)，加完后，室温下搅拌1小时，TLC显示反应完成。反应混 合物倾倒入200mL冰水中，搅拌，用CH2Cl2 (60mLX 3)萃取，合并萃取相，依次用饱和NaHCO3 和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物使用硅 胶柱层析纯化，得到化合物1-1，白色固体，ESI-MS，m/z = 418([M+H]+)。
[0030] 实施例2-6
[0031] 参照实施例1的方法，合成了下列化合物。
[0032]
[0033] 实施例7参考化合物R-I的合成
[0034] 为了进一步说明本发明化合物的药理效果，本发明记载了同为申请人发明且尚未 公开的全新化合物R-1，其结构如下：
[0035]
[0036] 其合成方法如下：
[0037]
[0038] A.化合物II1-7的合成
[0039] 化合物II-7 (I. 71g, IOmmol)溶于20mL干燥的THF中，在氮气保护下冷却 到-78°C，电磁搅拌，用注射器慢慢滴加 I. 6M的n-BuLi的正己烷溶液（6. 25mL，IOmrnol)， 滴加完毕后反应混合物在该温度下继续搅拌1小时。用注射器慢慢滴加三氟化硼 乙醚（I. 42g，IOmrnol)和ImL THF配制的溶液，滴加完毕后，再用注射器慢慢滴加 (I. llg，12mmol) (S)-氯代环氧丙烷和ImL干燥的THF配制的溶液，滴加完毕后，反应化合 物慢慢升温到室温，并在室温下搅拌过夜，TLC检测反应完成。反应混合物倾倒入200mL冰 水中，搅拌，用CH2Cl2 (60mLX 3)萃取，合并萃取相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去 干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物使用硅胶柱层析纯化，得到化合物111-7,白色固 体，ESI-MS，m/z = 185([M+H].)。
[0040] Β·化合物ν-7的合成
[0041] 化合物 111-1(1. 29g，7mmol)、化合物 IV-7 (I. 35g，7mmol)和固体 K2C03(2. 90g，21mmol)加入20mL DMF中，室温下搅拌过夜，TLC显示反应完成。反应混合物 倾倒入200mL冰水中，搅拌，用CH2Cl2 (60mL X 3)萃取，合并萃取相，用盐水洗涤，无水硫酸钠 干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物使用硅胶柱层析纯化，得到化合 物 V-7,白色固体，ESI-MS，m/z = 341([M+H]+)。
[0042] C.化合物R-I的合成
[0043] 化合物V-7 (I. 70g，5mmol)溶于20mL CH2ClA，冰水浴冷却下搅拌，慢慢加入间氯 过氧苯甲酸（mCPBA，I. 04g，6mmol)，加完后，室温下搅拌1小时，TLC显示反应完成。反应混 合物倾倒入200mL冰水中，搅拌，用CH2Cl2 (60mLX 3)萃取，合并萃取相，依次用饱和NaHCO3和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物使用硅 胶柱层析纯化，得到化合物R-1，白色固体，ESI-MS，m/z = 357([M+H]+)。
[0044] 实施例8化合物体外对11 β -HSDl的抑制作用
[0045] 试验化合物的体外酶活性经闪烁亲近测定法（SPA)评价。将优化可的松底物、 NADPH辅助因子和结构式（I)的被测定的化合物用11 β-HSDl酶在37°C培养使向氢化可的 松的转化进行。在培养后，将与抗氢化可的松单克隆抗体预混合的蛋白质A涂覆的SPA珠 和非特异性的11 β -HSD抑制剂例如18 β -甘草次酸的制剂加入每个孔中。混合物在15°C 振荡，随后用适合于96孔板的液体闪烁计数器读取。相对于非抑制对照孔计算抑制百分 数，得到IC5tl曲线。具体来讲，向96孔板上指定的孔中加入40 μ L底物（在50mM HEPES缓 冲液中的25nM[3H]_可的松+1. 25mM NADPH，pH 7. 4)。将化合物以IOmM溶解在DMSO中，在 DMSO中依次50倍稀释。稀释的物质随后4倍滴定7次。随后一式两份地向底物中分别加 入1 μ L被滴定化合物。为开始反应，在每个孔中以合适的浓度加入10 μ L由CHO细胞转染 物得到的11 β -HSDl微粒体以产生约10%的原料转化。为最终计算抑制百分数，向表示最 小和最大试验的一系列孔中加入：含有底物而没有化合物或酶（背景）的一组物质，含有底 物和酶而没有任何化合物的另一组物质（最大信号）。板在离心机中在低速下简单地离心 以汇集反应物，用粘性胶带密封，缓慢混合，在37°C培养2小时。在培养后，在每个孔中加 入45 μ L用抗氢化可的松单克隆抗体预悬浮的SPA珠和式（I)化合物。将板重新密封，在 15°C温和振荡1.5小时以上。在板基液体闪烁计数器中收集数据。为控制抗氢化可的松抗 体/氢化可的松结合的抑制，将用I. 25nM[3H_]氢化可的松作内标的底物加入指定的单一 孔中。在每个这样的孔中加入1 μ L的200 μ M化合物，同时用10 μ L缓冲液代替酶。任何 计算的抑制归因于化合物对氢化可的松结合于SPA珠上的抗体的干涉。
[0046] 测试结果见下表。
[0047]
[0048] 从上表结果可以看出，本发明的化合物对11 β-HSDl具有很强的抑制作用，可以 作为制备治疗2型糖尿病的的药物。
【主权项】
1. 具有通式I结构的化合物，其中，R选自（^-(：3的烷基。2. 权利要求1所定义的通式I化合物，选自：3. 合成权利要求1-2任一所定义的属于通式I的化合物的方法：化合物II在低温下先经n-BuLi处理，得到的苯基锂再在BF3 ?Et20催化下与（S)-氯 代环氧丙烷发生取代反应，得到化合物III;化合物III与化合物IV反应，得到化合物V;化 合物V经氧化剂氧化得到化合物I，其中R的定义如权利要求1-2所述。4. 权利要求1-2之一所定义的通式I化合物在制备治疗2型糖尿病药物方面的应用。
【专利摘要】本发明涉及与2型糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及一类末端取代的三氮唑亚砜结构的11β-HSD1抑制剂、其制备方法以及在制备2型糖尿病药物中的应用。其中，R选自C1-C3的烷基。
【IPC分类】C07D249/14, A61P3/10
【公开号】CN104987313
【申请号】CN201510408398
【发明人】蔡子洋
【申请人】佛山市赛维斯医药科技有限公司
【公开日】2015年10月21日
【申请日】2015年7月13日