Okg/L加入无水碳酸钢，抽滤，弃固体，将液体在50°C 下浓缩至无二氯甲烧蒸出为止，干燥，即得。
[0060] 经检测，本实施例产物的收率为98. 78%。采用HPLC及标准品对目标产物及杂质 含量进行检测。经检测，目标产物1-(2-氯-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫的含量为 98.86%，1- (1-氯-4- (4-氯苯基）下烧-2-基）-1氨-咪挫的含量为0.66%，1- (2-径 基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫含量为0. 21 %。
[00川 实施例3
[0062] 与实施例1相比，区别仅在于，所述步骤似具体为：
[0063] (2)在步骤（1)所得反应液中边揽拌边WIml/s的速度加入20°C的水，所述反应 液与水的体积比为0. 006 :1，再W1.化g/L加入无水碳酸钢，抽滤，弃固体，将液体在60°C下 浓缩至无二氯甲烧蒸出为止，干燥，即得。
[0064] 经检测，本实施例产物的收率为98. 65%。采用HPLC及标准品对目标产物及杂质 含量进行检测。经检测，目标产物1-(2-氯-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫的含量为 98. 98 %，1- (1-氯-4- (4-氯苯基）下烧-2-基）-1氨-咪挫的含量为0. 63 %，1- (2-径 基-4- (4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫含量为0. 23 %。
[00财实施例4
[0066] 与实施例1相比，区别仅在于，所述步骤似中，在步骤（1)所得反应液中边揽拌 边WIml/s的速度加入20°C的水，所述反应液与水的体积比为0. 001 : 1，无水碳酸钢的加入 量为3kg/L;
[0067] 经检测，所得产物收率为93.69%，目标产物1-(2-氯-4-(4-氯苯基）下基）-1 氨-咪挫的含量为98. 72%。
[006引实施例5
[0069] 与实施例1相比，区别仅在于，所述步骤似中，在步骤（1)所得反应液中边揽拌 边W0.Iml/s的速度加入0°C的水，所述反应液与水的体积比为0. 01 :1，无水碳酸钢的加入 量为化g/L;
[0070] 经检测，所得产物收率为95.23%，目标产物1-(2-氯-4-(4-氯苯基）下基）-1 氨-咪挫的含量为89. 35%。
[00川实施例6
[0072] 采用W下方法制备1-(2-径基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫：
[0073] 取7kg浓度为20 %的氨化钢DMF溶液，在冰浴条件下，W2ml/s的速度边揽拌边 滴加7kg浓度为20%的咪挫DMF溶液，在60°C下揽拌反应60min;用冰盐浴法冷却后，缓慢 加入化gl-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇，在60°C下揽拌反应120min，用冰盐浴法冷却后，得 反应液；在所述反应液中加入占其重量25%的正己烧，W3转/秒的速度揽拌15min后，再 加入占所述反应液重量350%的冰水，W3转/秒的速度揽拌至停止析出沉淀后过滤，用占 滤饼重量1/3倍的水洗涂滤饼1次，W转速282虹/min的条件离屯、干燥60min，用分别占所 述离屯、干燥所得产物重量2. 5倍和0. 05倍的乙酸乙醋和活性炭，在-5°C静置13小时进行 重结晶，在50°C下对重结晶所得产物进行干燥，即得l-(2-径基-4-(4-氯苯基）下基）-1 氨-咪挫，纯度为99. 31%。
[0074] 将所述1-(2-径基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫作为原料用于实施例1~ 5。
[00巧]实施例7
[0076] 采用W下方法制备1-氯-4- (4-氯苯基）-2-下醇：
[0077] 取2. 5kg儀粉、50ml乙酸和催化量的舰，在35°C下W3ml/s的速度滴加40kg浓度 为0. 28g/ml的对氯氯节乙酸溶液，滴毕后在38°C下反应1小时，得对氯氯节格氏试剂；再 缓慢滴加20kg浓度为0. 35g/ml的环氧氯丙烷乙酸溶液，滴毕后在38°C下反应1. 5小时，得 反应液；在4°C、匀速揽拌条件下W2ml/s的速度向所述反应液中滴加浓度为25%的硫酸， 至无固体残留时停止滴加；匀速揽拌lOmin后静置lOmin使液体分层；弃水相，取有机相 在-0. 01MPa、55°C条件下浓缩至无乙酸蒸出为止，精馈收集160~180°C/lOmmHg的馈分， 干燥后，得1-氯-4- (4-氯苯基）-2-下醇，纯度为95. 51 %。
[0078] 将所述1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇作为原料用于实施例6。
