提高的化学稳定性可以包括或者是在水性缓冲液（通常不存在污染性蛋白酶或 肽酶活性）中肽被切割或降解的趋势降低。可以在例如pH4.0或7.5和40°C下以溶解肽 lmg/ml的起始浓度测定稳定性。评估可包括在孵育合适的时间段后测定剩余的完整肽。这 可包括按照实施例6中所限定来测定完整肽纯度。孵育可进行任何合适的时间段，例如，1 天、7天或14天。可以在实施例6给出的条件下测定稳定性。
[0103] 本发明的另外一些实施方案包括但不限于：
[0104] 本发明的化合物或者其可药用盐或溶剂合物用于治疗（例如，治疗急性或慢性低 血糖）；
[0105] 药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体和本发明的化合物或者其可药用盐 或溶剂合物；
[0106] 治疗有此需要之对象的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有 效量的本发明的化合物或者其可药用盐或溶剂合物，或者本发明的药物组合物；
[0107] 本发明的化合物或者其盐或溶剂合物或者本发明的药物组合物在制备用于治疗 (例如，治疗急性或慢性低血糖）的药物中的用途；
[0108] 核酸构建体（例如，DNA或RNA构建体），所述核酸构建体编码本发明的化合物 (肽）或肽Z;
[0109] 表达载体，所述表达载体包含本发明的核酸构建体；以及
[0110] 宿主细胞，所述宿主细胞包含本发明的核酸构建体或表达载体。
[0111] 在一些实施方案中，待利用本发明的化合物或方法治疗的疾病或病症选自：低血 糖、急性低血糖、慢性低血糖、2型糖尿病、糖耐量减低、1型糖尿病、肥胖、冠心病、动脉粥样 硬化、高血压、血脂异常、肝脂肪变性、受体阻滞剂中毒、胰岛素瘤和冯吉尔克病（Von Gierkesdisease)。在一些特定实施方案中，所述疾病或病症是低血糖。在某些实施方案 中，低血糖选自：糖尿病性低血糖、急性胰岛素诱发的低血糖、非糖尿病性低血糖、反应性低 血糖、空腹低血糖、药物诱发的低血糖、醇诱发的低血糖、胃旁路术诱发的低血糖和妊娠期 间发生的低血糖。
[0112] 在一些实施方案中，本发明包括化合物或者其可药用盐或溶剂合物用于治疗低血 糖。
[0113] 附图简述
[0114] 图1是对禁食5小时的血糖正常的经麻醉雄性Sprague-Dawley大鼠，分别单次皮 下施用载剂（?83，口117.4)、人胰高血糖素（2011111〇1/1^体重）或本发明的化合物14(20和 60nmol/kg体重）在120分钟内对血糖水平的影响。数据为平均值与SEM(n= 6只/组）。
[0115] 发明详述
[0116] 除非本文另有定义，否则本申请中使用的科学技术术语具有本领域一般技术人员 通常理解的含义。通常来说，本文所描述的化学、分子生物学、细胞和癌生物学、免疫学、微 生物学、药理学以及蛋白质和核酸化学有关的术语是本领域中公知并且通常使用的。
[0117] 本申请引用的所有出版物、专利和公开的专利申请均明确地通过引用并入本文。 在冲突的情况下，以本说明书（包括其特定定义）为准。
[0118] 本文描述的本发明每一个实施方案均可单独使用，或者与本发明的一个或更多个 其他实施方案组合使用。
[0119] 定义
[0120] 除非另有说明，为本文使用的特定术语提供了以下定义。
[0121] 在说明书通篇中，词语"包括"或类似用语如"包含"或"含有"应理解为意指包括 所述整体（或组分）或整体（或组分）的组，但是不排除任何其他整体（或组分）或整体 (或组分）的组。
[0122] 没有数量词限定的名词包括复数指示对象，上下文另外明确说明的除外。
[0123] 术语"包括"用于指"包括但不限于"。"包括"和"包括但不限于"可互换使用。
[0124] 术语"患者"、"对象"和"个体"可互换使用，并且均指人或非人动物。这些术语包 括哺乳动物，例如人、灵长类动物、家畜动物（例如，牛、猪）、宠物（例如，狗、猫）和啮齿类 动物（例如，小鼠和大鼠）。
