作为trka激酶抑制剂的n-吡咯烷基、n’-吡唑基-脲、硫脲、胍和氰基胍化合物的制作方法
【专利说明】作为TRKA激酶抑制剂的N-[]比略烷基、N'-[]比睡基-服、硫 服、舰和哥> 基舰化合物
[000。 发明背景
[0002] 本发明设及新型化合物，包含所述化合物的药物组合物，用于制备所述化合物的 方法和所述化合物在治疗中的用途。更具体地说，它设及化咯烧脈、硫脈、脈和氯基脈化合 物，所述化合物显示出TrkA激酶抑制并且可用于治疗疼痛、癌症、炎症/炎性疾病、神经变 性疾病、某些感染性疾病、斯耶格伦氏综合征、子宫内膜异位症、糖尿病性周围神经病变、前 列腺炎和骨盆疼痛综合征。
[0003] 用于疼痛病患的当前治疗方案利用若干类化合物。阿片类药物（诸如吗啡）具 有若干缺点，包括催吐、便秘（constipatory)和负呼吸效应W及成癒的可能性。非酱体抗 炎镇痛药（NSAID，诸如C0X-1或C0X-2型）也有缺点，包括治疗剧痛中的效力不足。此外， C0X-1抑制剂可引起粘膜溃瘍。因此，存在对缓解疼痛，尤其是慢性疼痛的新的且更有效治 疗的持续需求。
[0004]Trk为由一组被称为神经营养因子（NT)的可溶性生长因子活化的高亲和力 受体酪氨酸激酶。所述Trk受体家族具有S个成员；TrkA、TrkB和TrkC。在神经营养 因子当中为（i)神经生长因子（NGF)，其活化TrkA，（U)脑源性神经营养因子炬DNF) 和NT-4/5,它们活化TrkBW及（iii)NT3,其活化TrkC。Trk在神经元组织中广泛表达 并牵设于神经细胞的维护、信号传导和存活（Patapoutian,A等，化rrent化inionin Neurobiology, 2001, 11, 272-280)。
[0005] 已证实Trk/神经营养因子途径的抑制剂在疼痛的许多临床前动物模型中是 有效的。例如，已示出括抗的NGF和TrkA抗体诸如RN-624在炎性和神经性疼痛动物 模型（胖〇〇"，。1等（1994)爬111'〇3^611〇6 62,327 - 331;2址11，口.1(等（2004)1化111 5, 157 - 163 ;McMahon,S.B等，（1995)化t.Med. 1，774 - 780 ;Ma,Q.P.和Woolf,C.J. (1997) NeuroRepOTt8, 807 - 810Shelton,D.L等（2005)化in116, 8 - 16 ;Delafoy,L等（2003) Pain105, 489 - 497 ;Lamb,K等（2003)Neurogastroenterol.Motil. 15, 355 - 361; 化ggar，S.I等（1999)Br.J.Anaesth. 83, 442 - 448)W及神经性疼痛动物模型（Ramer，M. S和Bisby,M.A. (1999)Eur.J.Neurosci.il, 837 - 846 ;Ro,L.S等（1999);胎rzberg,U 等，Pain79,265 - 274(1997)NeurorepOTt8，1613-1618;Theodosiou，M等（1999)Pain 81，245 - 255;1^1，1等口003)]?〇1.〔611.舶111'〇3(31.23,232 - 250 沁"3心￥.5等口003) Neurosci.Lett. 336, 117 - 120)中是有效的。
[0006] 还已示出由肿瘤细胞和侵入肿瘤的巨瞻细胞分泌的NGF直接刺激位于外周疼痛 纤维上的TrkA。使用小鼠和大鼠中的各种肿瘤模型，证实用单克隆抗体中和NGFW类似于 或优于最高耐受剂量的吗啡的程度抑制癌症相关的疼痛。因为TrkA激酶可W用作NGF驱 动的生物响应的调控者，所WTrkA和/或其它Trk激酶的抑制剂可W提供慢性疼痛状态的 有效治疗。
[0007] 最近的文献也示出Trk激酶的过表达、激活、扩增和/或突变与许多癌症 相关，包括神经母细胞瘤炬rodeur,G.M.,化1:.Rev.Cancer2003, 3, 203-216)、卵巢癌 值avidson.B等，Clin.CancerRes. 2003, 9, 2248-2259)、结直肠癌炬ardelli,A. ,Science2003, 300, 949)、黑素瘤（Truzzi,F等，Dermato-Endocrinology2008, 3 (1),第 32-36 页）、 头颈癌（Yilmaz,T等，CancerBiologyand"Therapy2010, 10化），第 644-653 页）、胃 癌值u,J等，WorldJournalofGastroenterology2003, 9(7),第 1431-1434 页）、肺癌 (RicciA等，AmericanJournalofRespiratoryCellandMolecularBiology25(4), 第 439-446 页）、乳腺癌（Jin,W等，Carcinogenesis2010, 31 (11)，第 1939-1947 页）、胶 质母细胞瘤（Wadhwa,S等，JournalofBiosciences2003, 28(2),第 181-188 页）、髓母细 胞瘤（Grube;r-〇lipitz,M等，JournalofProteomeResearch2008, 7 巧），第 1932-1944 页）、分泌性乳腺癌巧uthus，D.M等，CancerCell2002, 2巧)，第347-348页）、诞腺癌 (Li,Y.-G等，ChineseJournalofCancerPreventionandTreatment2009,16(6),第 428-430 页）、乳突状甲状腺癌（Greco,A等，MolecularandCellularElndocrinology 2010, 321 (1)，第 44-49 页）和成人髓性白血病巧guchi，M等，Blood1999, 93 (4)，第 1355-1363页）。在癌症的临床前模型中，TrkA、B和C的非选择性小分子抑制剂在抑制肿 瘤生长和停止肿瘤转移中是有效的O'Jakagawara.A. (2001)CancerLetters169:107-114; IVteyer,J等（2007)Le址emia, 1 - 10 ;Pierottia,M.A和GrecoA. , (2006)CancerLetters 232:90 - 98;EricAdriaenssens,E等CancerRes(2008)68: (2) 346-351)。