[0079] 虽然，上文中已经用一般性说明、【具体实施方式】及试验，对本发明作了详尽的描 述，但在本发明基础上，可W对之作一些修改或改进，运对本领域技术人员而言是显而易见 的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的运些修改或改进，均属于本发明要求保护的 范围。
【主权项】
1. 一种工业化生产硝酸布康唑中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 以I-(2_羟基_4_(4_氣苯基）丁基）_1氛-味唑和氣化亚讽为原料，在二氣甲烧 中加热回流，充分反应后，冷却，得反应液； (2) 在步骤（1)所得反应液中依次缓慢加入冷水和无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将液体 浓缩、干燥，即得。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（1)具体为： 取2~5份1- (2-羟基-4- (4-氯苯基）丁基）-1氢-咪唑，充分溶解于20~40份二 氯甲烷，在15~25°C缓慢滴加2~5份氯化亚砜，缓慢升温至25~65°C充分反应，冷却， 得反应液。3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤（2)所述冷水的温度不高于 20°C;优选为4~10°C。4. 根据权利要求1~3任意一项所述的方法，其特征在于，步骤（2)所述冷水与所述反 应液的体积比为〇. 004~0. 006 :1。5. 根据权利要求1~4任意一项所述的方法，其特征在于，步骤（2)所述冷水的加入 方式为：边搅拌边以0. 1~lml/s的速度加入；优选为边搅拌边以0. 4~0. 6ml/s的速度加 入。6. 根据权利要求1~5任意一项所述的方法，其特征在于，步骤（2)所述无水碳酸钠的 质量与加入冷水后液体体积之比为I. 〇~I. 5kg/L。7. 根据权利要求1~6任意一项所述的方法，其特征在于，步骤（2)所述浓缩为在50~ 60°C下浓缩至无二氯甲烷蒸出为止。8. 根据权利要求1~7任意一项所述的方法，其特征在于，所述1-(2-羟基-4-(4-氯 苯基）丁基）_1氢-咪唑由包括以下步骤的方法制备而成： 取浓度10~30%的氢化钠DMF溶液，在冰浴条件下，缓慢滴加浓度10~30%的咪唑DMF溶液，加热搅拌反应，冷却后，缓慢加入1-氯-4- (4-氯苯基）-2- 丁醇，所述氢化钠DMF 溶液、咪唑DMF溶液与1-氯-4- (4-氯苯基）-2- 丁醇的重量比为5~9:5~9:3~7 ;加热 搅拌反应，冷却后，得反应液；在所述反应液中依次加入正己烷和冰水，充分搅拌，至停止析 出沉淀后过滤，洗涤滤饼，离心干燥，用乙酸乙酯及活性炭重结晶，得1-(2-羟基-4-(4-氯 苯基）丁基）_1氢-咪唑。9. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述1-氯-4-(4-氯苯基）-2- 丁醇由包 括以下步骤的方法制备而成： 取1. 5~2. 5份镁粉、引发用乙醚和催化量的碘，缓慢滴加35~45份浓度为0. 2~ 0. 4g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后回流反应，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加15~25 份浓度为〇. 25~0. 45g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后回流反应，得反应液；在冰浴条 件下向所述反应液中缓慢滴加浓度为20~30%的硫酸，至无固体残留时停止滴加；静置分 层，弃水相，将有机相浓缩、精馈，得1 _氯_4_ (4-氯苯基）_2_ 丁醇。10. 权利要求1~9任意一项所述方法在工业化生产硝酸布康唑中的应用。
【专利摘要】本发明涉及一种工业化生产硝酸布康唑中间体1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的方法。所述方法包括以下步骤：(1)以1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑和氯化亚砜为原料，在二氯甲烷中加热回流，充分反应后，冷却，得反应液；(2)在步骤(1)所得反应液中依次缓慢加入冷水和无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将液体浓缩、干燥，即得。本发明提供的方法对合成过程中的条件和参数进行全面优选，提高了产物的纯度和收率，更适于大规模工业化生产。
【IPC分类】C07D233/56
【公开号】CN105198814
【申请号】CN201510648426
【发明人】李伏君, 白璐, 彭开锋, 文峰球, 李三新, 龚云
【申请人】株洲千金药业股份有限公司
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2015年10月9日