一种吡啶取代的二芳基脲化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物医药技术领域，涉及一种抗肿瘤的化合物，具体涉及一种吡啶取 代的二芳基脲化合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，极大地危害人类的健康，并将成为 新世纪人类的第一杀手。恶性肿瘤已不再只是发达工业国家的严重疾病，发展中国家面临 着更大的疾病负担。
[0003] 化学药物治疗作为治疗肿瘤的重要手段之一，在近三十年已经有了巨大的发展和 进步，得到了一大批具有不同作用机制的临床抗肿瘤药物。但是抗肿瘤药也存在许多不良 反应，比如脱发，呕吐，产生骨髓抑制，快速产生耐药性等等，这些都导致化学药物无法达到 预期的治疗效果。因此新的抗肿瘤药物的研宄与开发是目前药学领域的热点和难点问题之 〇
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种吡啶取代的二芳基脲化合物及其制备方法和应用，该 化合物在体外体现出很好的抗肿瘤活性，能够应用于抗肿瘤药物的制备。
[0005] 为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
[0006] -种吡啶取代的二芳基脲化合物，其结构式如下：
[0007]
【主权项】
1. 一种啦啶取代的二芳基脲化合物，其特征在于，其结构式如下：
其中，札、馬分别为三氟甲基、三氟甲氧基或卤素中的任意一种。
2. 根据权利要求1所述的吡啶取代的二芳基脲化合物，其特征在于：所述的卤素为F、 Cl 或 fc。
3. 权利要求1或2所述的吡啶取代的二芳基脲化合物的制备方法，其特征在于，包括以 下步骤： 1) 对溴苯胺和联硼酸频哪醇酯反应，得到对氨基苯硼酸频哪醇酯，然后对氨基苯硼酸 频哪醇醋与3-溴啦啶通过Suzuki偶联反应得到4-(3-啦啶）苯胺； 或者通过Suzuki反应，将3-吡啶硼酸与对溴苯胺连接，得到联苯类化合物4-(3-吡 啶）苯胺； 2) 4-(3-吡啶）苯胺与含有双取代基的苯胺缩合成脲，得到吡啶取代的二芳基脲化合 物。
4. 根据权利要求3所述的吡啶取代的二芳基脲化合物的制备方法，其特征在于：所述 的步骤1)的具体步骤为：将对溴苯胺溶于1，4-二氧六环中，加入联硼酸频哪醇酯、催化剂 Pd (pddf) Cl及醋酸钾，在氮气保护下进行反应，反应结束后在氮气保护下冷却至室温，得到 对氨基苯硼酸频哪醇酯，然后加入无水碳酸钠、3-溴吡啶、1，4-二氧六环和水，在氮气保护 下进行反应，反应结束后冷却至室温，抽滤，用1，4-二氧六环洗涤滤饼，收集滤液并旋干， 得到的残留物经过层析柱分离，得到4-(3-吡啶）苯胺。
5. 根据权利要求3所述的吡啶取代的二芳基脲化合物的制备方法，其特征在于：所述 的步骤2)的具体步骤为：在冰浴条件下，用重蒸二氯甲烷将双（三氯甲基）碳酸酯溶解并 搅拌均匀，然后滴加含有双取代基的苯胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后搅拌均匀，继续滴加 三乙胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后搅拌均匀，继续滴加 4-(3-吡啶）苯胺和三乙胺的二氯 甲烷溶液，滴加完毕后搅拌反应，反应完成后将反应液洗涤、干燥、旋干，得到的残留物用层 析柱分离得到吡啶取代的二芳基脲化合物。
6. 权利要求1或2所述的吡啶取代的二芳基脲化合物在制备抑制VEGFR-2激酶活性药 物中的应用。
7. 权利要求1或2所述的吡啶取代的二芳基脲化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8. 如权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的抗肿瘤药物是以VEGFR-2激酶为靶 点的药物，包括抗肺癌、抗肝癌、抗胃癌、抗白血病、抗神经癌、抗结肠癌、抗乳腺癌、抗宫颈 癌和抗胰腺癌的药物。
9. 如权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的抗肿瘤药物为抑制肿瘤细胞增殖活 性的药物。
10. 如权利要求9所述的应用，其特征在于：所述的抗肿瘤药物为抑制肺癌细胞A549 和肝癌细胞SMCC-7721增殖活性的药物。
【专利摘要】本发明提供一种吡啶取代的二芳基脲化合物及其制备方法和应用，该化合物的结构式为其中R1、R2分别为三氟甲基、三氟甲氧基或卤素中的任意一种。通过两个步骤的有机合成反应即可制得该化合物，具有反应过程操作简单、原料易得、反应条件温和、所用试剂便宜等优点，适于制药企业的大规模生产制造。该化合物对VEGFR-2激酶有很好的抑制活性，并且能够抑制肿瘤细胞的增殖活性，可用于抗肿瘤药物及抑制VEGFR-2激酶活性药物的制备，具有良好的应用前景和科研价值。
【IPC分类】A61P35-02, C07D213-40, A61P35-00, A61K31-4418, A61P35-04
【公开号】CN104744350
【申请号】CN201510106888
【发明人】张 杰, 张涛, 苏萍, 王嗣岑, 潘晓艳, 卢闻, 贺浪冲
【申请人】西安交通大学
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2015年3月11日