子基的水解强化剂； 圆圈表示支架，可以为CV8亚烃基、Cp8杂亚烃基、C6_1(|亚芳基或C4_1(|杂亚芳基，和任选 地包括适合用于连接到任选的第二接头装配体或药物单元的反应位点； 下标m、q和r各自为0或1，且m+q+r的总和为0、1或2,条件是当m+q+r为0时，支架 是C6_1(l亚芳基或C4_1(|杂亚芳基；和 下标a和b各自为0或1，和a+b的总和为1。
42. -种具有下式的配体-接头偶联物：
或其盐，其中，L是配体单元；
元、检测单元或稳定单元； Lss是自稳定接头装配体，其中， M1是琥珀酰亚胺环或水解琥珀酰亚胺、或与BU-起形成双内酰胺； BU是喊性单兀； HE是包括吸电子基的水解强化剂； 圆圈表示支架，为CV8亚烃基、Cu杂亚烃基、C6_1(|亚芳基或C4_1(|杂亚芳基，和任选地包 括适合用于连接到任选的第二接头装配体或D'的反应位点； 下标m、q和r各自为O或1，且m+q+r的总和为0、1或2,条件是当m+q+r为O时，支架 是C6_1(l亚芳基或C4_1(|杂亚芳基； 下标a和b各自为O或1，和a+b的总和为1 ; 下标P为1_20 ; -W-为任选的可切割单元，下标w'为O或1 ; -Y-为任选的间隔单元，下标y'为O或1 ; -A-为延伸单元， -A' -为A末端任选的延伸单元组分；a'为O或1 ;和 u为1_20,条件是当u为2_20,A存在；当u为1时，A可以存在或不存在。
43.由选自下组的通式表示的配体-接头偶联物：
或其药学上可接受的盐，其中，L是配体单元； U是配体单元，可以存在或不存在，其中L和Ll可以是相同或不同的配体单元；
药物单元、检测单元或稳定单元； L°是存在的任选的第二接头装配体； M2是马来酰亚胺环、水解马来酰亚胺、琥珀酰亚胺环或水解琥珀酰亚胺，通过硫醚键偶 联到L或U中的至少一个；和 BU是喊性单兀； HE是包括吸电子基的水解强化剂； 圆圈表示支架，可以为CV8亚烃基、Cp8杂亚烃基、C6_1(|亚芳基或C4_1(|杂亚芳基，和任选 地包括适合用于连接到L°、A、W、Y或FA的反应位点； 下标m、q和r各自为O或1，且m+q+r的总和为0、1或2,条件是当m+q+r为O时，支架 是C6_1(l亚芳基或C4_1(|杂亚芳基； 下标P为1至20 ; -W-为任选的可切割单元，下标w'为0或1 ; -Y-为任选的间隔单元，下标y'为0或1 ; -A-为任选的延伸单元， -A' -为A末端任选的延伸单元组分；a'为0或1 ;和 u为1_20,条件是当u为2_20,A存在；当u为1时，A可以存在或不存在。
44. 一种如权利要求41所述的配体-接头偶联物，其中L是抗体（Ab)，具有下式：
或其药学上可接受的盐，其中，L是配体单元； L°是存在的任选的第二接头装配体； RG是L°末端的反应位点，适合连接药物单元； Ltt是自稳定接头装配体；其中， M1是非水解琥珀酰亚胺或水解琥珀酰亚胺、或与B-起形成双内酰胺； V、Q、T和G独立地选自-(C(R9) (Riq))-; R1为H或Ci_3烃基； R9和Rltl，在各出现处，独立地选自H或CV3烃基； F为C?1) (E2)，其中E1和E2独立地选自氢、吸电子基，或E1和E2-起为（=0);RS为用于偶联到任选的第二接头装配体的某组分的反应位点； g为 〇-5 ; m为 0-5 ; n为 0-5 ; d为0或1 ; X为0-4,条件是当m为0时，X为1-4 ; 和B为碱性基团，条件是当d为0或E1和E2为氢，RS作为吸电子基。
46. 如权利要求1-30任一项所述的配体-官能试剂偶联物或权利要求41-45任一项所 述的配体-接头偶联物，其特征在于，所述配体单元是单克隆抗体。
47. 如权利要求6-30任一项所述的配体-官能试剂偶联物或权利要求41-45任一项所 述的配体-接头偶联物，其特征在于，P为约4-约8。
48. 如权利要求6-30任一项所述的配体-官能试剂偶联物、或权利要求31或32所述 的药物-接头偶联物、或权利要求33或34所述的官能试剂-接头偶联物、或权利要求35 所述的药物-接头、或权利要求36-39任一项所述的接头、或权利要求41-45任一项所述的 配体-接头偶联物，其特征在于，所述碱性单元选自下组(CH2)XNH2、- (CH2)XNHR1P-(CH2) xNRa2，其中X为0-4的整数，和各Ra独立地选自由CH烃基和CH卤代烃基构成的组，或两 1^与它们连接的氮组合从而形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，条件是在所述碱性单 元的碱性基团和M1的氮原子之间有不小于2个居间原子。
