a中，所述还原剂为铁粉和氯化铵的水溶液、锌粉等；反应溶剂为乙 醇、冰乙酸、盐酸等，回流数小时得化合物B ;
[0077] 在步骤b中，化合物B溶于冰醋酸和浓盐酸（1:1)的混合溶剂中，-15°C下滴加亚 硝酸钠的水溶液，期间温度不能高于_5°C。滴加完毕反应于_15°C下搅拌半小时；氯化亚铜 加入冰醋酸的饱和二氧化硫溶液中〇°C搅拌半小时，加入反应液中，此时控制反应温度不超 过〇°C，室温搅拌两小时得化合物C ;
[0078] 在步骤c中，可以将化合物C溶于二氯甲烷和吡啶（1:1)的混合溶剂中，氩气保护 下加入等当量相应的胺室温反应半小时得到化合物D ;
[0079] 在步骤d中，化合物D与溴化铜回流过夜得到化合物E，可以使用的溶剂为乙酸乙 酯、三氯甲烷等；
[0080] 在步骤e中，化合物E与硫氰酸钾在室温下搅拌10分钟得到化合物F，可以使用的 溶剂为丙酮、二甲基甲酰胺等；
[0081] 在步骤f中，将化合物F溶于冰醋酸和50%硫酸中，加热回流1小时得化合物G。
[0082] 在步骤g中，化合物G与相应的卤代烷、碳酸钾、催化量碘化钾在二甲基甲酰胺中 加热到KKTC，搅拌过夜，得通式（I)表示的化合物，可以使用的卤代烷为溴代烷或碘代烷。 可以使用的溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺等。
[0083] 其中，R2、R3、R4、R 5和R6的定义如上所述。
[0084] 合成路线二：
[0086] 步骤a :2, 4-二溴噻唑与甲醇钠在甲醇中反应得到化合物B ;
[0087] 步骤b :化合物B与相应的硼酸酯反应发生Miyaura硼基化反应生成化合物C ;
[0088] 步骤c :化合物D与溴代试剂发生溴代反应生成化合物E ;
[0089] 步骤d :化合物E用还原剂发生还原反应得到化合物F ;
[0090] 步骤e :化合物F用浓盐酸，亚硝酸钠，氯化亚铜和冰醋酸的饱和二氧化硫溶液反 应得到化合物G ;
[0091 ] 步骤f :化合物G与相应的胺反应得到化合物Η ;
[0092] 步骤g :化合物Η与化合物Β发生Suzuki偶联反应得到化合物I ;
[0093] 步骤h :化合物I发生甲氧基水解反应得到化合物J。
[0094] 其中，在步骤a中，2, 4-二溴噻唑溶于甲醇，在甲醇钠作用下发生取代反应生成化 合物B，反应在室温下进行；
[0095] 在步骤b中，化合物B在正丁基锂作用下，乙醚做溶剂，于-78°C下加入硼酸酯反应 得到化合物C，采用的硼酸酯可以为异丙醇频哪醇硼酸酯或双联频哪醇硼酸酯；
[0096] 在步骤c中，可用的溴代试剂为二溴二甲基海因或N-溴代丁二酰亚胺，可用的溶 剂为浓硫酸，反应温度为室温；
[0097] 在步骤d中，所述还原剂为铁粉和氯化铵的水溶液、锌粉等；反应溶剂为乙醇、冰 乙酸、盐酸等，回流数小时得化合物F ;
[0098] 在步骤e中，化合物F溶于冰醋酸和浓盐酸（1:1)的混合溶剂中，_15°C下滴加亚 硝酸钠的水溶液，期间温度不能高于_5°C。滴加完毕反应于-15°C下搅拌半小时；氯化亚铜 加入冰醋酸的饱和二氧化硫溶液中〇°C搅拌半小时，加入反应液中，此时控制反应温度不超 过〇°C，室温搅拌两小时得化合物G ;
[0099] 在步骤f中，可以将化合物G溶于二氯甲烷和吡啶（1:1)的混合溶剂中，氩气保护 下加入等当量相应的胺室温反应半小时得到化合物Η ;
[0100] 在步骤g中，化合物C与化合物Η发生Suzuki偶联生成化合物I，可用的钯催化剂 为[1，1'_双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯或二（三苯基磷）二氯化钯，可用的碱为碳 酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氟化铯等，可用的溶剂为1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、 1，2_二甲氧基乙烷等，反应温度为110°C ;
[0101] 在步骤h中，化合物I在酸性条件下水解生成化合物J，所述的酸为盐酸、硫酸等， 可用的溶剂为四氢呋喃等，反应温度为室温。
[0102] 其中，R2、R3、R4和R 5的定义如上所述。
[0103] 本发明的另一目的是提供通式（I)所示的含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物或其 药学上可接受的盐在制备治疗与bromodomain结构域蛋白相关疾病的药物中的用途。
[0104] 通式（I)所示的含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物或其药学上可接受的盐可以有 效结合具有bromodomain结构域的蛋白，从而调节下游的信号通路，发挥特定功能，可用于 治疗与bromodomain结构域蛋白相关的多种疾病。如该类化合物可干扰具有bromodomain 结构域的Brd4与乙酰化组蛋白的结合，进而下调癌基因 c-myc和其相关靶基因的转录，因 此可以成为肿瘤的有效治疗药物。