[0125] 除了上文对本说明书中使用的某些术语和表达的含义提供的解释外，还使用了以 下定义/表达：
[0126] 术语"可药用载体"包括任何标准药用载体或稀释剂，例如用于适于经口、肺、直 肠、鼻、局部、皮下、肌内、静脉内、腹膜内、皮内、透皮或阴道内施用的组合物或制剂中使用 的那些。用于治疗用涂的可药用裁体是药学领域中公知的，并描述在例如Remington's PharmaceuticalSciences,MackPublishingCo. (A.R.Gennaro编? 1985)中。液体组合 物通常使用未缓冲的或缓冲的水溶液作为载体。例如，可使用弱酸性、弱碱性或生理pH下 的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水（PBS)。相关pH缓冲剂（其中一些已经在上文关于药物组 合物提到了）包括磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、三（羟甲基）氨基甲烷（TRIS)、N-三（羟甲 基）甲基-3-氨基丙磺酸（TAPS)、碳酸氢铵、二乙醇胺、组氨酸（其经常是优选的缓冲剂）、 精氨酸和赖氨酸，以及其混合物。该术语还包括在美国药典中所列的用于动物或人的任何 其他试剂。
[0127] 本发明上下文中的术语"可药用盐"是指对待利用其进行治疗的患者或对象无害 的盐。这样的盐通常是酸加成盐或碱式盐。酸加成盐包括无机酸盐和有机酸盐。合适的酸 加成盐的非限制性实例包括盐酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐和柠檬酸盐。碱 式盐的实例包括其中阳离子选自以下的盐：碱金属离子（例如钠离子和钾离子）、碱土金属 离子（例如钙离子）以及经取代的铵离子（例如NR(R'）3+型），其中R和R'独立地表示 任选经取代的(；_6烷基、任选经取代的C2_6烯基、任选经取代的芳基或任选取代的杂芳基。 可药用盐的其他实例描述在Remington'sPharmaceuticalSciences,第 17 版，Alfonso R.Gennaro(编），MackPublishingCompany，Easton，PA，U.S.A.，1985 和更新的版本中，以 及EncyclopaediaofPharmaceuticalTechnology中。
[0128] 本发明上下文中的术语"溶剂合物"是指由限定化学计量的溶质（在这种情况下 为本发明的化合物或者其可药用盐）和溶剂形成的复合物。相关溶剂（尤其是在可药用溶 剂合物的情况下）包括但不限于水、乙醇和乙酸。其中所讨论的溶剂分子是水的溶剂合物 通常称为"水合物"。
[0129] 本发明上下文中（尤其是在本发明化合物的上下文中）使用的术语"治疗有效量" 和"治疗有效剂量"是指足以治愈、缓解或部分阻止或者以其他方式促进给定病症（紊乱、 疾病）或损伤以及优选地由它们引起的并发症的治愈或康复的量或剂量。对于特定目的有 效的量或剂量取决于疾病或病症的严重程度以及待治疗对象或患者的体重和总体状况。合 适的量或剂量的确定在经过训练的一般技术的医生（或兽医）的能力范围之内。
[0130] 本发明上下文中使用的术语"治疗"是指用于获得有益的或期望的临床结果的方 法。就本发明目的而言，有益的或期望的临床结果包括但不限于缓解症状、减轻疾病程度、 稳定（即，不恶化）疾病状态、延迟或减缓疾病发展、改善或缓和疾病状态以及（部分或全 部地）消除（remission)，无论是可检出的还是不可检出的。"治疗"还可以指与未接受治 疗时的预期存活相比延长存活期。"治疗"是以防止疾病发生或改变疾病病理状况为目的而 进行的介入。因此，"治疗"是指治疗性处理和预防性或防护性手段二者。如在预防性或防 护性手段的上下文中使用的，化合物未必完全防止疾病或病症发生。需要治疗的对象包括 已经患病和需要预防疾病发生的对象。"治疗"也指与不进行治疗的情况相比抑制或减少病 理状况或症状（例如，体重增加或低血糖）的增加，并且未必暗示相关病症的完全终止。