[0008] 此外，已示出神经营养因子/Trk途径的抑制在用NGF抗体或TrkA的非选择性 小分子抑制剂治疗炎性疾病的临床前模型中是有效的。例如，神经营养因子/Trk途径 的抑制已牵设于炎性肺病的临床前模型，包括哮喘（化eund-Michel,V;化ossard,N. ,Ph armacology&Therapeutics(2008) 117(1), 52-76)，间质性膀脱炎（HuVivianY;等Hie Journalof化ology(2005)，173 (3) ,1016-21)，膀脱疼痛综合征（Liu,H.-T等，（2010) BJUInternational, 106(11)，第1681-1685页），炎性肠病（包括溃瘍性结肠炎和克罗 恩病）值iMola，F.F等，Gut(2000)46 (5) ,670-678)和炎症性皮肤病诸如特应性皮炎 值ou,Y.-C.等，ArchivesofDermatologicalResearch(2006) 298(1), 31-37)、湿疹和银 屑病（Raychau化uri,S.P等，J.InvestigativeDermatology(2004) 122 (3), 812-819)。
[0009]TrkA受体也被认为在人宿主的克氏锥虫（Trypanosomacruzi)的寄生虫感染（查 加斯病（Qiagasdisease))的疾病过程中是重要的（deMel〇-Jorge,M等，CellHost&Mic robe(2007) 1(4) ,251-261)。
[0010] Trk抑制剂也可w用于治疗与骨重塑的调节失衡相关的疾病，诸如骨质疏松症、 风湿性关节炎和骨转移。骨转移为癌症的常见并发症，在患有晚期乳腺癌或前列腺癌的高 达70 %的患者中出现W及在患有肺癌、结肠癌、胃癌、膀脱癌、子宫癌、直肠癌、甲状腺癌或 肾癌的大约15至30%的患者中出现。溶骨性转移可引起剧痛、骨折、危及生命的高血巧 症、脊髓压迫和其它神经卡压综合征。由于该些原因，骨转移为严重的且昂贵的癌症并发 症。因此，可诱导增殖的成骨细胞调亡的药剂将是非常有利的。已经在骨折的小鼠模型的 成骨区观察到TrkA受体的表达化Asaumi等，Bone(2000) 26 (6) 625-633)。此外，在几乎 所有成骨细胞中观察到NGF的定位化Asaumi等）。最近，证实Trk抑制剂抑制通过结合 于人体hFOB成骨细胞中的所有S个Trk受体的神经营养因子活化的信号传导（J.Pinski 等，（2002)62,986-989)。该些数据支持Trk抑制剂用于治疗癌症患者中骨重塑疾病，诸如 骨转移的基本原理。
[0011] Trk抑制剂也可w用于治疗疾病和病症，诸如斯耶格伦氏综合征（Fauchais，A.L 等，（2009)ScandinavianJournalofMieumatology, 38(1),第 50-57 页）、子宫内膜异位 症炬arcenaDeArellano,M.L等，（2011)ReproductiveSciences,18(12),第 1202-1210 页；BarcenaDeArellano等，（2011)化1"1:;[1;[17andSterility,95(3),第 1123-1126 页；Cattaneo,A., (2010)CurrentOpinioninMolecularTherapeutics,12(1),第 94-106页）、糖尿病性周围神经病变化im，H.C等，（2009)Di油eticMedicine, 26(12)，第 1228-1234 页；Siniscalco,D等，（2011)QirrentNeuro地armacology, 9(4),第 523-529 页；0ssipov,M.H.,(2011)QirrentPainandHeadacheReports, 15(3),第 185-192 页） 和前列腺炎W及骨盆疼痛综合征（Watan油e，T等，（2011)BJUInternational, 108(2)，第 248-251 页；和Miller，L.J等，（2002)化ology，59(4),第 603-608 页）。
[0012] 已知据说可用于治疗疼痛或癌症的Trk激酶的若干类小分子抑制剂巧Xpert Opin.Ther.化tents(2009) 19 (3), 305-319)。
[001引国际申请公开WO2010/032856描述了由下式表示的化合物[0014]
【主权项】
1. 一种式I化合物：
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中： 环B和NH-C( =X) -NH部分呈反式构型； Ra、Rb、R。和Rd独立地选自H和（1-3C)烷基， 或f和Rd独立地选自H和（1-3C)烷基，并且R3和Rb连同与它们连接的原子形成环丙 基环； X为 0、S、NH或N-CN; R1为（1-