互变异构体的形式存在
式中R1和R2的定义如上。通篇公开文件中，式1的芳酰基噻唑酮亦包括式2的两种互变异构体。
式1化合物的环上氮原子能被(C1-C4)烷基、链烷酰基如乙酰基、或苯甲酰基取代。这些氮取代的化合物与未取代的化合物等效，这主要是由于在对病人给药时该取代基能裂解，但也是由于许多氮取代的化合物自已本身就具有显著的增强心肌收缩力的能力并用作强心剂。
本文所使用的术语(C1-C4)烷基和烷氧基、烷(C1-C4)酯基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基，一和二烷氨基和N-取代的哌嗪基的烷基部分是指具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。(C1-C4)烷基的实例为甲基、乙基、异丙基、丁基和仲丁基。囟素一词是指氟、氯、溴或碘。
本发明优先的化合物是式1中R1为氢、甲基、或乙基的那些化合物，式1化合物中R2为取代的苯基的那些化合物也是优选的。更优选的是式1中R2为被一个氨基或一或二(C1-C4)烷基氨基取代的苯基的那些化合物。本发明最优选的是式1中R2为二甲氨基苯基的那些化合物以及其中R1为甲基的那些化合物。
式1化合物的例子可叙述如下5-(4-氰基苯甲酰基)-4-甲基-2(3H)-噻唑酮;
4-甲基-5-(4-氟苯甲酰基)-2-(3H)-噻唑酮;
5-(3-氯苯甲酰基)-4-异丙基-2(3H)-噻唑酮;
5-(4-二甲氨基苯甲酰基)-4-甲基-2(3H)-噻唑酮;
4-乙基-5-苯乙酰基-2(3H)-噻唑酮;
5-(3-甲氧基苯甲酰基)-2(3H)-噻唑酮;
5-[(3，4-二甲硫基)苯甲酰基]-4-丙基-2(3H)-噻唑酮。
式1化合物可用任何熟悉本领域人员已知的类似标准工艺来制备。例如，式1化合物能用式3噻唑酮的费瑞德一克来福特(Friedel-Crafts)酰化反应来制备。
式中R1定义如上，酰化试剂可以悬式4的酰基囟
式中R2定义如上，X为溴，最好为氯。此外，费瑞德-克来福特反应的酰化试剂可以是相应于式4酰基囟的游离酸或酸酐。也可利用混合酸酐。费瑞德-克来福特反应对于熟悉本领域的人员是众所周知的，并且已由P.H.Gore在《费瑞德-克来福特和有关反应》(G.A.Olah编缉，第三卷，第一部，Interscience出版，纽约，1964)中加以综述。
本发明的费瑞德-克来福特反应是通过将1摩尔当量式3适宜的噻唑酮与约1至10摩尔当量，最好约为3摩尔当量的路易斯酸催化剂在合适的溶剂中预先混合的方法来进行的。上述溶剂的例子有石油醚;氯化芳香族如1，2，4-三氯苯或二氯苯;或氯化烃如四氯化碳、氯化乙烯、二氯甲烷、氯仿或最好为四氯乙烷，将约1至10摩尔当量，最好约为1.1摩尔当量的式4适宜的酰基囟加入，最好滴加到噻唑酮、路易斯酸和溶剂的混合物中，并根据反应物、溶剂以及温度，反应可进行约0.5至100小时，最好约为1至10小时，上述温度范围约为-78至150℃，较好的约为0至100℃，最好约为60℃。可通过任何合适的已知技术方法从反应混合物中分离芳酰基噻唑酮，最好用冰水骤冷反应混合物，然后通过过滤或萃取和溶剂去除的方法分离产物，或用盐酸骤冷冷却的反应混合物，然后过滤收集固体产物。纯化可用例如重结晶，最好用乙醇重结晶的方法进行。
适合本文所描述的费瑞德-克来福特反应所使用的路易斯酸催化剂的例子有金属，例如铝、铯、铜、铁、钼、钨、或锌;质子酸，如磷酸、硫酸、磺酸或氢囟酸如盐酸或氢溴酸;囟代乙酸如氯乙酸或三氟乙酸;或金属囟化物，如囟化硼、氯化锌、溴化锌、氯化铍、氯化铜、溴化铁(Ⅲ)、氯化铁(Ⅲ)、氯化汞(Ⅱ)、氯化亚汞、溴化锑、氯化锑、溴化钛(Ⅳ)、氯化钛(Ⅳ)、氯化钛(Ⅲ)、溴化铝、或最好为氯化铝。
