用作脂肪酸合成酶抑制剂的三唑酮的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用作脂肪酸合成酶抑制剂的三唑酮的合成方法，特别是 GSK2194069的合成方法，属于有机合成领域。
[0002] 背景介绍
[0003] 人体的脂肪酸可以从食物中摄入为外源性脂肪酸，也可由体内自身合成为内源性 脂肪酸。脂肪酸合成酶（FAS)是生物体内源性脂肪酸合成过程中的关键酶，正常情况下FAS 在肝脏和脂肪等各组织中表达，其功能是将碳水化合物合成脂肪酸，以甘油三酯的形式储 存。研宄发现，FAS在肥胖和各种肿瘤患者的肿瘤细胞中有过度表达，如：前列腺癌、卵巢 癌、结肠癌、子宫内膜癌、肺癌、膀胱癌、胃癌和肾癌等，FAS抑制剂的研宄对于控制肥胖、月中 瘤等疾病的发生和发展有重要的意义。专利W02011103546报道了一系列有FAS抑制活性 的化合物，结构简式如式1，GSK2194069为其中重要的一种。
[0004]
【主权项】
1. 一种用作脂肪酸合成酶抑制剂的三唑酮类化合物12的合成方法，其特征在于包含 如下步骤： c. 化合物8在催化剂作用下，经Suzuki偶联得到化合物9 ;
d. 化合物9与SM3在碱性条件下反应得到化合物10 ; y
iu e. 化合物10与化合物5反应得到化合物11 ;
f. 化合物11在碱性条件下，关环得到化合物12 ;
其中Rl万耿代玖非耿代的（^6玩垂、耿代玖非耿代的C 3_7邱玩垂、-UU η玩垂、C 4_6氮 杂环烷基、氧杂环烷基；馬为6元芳基或杂芳基环，或者6元芳基或杂芳基环并5元或6元 环，其含有0-3个杂原子和0-2个双键。
2. 根据权利要求1所述化合物12的合成方法，其特征在于，所述R1为环丙基或叔丁基， 所述R2选自苯并咪唑、吲哚、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、二氢吲哚、咪唑并吡啶、喹啉、氮杂吲 哚、异喹啉、异喹诺酮、喹唑啉、萘、二氢茚、茚和吲唑。
3. 根据权利要求1所述化合物12的合成方法，其特征在于，步骤c中，所述催化剂为 四（三苯基磷）钯、醋酸钯、[1，Γ -双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯、三（二亚苄基丙 酮）二钯中的一种或多种，所述催化剂与化合物8的摩尔投料比为0. 01~0. 2:1。
4. 根据权利要求1所述化合物12的合成方法，其特征在于，步骤d中，所述化合物 SM3与化合物9的摩尔投料比为1~3:1 ;所述的碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢 钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡等无机碱，或吡啶、三乙胺、二异丙 基乙基胺、三乙烯二胺，1，8-二氮杂双环[5. 4. 0] 十一碳-7-烯，1，5-二氮杂双环[4. 3. 0] 壬-5-烯4-二甲氨基吡啶，N-甲基吗啉，四甲基乙二胺，所述碱与化合物9的摩尔比为1~ 5:1 ;所述的溶剂为二氯甲烷、乙腈、DMF、二氧六环、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲苯，或上述溶剂的任意混合；所述的反应温度为O~100°C。
5. 根据权利要求4所述化合物12的合成方法，其特征在于，所述化合物SM3与化合物 9的摩尔投料比为1~2:1 ;所述碱为吡啶，其与化合物9的摩尔比为1~2:1 ;所述的溶剂 为二氯甲烷；所述的反应温度为20~40°C。
6. 根据权利要求1所述化合物12的合成方法，其特征在于，步骤e中，所述的碱选自 碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡等 无机碱，或吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、三乙烯二胺（DABCO)，1，8-二氮杂双环[5.4.0] 十一碳-7-烯（DBU)，1，5-二氮杂双环[4. 3. 0]壬-5-烯（DBN)，4-二甲氨基吡啶（DMAP)， N-甲基吗啉，四甲基乙二胺等，优选为三乙胺，所述碱与化合物8的摩尔比为1~5:1，优选 为1~2:1 ;所述的溶剂为二氯甲烷、乙腈、DMF、二氧六环、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋 喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲苯，或上述溶剂的任意混合，优选为二氯甲烷；所述的反应时 间以检测反应完成为止，通常为1~12小时，优选为1~3小时；所述的反应温度为0~ l〇〇°C，优选为 20 ~40°C。
7. 根据权利要求1所述化合物12的合成方法，其特征在于，步骤f中，所述的碱为碳酸 钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡等，所述 碱与化合物5的摩尔比为5~15:1，优选为5~7:1 ;所述的溶剂为水、异丙醇、甲醇、乙醇、 四氢呋喃、DMF、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙醚，或上述溶剂的任意混合，优选为水和异丙 醇；所述的反应时间以检测反应完成为止，通常为1~24小时，优选为10~14小时；所述 的反应温度为0~120°C，优选为80~100°C。
8. 根据权利要求1所述化合物12的合成方法，其特征在于，所述化合物5的制备方法 包含如下步骤： a. 化合物1与卤化试剂在醇中反应得到化合物2 ;
b. 化合物2经三步反应合成得到化合物5 ;
其中R3为取代或非取代的C η烷基。
9. 根据权利要求8所述化合物12的合成方法，其特征在于，步骤a中，所述卤化试剂选 自氯化亚砜、三氯化磷、三溴化磷、三氯氧磷，其与化合物1的摩尔投料比为1~10:1 ;所述 的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、叔戊醇、3-戊 醇，所述醇与化合物1的体积比为5~20:1 ;所述的反应温度为0~100°C。
10. 根据权利要求8所述化合物12的合成方法，其特征在于，所述R3为甲基，所述卤化 试剂为氯化亚砜，所述的醇为甲醇或乙醇；其与化合物1的体积比为5~10:1 ;所述的反应 温度为20~30 °C。
【专利摘要】本发明公开了一种用作脂肪酸合成酶抑制剂的三唑酮的合成方法，通过如下式方法实施，该方法反应温和高效，操作简单、环境友好，路线短，收率高，适合工业生产。
【IPC分类】C07D401-14, C07D405-14, C07D403-14
【公开号】CN104876917
【申请号】CN201510334670
【发明人】李硕梁, 封其飞, 王晓磊, 李纲琴, 王雷, 高强, 郑保富
【申请人】上海皓元化学科技有限公司, 都创(上海)医药科技有限公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年6月16日