[0131] 本发明上下文中使用的术语"激动剂"是指激活所讨论的受体类型的物质（配 体）。
[0132] 在本说明书通篇中，使用天然氨基酸的常规单字母和三字母代码。除非另有说明， 否则本文提到的氨基酸指的是L-型同分异构体。
[0133] Dab(Ac) :4-N-乙酰基_2,4_二氨基丁酸、（2S)-4-(乙酰氨基）-2_氨基丁酸或 4_ (乙酰氨基）-2-氨基丁酸（L型）。
[0134] Dap(Ac) :3-N-乙酰基-2, 3-二氨基丙酸或3-(乙酰氨基）-2-氨基丙酸（L型）
[0135] Gin(Me) :N_S-甲基-L-谷氨酰胺
[0136] N-Me-Tyr:a-氮甲基化的酪氨酸
[0137] N-Me-DTyr:a-氮甲基化的D-酪氨酸
[0138] N-Me-Ser:a-氮甲基化的丝氨酸
[0139] N-Me-DSer:a-氮甲基化的D-丝氨酸
[0140] Aib:a-氨基异丁酸
[0141] 术语"天然胰高血糖素"是指具有以下序列的天然人胰高血糖素：
[0142] Hy-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Ar g-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-〇H(SEQIDNO：1).
[0143] 本文公开的序列是这样的序列，其在序列的氨基端（N-端）引入了"Hy_"部分，在 序列的羧基端（C-端）引入了"-0H"部分或"_NH2"部分。在这种情况下，除非另有说明，否 则所讨论序列N端的"Hy_"部分表示氢原子[即，在式I和la中，# =氢=Hy-;相当于在 N端存在游离伯氨基或仲氨基]，而序列C端的"-0H"或"_NH2"部分分别表示羟基[例如， 在式I和la中，R2=0H;相当于在C端存在羧基（C00H)]或氨基[例如，在式I和la中， 妒=順2;相当于在C端存在酰胺基（C0NH2)]。在本发明的每一个序列中，C端"-0H"部分 可以替换成C端的"-NH2 "，反之亦然。
[0144] 本发明的一些实施方案涉及具有式I的化合物：
[0145] R'-Z-R2 (I)
[0146] 或者其可药用盐或溶剂合物；
[0147] 其中
[0148] R1是氢、Ch烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
[0149] R2是 0H或NH2;以及
[0150] Z是衍生自式la序列的氨基酸序列：
[0151] His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-A rg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Glu-Asn-Thr (la)
[0152] 并且还包含如下仅在选自2、3、4、9、10、15、16、17、20、21、24、28和29的氨基酸序 列位置（用X表示）处的至少4个氨基酸替换或缺失：
[0153] X2 选自Aib和Ala;
[0154] X3 选自His、Pro、Dab(Ac)、Dap(Ac)和Gin(Me);
[0155] X4 是DAla;
[0156] X9 是Glu;
[0157] X10 选自Val、LeuN-Me-Tyr和N-Me-DTyr;
[0158] X15 是Glu;
[0159] X16 选自Aib、Lys、Glu、Leu、Val、DVal、Phe、His、Arg、Pro、DPro、N-Me-Ser和 N-Me-DSer；
[0160] X17 选自Ala和Ser;
[0161] X20 选自Glu和Lys;