一种1,2-O-双十六烷基-rac-甘油的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及化学合成技术领域，具体地说是一种1，2-0-双十六烷基-rac-甘油的 合成方法。
【背景技术】
[0002]糖基磷脂酰肌醇(glycosylphosphatidylinositol，GPI)作为结构复杂的糖脂类 化合物在真核生物中有广泛的表达。许多低等和高等真核生物的膜表面蛋白和糖蛋白与 GPI以共价键结合，从而通过GPI锚定在细胞质膜上。至今已有250余种真核生物膜蛋白被阐 明通过此种方式与质膜相连，而基因组学研究发现，GPI锚定的蛋白占所有真核生物蛋白总 量的0.5%~1%。
[0003]在化学合成法中，常用甘油结构化合物来合成糖基磷脂酰肌醇，对甘油结构的修 饰是其中的一个主要的方面。目前甘油结构的修饰存在合成路线长，产率低等不足。
[0004] 1，2-0-双十六烷基-rac-甘油具有活性好结构稳定等诸多优点，可用于合成磷脂 核苷缀合物、糖基磷脂酰肌醇、卵磷脂类似物等，在生物合成中有重要的作用。因此，研究1， 2-0-双十六烷基-rac-甘油作为合成糖基磷脂酰肌醇的重要中间体，已成为生命科学研究 领域的又一热点。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是解决现有技术中存在问题与不足，提供一种合成1，2-0_双十六烷 基-rac-甘油的新型方法，解决糖基供体卤代糖的稳定性差，不易保存，不易获得具有潜在 药用价值糖苷化试剂的问题。
[0006] 本发明所制备的1，2-0_双十六烷基-rac-甘油，结构式如下所示：
[0007]
[0008] 本发明是通过下述技术方案实现的：
[0009] 甘油与丙酮搅拌混合，以对甲苯磺酸为催化剂合成丙酮缩甘油，然后将丙酮缩甘 油C1位羟基用苄基保护得到1-苯甲基-2,3-异亚丙基-rac-甘油，再用一定浓度的盐酸脱保 护，得到3-苄氧基-1，2-丙二醇，与溴代十六烷发生威廉姆逊反应，最后在氢气钯碳作用下 脱去苄基得到1，2-〇_双十六烷基_rac_甘油。
[0010] 具体地，1，2-0_双十六烷基-rac-甘油的合成方法的步骤如下：
[0011] (1)丙酮缩甘油的合成
[0012] 甘油和无水丙酮相继溶解在装有纯化过的石油醚（30_60°C)三颈烧瓶中，室温下 搅拌30min，然后加入对甲苯磺酸，随后在三颈烧瓶上安装刺型分馏柱和油水分离器，回流 反应。当油水分离器中的水不再增加后停止加热，待反应物冷却后向其中加入〇.3g的粉状 的乙酸钠，过滤后得到粘稠状液体，对粘稠液体进行减压蒸馏，得到无色透明油状液体。
[0013] ⑵1-苯甲基-2，3-异亚丙基-rac-甘油的合成
[0014]丙酮缩甘油溶解在无水四氢呋喃(THF)中，同时加入氢化钠，快速搅拌0.5-lh，然 后加入苄溴，回流反应15-20h后停止加热，待反应物冷却后，用20mL的纯水稀释，再用乙酸 乙酯3X200mL进行萃取，萃取后的机相经无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸馏，得到产物。
[0015] (3)3-苄氧基-1，2-丙二醇的合成
[0016] 1-苯甲基-2，3-异亚丙基-rac-甘油溶解在95 %的乙醇中，然后加入盐酸，在室温 下搅拌15-20h。待反应结束后向混合物中加入碳酸氢钠饱和溶液，然后用乙醚进行萃取，有 机相经过浓缩、减压蒸馏后得到产物。
[0017] (4) 1-0-苄基-2，3-0-二十六烷基甘油的合成
[0018] 3-苄氧基-1，2-丙二醇溶解在无水二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入溴代十六烷， 室温下搅拌20min，然后加入氢化钠及催化剂量的碘化四丁基铵(TABI)，室温下反应35-40h后停止搅拌，得到1-0-苄基-2,3-0-二十六烷基甘油溶液。
[0019] (5) 1，2-0-双十六烷基-rac-甘油的合成
[0020] 1-0-苄基_2,3-0-二十六烷基甘油溶解在30mL混合溶剂中，随后加入钯碳催化剂 (10%)，在氢气中剧烈搅拌反应15-20h，反应结束后过滤、洗涤，滤液经过真空浓缩，得到浓 缩后的有机物。
[0021] 根据本发明的一种优选实施方式，甘油的质量与丙酮的体积比为10:3。
[0022] 根据本发明的一种优选实施方式，丙酮缩甘油与苄溴的摩尔比为1:1-2。
[0023] 根据本发明的一种优选实施方式，盐酸的浓度为lmol/L。
[0024] 根据本发明的一种优选实施方式，1-苯甲基-2,3-异亚丙基-rac-甘油的质量与盐 酸的体积比为1:5。
[0025] 根据本发明的一种优选实施方式，3-苄氧基-1，2-丙二醇与溴代十六烷的摩尔比 为1:1-5〇
[0026]根据本发明的一种优选实施方式，1-0-苄基-2,3-0-二十六烷基甘油溶液用100mL的乙酸乙酯稀释，然后用饱和食盐水3XIOOmL洗涤，洗涤后的有机相经过无水硫酸镁干燥、 过滤、浓缩，经柱层析分离得到白色固体。
[0027]根据本发明的一种优选实施方式，混合溶剂为四氢呋喃与甲醇体积比1:1。
[0028]根据本发明的一种优选实施方式，浓缩后的有机物利用热的乙酸乙酯进行溶解， 然后在5°C下重结晶，得到白色片状固体。
[0029] 与现有技术相比本发明具有以下有益效果：
[0030]本发明合成1，2-0-双十六烷基-rac-甘油的方法克服了现有技术中存在的一些技 术缺陷，采用新的途径，本发明的方法简便高效，产品收率高。
【具体实施方式】
[0031] 下面将更详细地描述本发明。
[0032]本发明涉及一种1，2-0-双十六烷基-rac-甘油的合成方法。
[0033]该方法的步骤如下：
[0034] (1)丙酮缩甘油的合成：
[0035]甘油和无水丙酮相继溶解在装有纯化过的石油醚（30_60°C)三颈烧瓶中，室温下 搅拌30min，然后加入对甲苯磺酸，随后在三颈烧瓶上安装刺型分馏柱和油水分离器，回流 反应。当油水分离器中的水不再增加后停止加热，待反应物冷却后向其中加入〇.3g的粉状 的乙酸钠，过滤后得到粘稠状液体，对粘稠液体进行减压蒸馏，得到无色透明油状液体。
[0036]甘油也称之丙三醇，是目前在市场上可获得的产品。对甲苯磺酸和丙酮，也是目前 在市场上可获得的广品。
[0037]优选地，甘油的质量与丙酮的体积比为10:3。
[0038] 该步骤得到的丙酮缩甘油可以不经处理直接用于后续步骤的反应。
[0039] (2) 1-苯甲基-2，3-异亚丙基-rac-甘油的合成
[0040]丙酮缩甘油溶解在无水四氢呋喃(THF)中，同时加入氢化钠，快速搅拌0.5-lh，然 后加入苄溴，回流反应15-20h后停止加热，待反应物冷却后，用20mL的纯水稀释，再用乙酸 乙酯3X200mL进行萃取，萃取后的机相经无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸馏，得到产物。
[0041]优选地，丙酮缩甘油与苄溴的摩尔比为1:1-2。
[0042]更优选地，丙酮缩甘油与苄溴的摩尔比为1:1.1。
[0043] (3)3-苄氧基-1，2-丙二醇的合成
[0044] 1-苯甲基-2，3-异亚丙基-rac-甘油溶解在95 %的乙醇中，然后加入盐酸，在室温 下搅拌15-20h。待反应结束后向混合物中加入碳酸氢钠饱和溶液，然后用乙醚进行萃取，有 机相经过浓缩、减压蒸馏后得到产物。
[0045] 优选地，1-苯甲基-2，3-异亚丙基-rac-甘油的质量与盐酸体积比为1: 5。
[0046] (4) 1-0-苄基-2，3-0-二十六烷基甘油的合成
[0047] 3-苄氧基-1，2-丙二醇溶解在无水二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入溴代十六烷， 室温下搅拌20min，然后加入氢化钠及催化剂量的碘化四丁基铵(TABI)，室温下反应35-40h后停止搅拌，得到1-0-苄基-2,3-0-二十六烷基甘油溶液。
[0048] 优选地，1-0-苄基-2，3-0-二十六烷基甘油溶液用100mL的乙酸乙酯稀释，然后用 饱和食盐水3XIOOmL洗涤，洗涤后的有机相经过无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩，经柱层析分 离得到白色固体。
[0049] 优选地，3-苄氧基-1，2-丙二醇与溴代十六烷的摩尔比为1:1-5。
[0050] 更优选地，3-苄氧基-1，2-丙二醇与溴代十六烷的摩尔比为1:3。
[0051]该步骤得到的1-0-苄基-2,3-0-二十六烷基甘油可以采用核磁共振谱分析方法， 对产物进行鉴定。
[0052] lHNMR(500MHz，CDC13):S7.36(d，J=4.35Hz，5H;C6H5)，4.58(s，2HCH2ph)，3.52-3.54(m,4H；2CH2,glycerol),3.46-3.51(m,lH；CH,glycerol),3.43-3.45(m,4H；20CH2), 1.57(m,4H；20CH2CH2),1.28(brs,52H；26CH2),0.89-0.90(t,3J=6.4and7.30Hz,6H； 2CH3)〇
[0053](5) 1，2-0-双十六烷基-rac-甘油的合成
[0054] 1-0-苄基-2,3-0-二十六烷基甘油溶解在30mL混合溶剂中，随后加入钯碳催化剂 (10%)，在氢气中剧烈搅拌反应15-20h，反应结束后过滤、洗涤，滤液经过真空浓缩，得到浓 缩后的有机物。
[0055] 优选地，混合溶剂为四氢呋喃与甲醇体积比1:1。
[0056]优选地，浓缩后的有机物利用热的乙酸乙酯进行溶解，然后在5°C下重结晶，得到 白色片状固体。
[0057]该步骤得到的1，2_二十六烷基甘