3,4-双取代的噁唑烷酮衍生物和其作为钙激活的钾通道的抑制剂的用图
【专利说明】3,4-双取代的腰睡烧鋼衍生物和其作为巧激活的钟通道 的抑制剂的用途
[0001] 本发明设及用于在哺乳动物中治疗或预防的有机化合物，并且尤其设及KCa3. 1 抑制剂，与多种分泌和细胞信号转导事件密切关联的通道并且因此适于例如治疗或预防多 囊性肾病。
[000引式（I)的化合物是KCa3. 1(中间体巧激活的钟通道，另外称为KCCN4、IK1、IKCA1、KCA4、SK4、hIKCal、hKCa4、hSK4和Gardos通道）的阻断剂。
[0003]KCa3. 1通道在造血细胞来源的细胞（即红细胞、血小板、淋己细胞、肥大细胞 和单核细胞/巨瞻细胞），胃肠道、肺和内-和外分泌腺体中的上皮组织；W及血管内皮 细胞、成纤维细胞和增殖的新内膜血管平滑肌细胞中发现化WulffExpertRev.Clin. 化armacol. 2010, 3, 385)。
[0004] 对于在胃肠道的上皮内膜中、在肺上皮中、在分泌液体的腺体（即唾液腺、泪腺、 膜腺和前列腺）的管中、W及在分层的上皮（包括皮肤、角膜、口腔黏膜和尿道上皮）中表 达的KCa3. 1通道，K化3. 1通道的激活提供钟流的通路，其帮助促进氯化物分泌和随后的水 跨上皮转运。该与治疗多囊性肾病（PKD)，更特别是常染色体显性多囊性肾病（ADPKD)的治 疗特别相关，在所述治疗多囊性肾病中，cAMP-依赖性氯化物分泌被认为是囊肿扩大和疾病 进展的关键驱动。在ADP邸的MDCK3-D囊肿模型中已经显示，应用KCa3. 1阻断剂TRAM-34， 抑制了囊肿形成（M.A化aqumi等人Ki化eyInternational2008,74,740)。
[0005] 钟离子通过KCa3. 1通道从细胞中的损失也促进负膜电位的维持，帮助维持巧进 入细胞。细胞内Ca2+的升高对于由T-细胞、巨瞻细胞和肥大细胞产生炎性趋化因子和细 胞因子是必需的。其也是很多细胞类型增殖的前提。已经进一步表明，K化3.1-介导的对 化化进入的控制参与巨瞻细胞化化ung等人J.Neuroimmunol. 2002,122,40)、小神经胶质 细胞化Schilling等人化r.J.Neurosci. 2004,19,1496)，血管平滑肌细胞〇).Ilia巧等人 Am.J.化ysiol.HeartCirc.Physiol. 2006,291，肥493)和肥大细胞（G.Cruse等人Iliorax 2006,61，880)的迁移。
[0006]KCa3. 1阻断的抗炎症效应已经在类风湿性关节炎的动物模型中（C化OU，IBC AssaysandCelluclarTargets2005(CA，USA)和在人中化Wojtulewski等人Ann.Mieum. Dis. 1980,39,469)被证实。已经表明，在绵羊哮喘模型中，K化3. 1阻断剂Senicapoc降低 变应原激发引起的气道阻力和过度反应性扣S2010/0056637A1)。也已经表明，K化3. 1阻 断剂在大鼠中是神经保护性的，减少脑水肿和外伤性脑损伤的梗死体积化Mauler等人 化r.J.Neurosci.2004,20,1761)。在人炎性肠病模型（S硝基苯横酸-诱导的结肠炎） 中用KCa3. 1阻断剂TRAM-34治疗小鼠，显著降低症状的严重度（Proc.化tl.Acad.Sci.USA 2010,107,1541)。还已经表明，K化3. 1阻断剂TRAM-34联合Kvl. 3阻断剂降低慢性肾移植排 斥的早期过程中的T-细胞和巨瞻细胞渗透（I.GrgicTransplant.Proc. 2009,41,2601)。
[0007]KCa3. 1阻断的抗增殖效应已经在很多不同的动物模型中得到证明。例如， 用TRAM-34治疗经历了颈动脉球囊血管成形术的大鼠，显著降低新生内膜平滑肌增生 (R.Kohler等人Circulation2003,108,1119)并且在猪中猪冠状动脉过度拉伸模型中 是类似的化化a巧化romb.Vase.Biol. 2008,28,1084)，其与再狭窄的治疗特别相关。 在ApoE^/^小鼠中的KCa3. 1阻断通过降低平滑肌细胞增殖显著降低动脉粥样硬化的发展 化.Toyama等人J.Clin.Invest. 2008,118,3025)。在单侧输尿管梗阻模型中，已经显示， 用KCa3. 1阻断剂TRAM-34治疗通过阻止成纤维细胞增殖而显著减少肾纤维化化Grgic Proc.化1:1.Acad.Sci.USA2009,106,14518)。
[0008] 也已经表明，K化3. 1阻断在多种形式的癌症的发展中发挥作用，参与人LNCaP和 PC-3前列腺癌细胞、白血病化-60和成胶质细胞瘤(n-15细胞、MCF-7乳腺癌细胞、BxPC-3 和MlaPa化-2膜腺癌细胞W及肥C-la和KLE子宫内膜癌细胞的增殖杞化OU等人Exped. Rev.Mol.Dia即.2008,8,179)。已经表明，KCa3.1阻断剂克霉挫（Clotrimazole)既降低接 种人黑素瘤的严重联合免疫缺陷小鼠中的转移数量（L.Benzaquen化t.Med. 1995，1，534)， 也减缓用人子宫内膜癌细胞注射的裸鼠中肿瘤的生长化Wang等人化cogene2007,26， 5107)。
[0009] 本发明设及新的式I的化合物，
[0010]
【主权项】
1. 式⑴的化合物：
其中 X1是0或NH;n是1至4之间的整数； 1?1是氢、氰基、-(：(0)1?'-(：(0)顺11^ 1。、杂芳基或012011; Rla是氢、Ci-C；烷基、Ci-C；烷氧基、苯基或杂芳基； RlPRk各自独立地是氢、C「C6烷基、苯基或杂芳基，其中所述C「C6烷基，所述苯基 或所述杂芳基任选地被一个或多个，特别是一至三个独立地选自由羟基、卤素、Ci-C；烷基、 Ci-Ce烷氧基、卤代Ci-Ce烷基和卤代Ci-Ce烷氧基组成的组的取代基取代； R2a是氢或CrQ烷基； R2b是卤代Ci-Ce烷基、Ci-Ce烷基、苯基或杂芳基，其中所述苯基或所述杂芳基任选地被 一个或多个，特别是一个或两个独立地选自由羟基、卤素、Ci-c烷基和卤代(^-(：6烷基组成 的组的取代基取代； Rh和R%各自独立地是氢、苯基或杂芳基，其中所述苯基或所述杂芳基任选地被一个或 多个，特别是一至三个独立地选自由卤素、(^_(：6烷基组成的组的取代基取代； 或药用盐。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中X1是0。
3. 根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中n是1或2,更特别是其中n是1。
4. 根据权利要求1至3任一项所述的化合物，其中R1是氢、氰基、-C(0)Rla、-C