另外，式1中R2为被(C1-C4)烷硫基、氨基、一或二-烷基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基或N-(C1-C4)烷基-哌嗪基取代的苯基或苄基的那些化合物可用常规方法，通过芳香族亲电取代反应，由相应的式1中R2为氟代苯基化合物来制备。典型的例子是氟代化合物将与适宜的硫醇或胺在高温下反应。
此外，式1中R2为(C1-C4)烷基亚硫酰基和(C1-C4)烷基磺酰基取代的苯基或苄基的化合物可用简单的选择性氧化反应，由相应的式1中R2为(C1-C4)烷硫苯基或苄基的化合物制备。这种氧化可使用过氧化氢或间氯过苯甲酸来进行。
式3的噻唑酮通常是可买到的，或可很容易地用标准实验室方法制备。例如，4-甲基-2(3H)-噻唑酮可用Tcherniac，J.Chem.Soc.，115，1071(1919)的方法，由氯丙酮和硫氰酸钾在碳酸氢钠的存在下，于水溶液中反应而制备。
式4的酰化试剂是容易买到的，或是可制备的苯甲酸或苯乙酸的简单衍生物。酰基氯可用熟悉本领域人员众所周知的方法，用亚硫酰氯处理的方法由相应的羧酸来制备。
式1化合物是用于治疗心力衰竭的强心剂，这些化合物也可用于任何需要增强心肌收缩力的其它情况。
式1化合物用作强心剂的效力可通过将试验化合物(0.1至100毫克/千克)于合适的赋形剂中对杂种狗(任意性别)进行静脉内、腑膜内、十二脂肠或胃内给药的方式来测定。将试验狗麻醉并分离出合适的动脉(例如股动脉或颈总动脉)和静脉(例如股静脉或外颈静脉)作好准备，在上述动脉和静脉内分别插入装有0.1%肝素-钠的聚乙烯导管以记录动脉血压和给予化合物。在中线切开胸骨或在左边第五根类骨处切口的方法打开胸腔，并制作心包支架以托住心脏。将Walton-Brodie应力表缝合在右心室或左心室以监测心肌收缩力。可将电磁硫量探头放在主升动脉基部的周围以测量心输出量较小的冠状血流量。给予戊巴比妥钠(20至40毫克/千克)，接着以0.25至2毫克/千克/分的量继续输注到灌注心脏的血流中，或给予心得安盐酸盐(4毫克/千克)，接着以0.18毫克/千克/分的量继续输注入到灌注心脏的血流中的方法引发心力衰竭。这些心脏抑制剂中任一种给药后，右动脉压力显著增加，心输出量剧烈降低。试验化合物对这些作用的逆转表明其强心活性。
化合物可按各种方式给药以获得所需的效果。化合物可单独或以药物制剂的形式对需要治疗的病人进行表皮、口腔或非肠胃即静脉或肌肉给药。给予化合物的量将随病人、心力衰竭的严重程度以及给药方式而变化。
就表皮、口腔或非肠胃给药而言;化合物强心作用的有效剂量和增强心肌收缩力所需剂量为每天约从0.1毫克/千克病人体重至高达400毫克/千克病人体重，最好为每天约从0.3毫克/千克病人体重至高达120毫克/千克病人体重。
口腔给药的单位剂量可含有如5至700毫克活性组份，最好含15至235毫克活性组份。非肠胃给药的单位剂量可含有如5至700毫克活性组份，最好含15至210毫克活性组份。化合物每日重复用药可能是需要的，并将随病人的状况以及给药方式变化。
本文所用的“病人”一词是指温血动物，例如鸟类如鸡和火鸡，哺乳动物，如绵羊、马、母牛和公牛、猪、狗、猫、大鼠、小鼠和灵长目，包括人。