49. 如权利要求6-30任一项所述的配体-官能试剂偶联物、或权利要求31或32所述 的药物-接头偶联物、或权利要求33或34所述的官能试剂-接头偶联物、或权利要求35 所述的药物-接头、或权利要求36-39任一项所述的接头、或权利要求41-45任一项所述的 配体-接头偶联物，其特征在于，所述碱性单元包括：
其中R5、R6、R7和R8,在每次出现时，独立地选自氢或Cp6烃基，e是0-4,波浪线表示到 将碱性单元系留到偶联物、药物-接头或接头的基团的连接位点。
50. 如权利要求6-30任一项所述的配体-官能试剂偶联物、或权利要求31或32所述 的药物-接头偶联物、或权利要求33或34所述的官能试剂-接头偶联物、或权利要求35 所述的药物-接头、或权利要求36-39任一项所述的接头、或权利要求41-45任一项所述的 配体-接头偶联物，其特征在于，在碱性单元的碱性基团和琥珀酰亚胺（水解或非水解）或 双内酰胺的氮原子之间具有不少于2个、不多于6个居间原子，和在吸电子基和琥珀酰亚胺 环（水解或非水解）或双内酰胺的氮原子之间具有不多于5个居间原子。
51. 如权利要求6-30任一项所述的配体-官能试剂偶联物、或权利要求31或32所述 的药物-接头偶联物、或权利要求33或34所述的官能试剂-接头偶联物、或权利要求35 所述的药物-接头、或权利要求36-39任一项所述的接头、或权利要求41-45任一项所述的 配体-接头偶联物，其特征在于，在碱单元的碱和琥珀酰亚胺（水解或非水解）或双内酰胺 的氮原子之间具有不少于2个、不多于6个居间原子，和在吸电子基和琥珀酰亚胺环（水解 或非水解）或双内酰胺的氮原子之间具有不多于3个居间原子。
52. 如权利要求20所述的具有下式的配体-药物偶合物：
或其药学上可接受的盐，其中Bu选自下组：-(CH2)XNH2、- (CH2)XNHR1P-(CH2)xNRa2，其中X为1-4的整数，和各Ra独立地选自由CH烃基和CH卤代烃基构成的组，或两R3与它们连 接的氮组合从而形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。
53. 如权利要求52所述的配体-药物偶联物，其特征在于，X为1、2、3或4,和R3为CH 烃基。
54. 如权利要求53所述的配体-药物偶联物，其特征在于，L°是
-W-为任选的可切割单元，下标w'为1 ;和 -Y-为任选的间隔单元，和下标y'为0或1。
55. 如权利要求53所述的配体-药物偶联物，其特征在于，p为约4或约8。
56. 如权利要求55所述的配体-药物偶联物，其特征在于，D为澳瑞他汀。
57. 如权利要求56所述的配体-药物偶联物，其特征在于，Ab是单克隆抗体。
58. -种治疗表达靶抗原的癌症、自身免疫疾病或感染性疾病的方法，包括给予权利要 求1-30任一项所述的配体-官能试剂偶联物的步骤，其中，所述配体是特异性结合所述靶 抗原的单克隆抗体。
59. 如权利要求1-30任一项所述的配体-官能试剂偶联物，其特征在于，所述自稳定接 头装配体包括直接偶联到所述配体单元的琥珀酰亚胺环或水解琥珀酰亚胺。
60. 如权利要求59所述的配体-官能试剂偶联物，其特征在于，所述自稳定接头装配体 包括琥珀酰亚胺环，和其中定位所述吸电子基以提高所述琥珀酰亚胺环的亲电性，使它更 易于与水反应，定位所述碱性基团以促进所述琥珀酰亚胺环的水解。
61. 如权利要求59所述的配体-官能试剂偶联物，其特征在于，所述自稳定接头装配 体包括水解琥珀酰亚胺环，和其中定位所述吸电子基和碱性基团，从而与缺乏所述自稳定 接头装配体的配体药物偶联物内的琥珀酰亚胺环水解相比，它们提高琥珀酰亚胺环水解速 率。
62.如权利要求59所述的配体-官能试剂偶联物，其特征在于，如果非自稳定烃基马来 酰亚胺用作药物-接头，所述自稳定接头在易受消除反应和随后的药物接头转移的位点偶 联到配体的硫醇残基。
【专利摘要】本发明提供包括自稳定接头装配体组分的配体-药物偶联物、药物-接头、接头和配体-接头偶联物。
【IPC分类】C07D207-40
【公开号】CN104822656
【申请号】CN201380025771
【发明人】R·莱昂, S·多罗妮娜, T·博韦
【申请人】西雅图基因公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2013年5月14日
【公告号】CA2869777A1, EP2850094A2, WO2013173337A2, WO2013173337A3