[0105] 通式（I)所示的含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物提供了一种与BRD4蛋白结合的 全新模式。根据图1所示化合物-BRD4蛋白结晶复合物可知，通式（I)所述的化合物提供 了一种不同于以往任何BRD4抑制剂的结合模式。所述的磺酰胺侧链并未像其他BRD4抑制 剂那样结合到 bromodomain 的一个 WPF shelf 口袋里（实施例 1，BRD4IC5。= 1. 37 μ M)， 但是表现出的分子和细胞水平活性却优于之前报道的结合到WPF shelf 口袋里的另一种 磺酰胺基化合物（BRD4IC5。= 4. 1 μ M)。（结晶复合物的获得与解析参考文献Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56(10)，3833-51)。
[0106] 因此，本发明的另一目的是提供通式（I)所示的含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物 或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤的药物中的用途。所述肿瘤可为但不限于多发性骨 髓瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、结肠癌、髓母细胞瘤、急性粒细胞白血病、前列腺癌、肝细 胞癌、肾细胞癌、宫颈癌、皮肤癌、卵巢癌、胰腺癌。
[0107] 本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种通 式（I)所示的含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受 的辅料。
[0108] 本发明的又一目的是提供一种预防或治疗与bromodomain结构域蛋白相关疾病 的方法，所述方法包括施用治疗有效量的通式（I)所示的含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物 或其药学上可接受的盐或本发明的上述药物组合物给患者。
【附图说明】
[0109] 图1显示了本申请实施例1二氢噻唑酮类化合物（实施例1，BRD4IC5。= 1. 37 μ Μ) 和现有技术的磺酰胺基化合物（BRD4IC5。= 4. 1 μ Μ)与BRD4蛋白结合的晶体复合物。
【具体实施方式】
[0110] 不需进一步详细说明，认为本领域熟练技术人员借助前面的描述，可以最大程度 地利用本发明。因此，下面提供的实施例仅仅是进一步阐明本发明而己，并不意味着以任何 方式限制本发明范围。
[0111] 原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方 法制备。
[0112] 化合物的结构通过核磁共振PH-NMR)和/或质谱（MS)来确定。NMR测定是用 Varian AMX-400型核磁共振仪，测定溶剂为氘代氯仿（⑶Cl3)或氘代二甲亚砜（DMS0-D6)， TMS为内标。MS的测定用Thermo Finnigan LCQ-Deca XP型（ESI)液相色谱-质谱联用仪。 柱层析分离纯化产物使用的是ISCO CombiFlasMi Rf 75快速制备色谱仪，载体采用青岛海 洋化工厂的200-300目硅胶。微波加热使用的是Biotage Initiator微波合成仪。
[0113] 制备实施例：
[0114] 实施例1 :
[0116] 合成路线为：
[0118] 试剂与条件：a)亚硝酸钠，氯化亚铜，浓盐酸，冰醋酸，水，冰醋酸的饱和二氧化硫 溶液，_15°C至室温；b)环戊胺，吡啶，二氯甲烷，室温；c)溴化铜，乙酸乙酯，80°C;d)硫氰酸 钾，丙酮，室温；e)50%硫酸，冰乙酸，100°C
[0119] a) 3-氨基苯乙酮（lg, 7. 4mmol)溶于5mL冰醋酸和5mL浓盐酸中，亚硝酸钠 (0. 613g，8. 88mmol)溶于2mL水中，-15°C下缓慢加入反应液中，控制温度不得高于_5°C，搅 拌30分钟；氯化亚铜（0. 22g，2. 22mmol)溶于lOmL冰醋酸的饱和二氧化硫溶液中，0°C搅拌 30分钟，溶液由暗绿色变为蓝绿色，控制温度不高于0°C，缓慢加入之前的反应液中，室温 搅拌2小时，反应液倒入100mL冰水中，乙酸乙酯萃取（50mL*2)，合并有机层依次用100mL 水，100mL饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，粗产物B不经纯 化，直接投下一步。
[0120] b)化合物B(200mg, 0. 915mmol)溶于3mL二氯甲烧和3mL批陡的混合溶剂中，冷却 至0°C，加入环戊胺（93mg，1. 098mmol)，室温搅拌30分钟，反应液加入50mL二氯甲烷，依次 用20mL 1N盐酸，100mL水，100mL饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机 溶剂，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯（V/V = 2 :1)洗脱，得到化 合物(：15〇11^，为白色固体，收率61.3%。