供口服给药的化合物能配制成固态或液态制剂，如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、粉剂、溶液、悬浮液或乳浊液、固体单位剂量形式可以是胶囊，它可以是含有例如润滑剂和惰性填充剂(如乳糖、蔗糖式玉米淀粉)的普通明胶类型。通式1化合物的另一具体剂型可用常规片剂基质如乳糖、蔗糖或玉米淀粉与粘合剂如阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶，崩解剂如马铃薯淀粉或藻酸，和润滑剂如硬酯酸或硬脂酸镁混合制成片剂。
为非肠胃给药，化合物可以用可注射剂量的化合物的溶液或悬浮液各药，该化合物在生理上可接受的稀释剂中，与药物载体混合，并加有或不加有表面活性剂和其它药物上可接受的辅药，上述载体可以是消毒液体，如水、醇、油或其它可接受的有机溶剂。可用于这些制剂中油的实例有石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、大豆油和矿物由。通常，水、盐水、含水葡萄糖和相应的糖溶液、乙醇和象丙二醇和聚乙二醇之类的二元醇或2-吡咯烷酮均是优选的液态载体，特别适用于注射溶液。
化合物能以贮存注射剂或植入制剂的形式给药，它们可以配制成使活性组份持续释放的形式。活性组份可被压入小丸或小圆柱体中，并作为贮存注射液或植入物于皮下或肌肉内植入。植入物可采用惰性材料如可生物降解的聚合物或合成硅氧烷，例如由Dow-Corning公司生产的Silastic、硅氧橡胶。
下列具体实施例将进一步说明式1化合物的制备和使用，但本发明的范围并不限于此。
实施例15-(4-氟苯甲酰基)-4-甲基-2(3H)-噻唑酮;
将4-氟苯甲酰氯(25.3克，0.16摩尔)滴加到氯化铝(60克，0.45摩尔)和4-甲基-2(3H)-噻唑酮(17.3克，0.15摩尔)于四氯乙烷(200毫升)的混合物中。滴加完毕后，将混合物在90℃搅拌5小时。混合物冷却至室温后，滴加2N盐酸(200毫升)收集生成的沉淀，用水，而后用二氯甲烷洗涤沉淀。然后将固体溶于乙醇并与活性炭一起加热。随后从乙醇中重结晶，得到标题化合物(18.4克)，熔点209～210℃。
用相似的方法，但用邻-氯苯甲酰氯、间-三氟甲基，或间，对-亚甲二氧基苯乙酰氯代替上述实施例中的对-氟苯甲酰氯，分别得到5-(2-氯苯甲酰基)-4-甲基-2(3H)-噻唑酮、5-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-4-甲基-2(3H)-噻唑酮或5-(3，4-亚甲二氧基苯乙酰基)-4-甲基-2(3H)-噻唑酮。
用相似的方法，但用4-乙基-2(3H)-噻唑酮代替上述实施例中的4-甲基-2(3H)-噻唑酮，得到4-乙基-5-(4-氟苯甲酰基)-2-(3H)-噻唑酮。
实施例25-[4-(二甲氨基)苯甲酰基)-4-甲基-2(3H)-噻唑酮将二甲胺(100毫升，40%溶液)加入到5-(4-氟苯甲酰基)-4-甲基-2(3H)-噻唑酮(4.7克)于乙醇(200毫升)的溶液中。将混合物在120℃于封闭的不锈钢容器中搅拌16小时。冷却至室温后，蒸发溶剂和过量的二甲胺。将残留物从乙醇中重结晶两次，得到标题化合物，熔点224～226℃。
用相似的方法，但用吡咯烷、吗啉或1-甲基哌嗪代替上述实施例中的二甲胺，得到5-[4-(吡咯烷基)苯甲酰基]-4-甲基-2(3H)-噻唑酮，5-[4-(吗啉基)苯甲酰基]-4-甲基-2(3H)-噻唑酮，或5-[4-(4-甲基哌嗪基)苯甲酰基)-4-甲基-2(3H)-噻唑酮。
实施例34-[甲基-5-[4-(甲硫基)苯甲酰基]-2(3H)-噻唑酮。
