具有hiv成熟抑制活性的三萜系化合物的c-17双环胺的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用 本非临时申请主张2013年3月13日提交的美国非临时申请第13/799, 479号及2012 年5月7日提交的美国临时申请第61/643, 483号的权益。
技术领域
[0002] 本发明涉及适用于针对HIV的新颖化合物，且更特别地，适用作HIV成熟抑制剂的 衍生自桦木酸的化合物及其它结构上相关的化合物；及含有这样的化合物的药物组合物； 以及其制备方法。
【背景技术】
[0003] HIV-1 (人类免疫缺陷病毒-1)感染仍为主要医学问题，2010年末全世界有估 计4500-5000万人受感染。HIV及AIDS (获得性免疫缺陷综合征）的病例数目已迅速升 高。2005年，报导约500万例新感染，且310万人死于AIDS。目前用于治疗HIV的可得 药物包括核苷逆转录酶（RT)抑制剂或经批准的单一药丸组合：齐多夫定（zidovudine) (或 AZT 或 Retrovir?)、地达诺新（didanosine)(或 Videx?)、司他夫定（stavudine)(或 Zerit?)、拉米夫定（lamivudine)(或 3TC 或 Epivir?)、扎西他滨（zalcitabine)(或 DDC 或Hivid?)、丁二酸阿巴卡韦（abacavir succinate)(或Ziagen?)、替诺福韦酯富马酸盐 (Tenofovir disoproxil fumarate salt)(或 Vireacf)、恩曲他滨（emtricitabine)(或 FTC-Emtriva?)、Combivir? (含有3TC加AZT)、Trizivir? (含有阿巴卡韦、拉米夫定及齐 多夫定）、Epzicom? (含有阿巴卡韦及拉米夫定）、Truvada? (含有Viread?及Emtriva?); 非核苷逆转录酶抑制剂：奈韦拉平（nevirapine)(或Viramune?)、地拉夫定（delavirdine) (或 Rescriptor?)及依法韦仑（efavirenz)(或 Sustiva?)、Atripla? (Truvada?+Sustiva?) 及依曲韦林（etravirine);及肽模拟蛋白酶抑制剂或经批准的配制物：沙奎那韦 (saquinavir)、讳地那韦（indinavir)、利托那韦（ritonavir)、奈非那韦（nelfinavir)、安 普那韦（amprenavir)、洛匹那韦（lopinavir)、Kaletra? (洛匹那韦及利托那韦）、地瑞那 韦（darunavir)、阿扎那韦（atazanavir) (Reyataz?)及替拉那韦（tipranavir) (Aptivus?) 及考比西他（cobicistat);及整合酶抑制剂，例如雷特格韦（raltegravir)(Isentress?); 及进入抑制剂，例如恩夫韦地（enfuvirtide) (T-20) (Fuzeon?)及马拉维若（maraviroc) (Selzentry?) 〇
[0004] 这些药物中的每一种，若单独使用，仅能够短暂地限制病毒复制。然而，当组合使 用时，这些药物对病毒血症及疾病进展具有深远影响。实际上，最近已记录AIDS患者的死 亡率由于广泛应用组合疗法而显著降低。然而，尽管这些结果引人注目，但组合药物疗法最 终可能对30至50%患者无效。药物效能不足、不顺应性、组织渗透受限制及某些细胞类型 内的药物特异性限制（例如大部分核苷类似物在静止细胞中不能被磷酸化）可能是敏感病 毒未被完全抑制的原因。此外，HIV-1的高复制速率及快速周转与频繁的突变并入相组合， 导致当存在次最佳药物浓度时出现抗药性变异体及治疗失败。因此，需要显示独特抗性模 式及有利药代动力学以及安全特性的新颖抗HIV剂以提供更多治疗选择。改良型HIV融合 抑制剂及HIV进入辅助受体拮抗剂为许多研究人员正在进一步研究的新类别抗HIV剂的两 个实例。
[0005] HIV附着抑制剂为结合HIV表面糖蛋白gpl20且干扰表面蛋白gpl20与宿主细胞 受体⑶4的相互作用的另一亚类抗病毒化合物。因此，其在HIV生命周期的第一阶段防止 HIV附着于人类⑶4 T细胞且阻断HIV复制。已改良HIV附着抑制剂的性质以努力获得具 有最大效用及功效的化合物作为抗病毒剂。具体而言，US 7, 354, 924及US 2005/0209246 是关于HIV附着抑制剂的说明。
[0006] 另一类用于治疗HIV的新兴化合物称为HIV成熟抑制剂。成熟是HIV复制或HIV 生命周期中多达10个或10个以上步骤的最后一个，在该步骤中HIV因最终导致衣壳（CA) 蛋白释放的gag蛋白中的由若干HIV蛋白酶介导的裂解事件而变得具有感染性。成熟抑制 剂防止HIV衣壳适当组装及成熟，防止形成保护性外鞘，或防止由人类细胞出现。代之以产 生无感染性病毒，从而防止随后的HIV感染周期。
[0007] 现已显示桦木酸的某些衍生物显示作为HIV成熟抑制剂的有效抗HIV活性。举 例而言，US 7,365,221公开单酰化桦木醇（betulin)及二氢桦木醇衍生物及其作为抗HIV 剂的用途。如' 221参考文献中所论述，用某些经取代的酰基（例如3'，3' -二甲基戊二 酰基及3'，3'-二甲基丁二酰基基团）使桦木酸（1)的酯化产生出具有增强活性的衍生 物（Kashiwada, Y.等人，J. Med. Chem. 39:1016-1017 (1996))。为有效抗 HIV 剂的酰 化桦木酸及二氢桦木酸衍生物亦描述于美国专利第5, 679, 828号中。用丁二酸使桦木醇 的3-碳中的羟基酯化也产生出能够抑制HIV-1活性的化合物（Pokrovskii，A. G.等人， Gos. Nauchnyi Tsentr Virusol. Biotekhnol. ''Vector"，Koltsovo, Russia. Khimiya v Interesakh Ustoichivogo Razvitiya, 9:485-491 (2001))。
[0008] 关于用衍生自桦木酸的化合物治疗HIV感染的用途的其它参考文献包 括 US 2005/0239748 及 US 2008/0207573，以及 TO2006/053255、TO2009/100532 及 W02011/007230。
[0009] 已在开发中的一种HIV成熟化合物已鉴定为贝韦立马（Bevirimat)或 PA-457,其化学式为（：36115606且IUPAC名为30-(3-羧基-3-甲基-丁酰基氧基）羽 扇-20(29)-烯 _28_ 酸（3 0 - (3_carboxy-3-methyl-butanoyloxy) lup-20(29)-en-28-oic acid)。
[0010] 本文中还参考了 Bristol-Myers Squibb的2011年6月2日提交的名称 为"MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS" 的申 请 USSN 13/151,706 (US 2012-0142707)及2011 年6 月 2 日提交的名称为" C-28 AMIDES OF MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS"的申请 USSN 13/