[0121] c)化合物C(150mg, 0· 561mmol)和溴化铜（150mg, 0· 673mmol)依次溶于乙酸乙酯 (10mL)中，加热至80°C搅拌过夜，反应液冷却至室温，再加入30mL乙酸乙酯，依次用50mL 水，50mL饱和氯化钠溶液萃取，分出乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，残 留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯（V/V = 2 :1)洗脱，得到化合物D 170mg，为白色固体，收率88%。
[0122] d)化合物D(170mg, 0· 491mmol)溶于20mL无水丙酮中，加入硫氰酸钾 (238mg, 2. 455mmol)，室温搅拌10分钟，减压蒸去溶剂，再加入50mL乙酸乙酯，依次用50mL 水，50mL饱和氯化钠溶液萃取，分出乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，残 留物不需纯化，得化合物E粗品直接投下一步。
[0123] e)化合物E粗品直接加入5mL冰乙酸和lmL50 %硫酸，加热至100°C搅 拌30分钟，反应液倒入冰水中，过滤析出淡黄色固体，干燥。粗品通过快速硅胶 柱色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇（V/V = 20 :1)洗脱，得到实施例的目标化合物 1 80mg，为白色固体，收率 50. 2 %。MS(ES) :m/z 325. 1[M+H]+ :? NMR(400MHz，DMS0) δ 12. 01 (s, 1H), 8. 08 (s, 1H), 7. 88 (d, J = 7. 8Hz, 1H), 7. 77 (d, J = 8. 1Hz, 1H), 7. 66 (dd, J = 14. 7, 7. 2Hz, 2H), 6. 97 (s, 1H), 3. 47 (m, 1H), 1. 64-1. 45 (m, 4H), 1. 42-1. 32 (m, 2H), 1. 27 (m, 2 H).
[0124] 除了以下区别之外，按照与制备实施例1类似的方法制备下列化合物：
[0130] 合成路线为：
[0132] 试剂与条件：a)还原铁粉，氯化铵，乙醇，水，80°C ;b)亚硝酸钠，氯化亚铜，浓盐 酸，冰醋酸，水，冰醋酸的饱和二氧化硫溶液，-15°C至室温；c)环戊胺，吡啶，二氯甲烷，室 温；d)溴化铜，乙酸乙酯，80°C ;e)硫氰酸钾，丙酮，室温；f)50%硫酸，冰乙酸，100°C
[0133] a) 3-硝基-4-甲基苯乙酮（3g, 16. 74mmol)溶于20mL乙醇中，氯化铵 (3. 58g，67mmol)溶于5mL水中加入反应液中，再加入还原铁粉（3. 74g，67mmol)，反应液加 热至80°C搅拌30分钟，反应液以乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残留物通 过快速硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇（V/V = 20 :1)洗脱，得到化合物B 2. 2g，为 淡黄色固体，收率88%。1!1匪1?(4001抱，〇)(：13)3 7.28(111，2!1)，7.12((1，1 = 7.5抱，1!1)，3· 81 (s, 2H), 2. 55 (s, 3H), 2. 21 (s, 3H).
[0134] 按照与制备实施例1类似的方法实施步骤b, c, d, e, f，得实施例目标化合物15。 MS (65):111/^ 339.10 0^+1^:4^^(40010^,0150)3 11.97(8,111),8.09(8,111),7.79-7. 70 (m, 2H) , 7. 45 (d, J = 7 · 8 H z，1 H)，6 · 8 6 ( s，1 H)，3 · 4 4 ( d d，J = 14. 0, 6. 8Hz, 1H), 2. 58 (s, 3H), 1. 53 (m, 4H), L 39 - 1. 22 (m, 4H).
[0135] 除了以下区别栏之外，按照与制备实施例15类似的方法制备下列化合物：
[0136]
[0141] 试剂与条件：a)还原铁粉，氯化铵，乙醇，水，80°C ;b)亚硝酸钠，氯化亚铜，浓盐 酸，冰醋酸，水，冰醋酸的饱和二氧化硫溶液，-15°C至室温；c)环戊胺，吡啶，二氯甲烷， 室温；d)溴化铜，乙酸乙酯，80°C ;e)硫氰酸钾，丙酮，室温；f)50%硫酸，冰乙酸，KKTC ; g) 2-溴乙酸乙酯，碳酸钾，碘化钾，N，N-二甲基甲酰胺，KKTC
[0142] 按照与制备实施例15类似的方法实施步骤a, b，c，d，e，f，得中间体G。 7. 70 (m, 2H) , 7. 45 (d, J = 7. 8Hz, 1H), 6. 86(s, 1H), 3. 44(dd, J = 14. 0,