将气态的甲硫醇通入到5-(4-氯苯甲酰基)-4-甲基-2(3H)-噻唑酮(4.7克)于乙醇(200毫升)的溶液中直至饱和。将混合物在120℃于封闭的不锈钢容器中加热16小时。冷却至室温后，将混合物蒸发至干，残留物从乙醇中重结晶两次，得到标题化合物。
用1-丁硫醇代替甲硫醇得到5-[4-(丁硫基)苯甲酰基]-2(3H)-噻唑酮。
实施例44-甲基-5-[4-(甲基亚硫酰基)苯甲酰基]-2(3H)-噻唑酮将过氧化氢(1当量，30%)加入到4-甲基-5-[4-(甲硫基)苯甲酰基]-2(3H)-噻唑酮(2.7克)于冰醋酸(80毫升)的溶液中。将混合物在50℃搅拌3小时。加水后得到的沉淀用乙醇重结晶，得到标题化合物。
用2.5当量的过氧化氢并在50℃延长反应时间到16小时，得到4-甲基5-[4-(甲基亚硫酰基)苯甲酰基]-2(3H)-噻唑酮。
实施例5制备片剂如下5-(4-二甲氨基苯甲酰基)-4-甲基-2(3H)-噻唑酮 250毫克淀粉 40毫克滑石 10毫克硬脂酸 10毫克实施例6制备胶囊剂如下4-乙基-5-苯乙烯基-2(3H)-噻唑酮 400毫克滑石 40毫克羧甲基纤维素钠 40毫克淀粉 120毫克
权利要求
1.制备下式芳酰基噻唑酮的方法，
式中R1为氢或(C1-C4)烷基，R2为未取代的苄基或被下列一组中的一个或二个基团取代的苯基或苄基，这组基团为由(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羧基、烷(C1-C4)酯基、咪唑基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚硫酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、三氟甲基、氰基、氨基、一和二(C1-C4)烷基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基N-(C1-C4)烷基-哌嗪基和囟素组成的基团，或为亚甲氧基，该方法包括将下式的噻唑酮
(式中R1定义如上)与1至10摩尔当量的下式酰基囟
(式中R2定义如上，X为溴或氯)，用1至10摩尔当量的路易斯酸催化剂，在合适的溶剂中，从0至100℃反应1至10小时，然后分离产物。
2.权利要求
1所述的方法，其中噻唑酮与1.1摩尔当量的酰基囟反应。
3.权利要求
1所述的方法，其中反应温度为60℃。
4.权利要求
1所述的方法，其中R1为氢、甲基或乙基。
5.权利要求
1所述的方法，其中R2为取代的苯基。
6.权利要求
4所述的方法，其中R2为取代的苯基。
7.权利要求
1所述的方法，其中R2为被氨基或一或二-(C1-C4)烷基氨基取代的苯基。
8.权利要求
4所述的方法，其中R2为被氨基或一或二-(C1-C4)烷基氨基取代的苯基。
9.权利要求
1所述的方法，其中R2为二甲氨基苯基。
10.权利要求
4所述的方法，其中R2为二甲氨基苯基。
11.权利要求
1所述的方法，其中R1为甲基，R2为二甲氨基苯基。
专利摘要
芳酰基噻唑酮增强心肌收缩力并在心力衰竭的治疗中用作强心剂。
文档编号C07D277/22GK86107178SQ86107178
公开日1987年7月15日 申请日期1986年10月14日
发明者格里萨·J·马丁, 达格·理查德·C, 施尼特勒·理查德·A 申请人:默里尔多药物公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan