可作为激酶调节剂的经杂芳基取代的吡啶基化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及可用作激酶抑制剂（包括IRAK-4的调节）的化合物。本文提供经单 环杂芳基取代的化晚基化合物、包含该些化合物的组合物及其使用方法。本发明进一步设 及可用于治疗与激酶调节相关的病况的含有至少一种本发明化合物的药物组合物及抑制 哺乳动物的激酶（包括IRAK-4)的活性的方法。
【背景技术】
[0002] 绎（Toll)/IL-l受体家族成员为炎性及宿主抗性的重要调控者。类绎样受体 CTLR)家族识别来源于传染性生物体（包括细菌，真菌，寄生虫及病毒）的分子模式（综述 于Kawai,T.等人，化化reImmunol., 11:373-384(2010)中）。结合至该受体的配体诱导衔 接分子的二聚并将其募集至该受体中称为绎/IL-1受体（TIR)结构域的保守细胞质基序。 除化R3W外，所有TLR均募集衔接分子MyD88。IL-1受体家族亦含有细胞质TIR基序并在 配体结合时招募MyD88(综述于Sims,J.E.等人，化1:脚6Rev.Immunol. , 10:89-102(2010) 中）。
[0003] 丝氨酸/苏氨酸激酶的IRAK家族的成员经由与MyD88相互作用而募集至该受 体。该家族由四个成员组成。若干条证据表明IRAK4在经由MyD88依赖性TLR及IL-1R 家族成员引发信号传导中发挥重要非冗余作用。结构数据证实IRAK4与MyD88直接相互 作用且随后将IRAKI或IRAK2募集至该受体复合物W促进下游信号传导（Lin,S.等人， 化化re, 465:885-890 (2010))。IRAK4直接磯酸化IRAKIW促进下游信号传导至E3泛素 连接酶TRAF6,从而活化丝氨酸/苏氨酸激酶TAK1并随后活化NFKB路径及MAPK级联 (Flanneir,S.等人，Biochem.Pharmacol. , 80:1981-1991 (2010))。鉴定缺乏IRAK4 表现的 人类患者子集（Picard,C.等人，Science, 299:2076-2079 (2003))。来自该些患者的细胞对 除化33W外的所有TLR激动剂W及比-1家族成员（包括比-1 0及比-18)无反应（Ku，C. 等人，J.Exp.Med.，204:2407-2422 (2007))。小鼠中IRAK4的缺失导致比-1、比-18及除化尺3 W外的所有TLR依赖性反应的严重阻断（Suz址i，N.等人，化化re, 416:750-754 (2002))。 与此相比，IRAKI("Thomas,J.A.等人，J.Immunol., 163:978-984(1999) ;Swantek,J. L.等人，J.Immunol. ,164:4301-4306(2000)或IRAK2(Wan，Y.等人，J.Biol. 化em.，284:10367-10375(2009))的缺失导致信号传导的部分损失。此外，IRAK4为 IRAK家族中唯一经证实激酶活性为引发信号传导所需的成员。用激酶无活性突变体 (邸KI)替代小鼠基因组中的野生型IRAK4损害经由所有MyD88依赖性受体（包括IL-1、 比-18及除化33W外的所有化时的信号传导（Koziczak-Ho化ro,M.等人，J.Biol. Chem. ,282:13552-13560(2007) ;Kawagoe，T.等人，J.Exp.Med. ,204:1013-1024(2007);及 化aczek,J.等人，J.Biol.Chem.，283:31697-31705 (2008))。
[0004] 与野生型动物相比，IRAK4邸KI小鼠在下列疾病的小鼠模型中显示疾病严重程 度大大降低：多发性硬化（Staschke,K.A.等人，J.Immunol.，183:568-577 (2009))、类 风湿性关节炎化oziczak-Ho化ro,M.等人，ArthritisMieum.,60:1661-1671(2009))、 动脉粥样硬化化im，T.W.等人，J.Immunol.，186:2871-2880(2011)及Relditer，M.等 人，Biochem.Biophys.Res.Comm. ,367:642-648(2008))及屯、肌梗塞（Maekawa,Y.等 人，Circulation, 120:1401-1414(2009))。如所阐述，IRAK4 抑制剂将阻断所有MyD88 依赖性信号传导。已证实MyD88依赖性TLR促成下列疾病的发病机制：多发性硬化、 类风湿性关节炎、屯、血管疾病、代谢综合征、败血症、全身性红斑狼疮、炎性肠病（包 括克罗恩氏病（化ohn'Sdisease)及溃瘍性结肠炎）、自身免疫性眼色素层炎、牛皮 癖、哮喘、过敏、I型糖尿病及同种异体移植排斥化eo曲,B.等人，Trends化armacol. Sci.，32:435-442 (2011) ;Mann，D.L.，Circ.Res. ,108:1133-1145(2011) ;Jiang，W.等人， J.Invest.Dermatol. (2013)doi:10.1038/jid. 2013.57;Horton,C.G.等人，Mediators Inflamm.，文章ID498980(2010)，doi:10. 1155/2010/498980 ;Goldstein,D.R.等 人，J.HeartLungTransplant. , 24:1721-1729 (2005)；及Cario,E. ,Inflamm.Bowel Dis.，16:1583-1597(2010))。已鉴定出弥漫性大型B细胞淋己瘤中对IRAK4抑制敏感 的具致癌活性17〇88突变（解〇，￥.仇等人，化化'6,470:115-121(2011))。全基因组 测序亦鉴定出MyD88中与慢性淋己性白血病及华氏巨球蛋白血忠（Waldensu々m'S Macroglobulinemia)相关的突变，此表明IRAK4抑制剂亦可用于治疗白血病 (Puente,X.S.等人，Nature, 475:101-105 (2011)Jreon.S.P.等人，NewEngl. J.Med, 367:826-833(2012)) 〇
[000引除阻断TLR信号传导外，IRAK4抑制剂亦会阻断IL-1家族成员的信号传导。已证 实在多种疾病中有效中和IL-1，该些疾病包括痛风；痛风性关节炎；2型糖尿病；自发炎性 疾病，包括隐热蛋白（化yopyrin)相关周期性综合征（CAP巧、TNF受体相关周期性综合征 (TRAPS)、家族性地中海热（FamilialMediterraneanfever,FMF)、成人斯蒂尔病（adult onsetstills);全身性幼年型特发性关节炎；中风；GVHD;隐匿型多发性骨髓瘤；复发性 屯、包炎；骨关节炎；肺气肿值inarello,C.A.,化1\J.Immunol. , 41:1203-1217 (2011)及 Couillin，I.等人，J.Immunol. ,183:8195-8202(2009))。在阿滋海默氏症（Alzheimer，S disease)的小鼠模型中，封锁IL-1受体可改良认知缺陷、减弱tau病理学并减少淀粉样 蛋白-0 的寡聚形式化itazawa,M.等人，J.Immunol., 187:6539-6549(2011))。亦已证 实IL-1与适应性免疫密切相关，其驱动TH17效应子T细胞亚群的分化（化ung，Y.等人， Immunity, 30:576-587(2009))。因此，预计IRAK4抑制剂在TH17相关疾病（包括多发性硬 化、牛皮癖、炎性肠病、自身免疫性眼色素层炎及类风湿性关节炎）中具有效力（Wilke,C. M.等人，TrendsImmunol., 32:603-661 (2011))。
[0006] 鉴于可受益于设及调节蛋白激酶的治疗的病况，立即明了新化合物能够调节蛋白 激酶（例如IRAK-4)且使用该些化合物的方法可对众多患者提供实质治疗益处。
[0007] 本发明设及经发现为蛋白激酶（包括IRAK-4)的有效抑制剂的一类新经杂环取代 的化晚基化合物。
【发明内容】
[0008] 本文提供所发现的激酶活性调节剂，其通常可阐述为经杂环取代的化晚基化合 物。
[0009] 本发明设及可用作IRAK-4抑制剂且可用于治疗增生性疾病、过敏性疾病、自身免 疫疾病及炎性疾病的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合 物或前药。
[0010] 本发明亦提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接 受的盐、溶剂合物或前药的方法及中间体。
[0011] 本发明亦提供药物组合物，其包含药学上可接受的载剂和至少一种本发明化合物 或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
[0012] 本发明亦提供抑制IRAK-4的方法，其包含向需要该治疗的宿主给药治疗有效量 的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药中的至 少一者。
[0013] 本发明亦提供治疗增生性疾病、代谢性疾病、过敏性疾病、自身免疫疾病及炎性疾 病的方法，其包含向需要该治疗的宿主给药治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、 互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药中的至少一者。
[0014] 优选实施例为用于治疗炎性疾病及自身免疫疾病的方法，其中治疗炎性疾病 甚至更优选。具体而言，炎性疾病及自身免疫疾病包括（但不限于）克罗恩氏病、溃瘍 性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植排斥、慢性阻塞性肺疾病；格雷夫斯病 佑raves'disease)、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、牛皮癖；〔4?5、1^?5、。1。、成人斯蒂 尔病、全身性幼年型特发性关节炎、多发性硬化、神经病性疼痛、痛风及痛风性关节炎。
[0015] 备选的优选实施例为用于治疗代谢性疾病（包括2型糖尿病及动脉粥样硬化）的 方法。
[0016] 本发明亦提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶 剂合物或前药，其用于疗法。
[0017] 本发明亦提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶 剂合物或前药的用途，其用于制造