6为氢或C1-C6烷基。在进一步的实施方式中， R4mR4b2-选自-C(0)R16、-S02NH2、-P0(0R 19)(0R2<))、-CHR26-0P0(0R19)(0R 2()WP-C(0) NR1 V8，其中R26为氢或&-C6烷基;且R4lPR4b中的另一个为氢。
[0038] 胙和心之一或两者优选地独立地选自-C (0) R16。
[0039] 当前药为羧酸酯前药，例如，其中R4lPR4b之一或两者为-C(0)R16时，与C(0)部分相 邻的碳原子优选为叔或季碳原子。
[0040] 前药衍生物的具体实例包括式（la)的化合物，其中R4lPR4b之一或两者独立地选 自-SO2NH2、-P0(OH) 2、-CH2-PO (OH) 2、-P0(OEt) 2、-CON-(4-N-哌啶基-哌啶）、-⑶叔丁基、-C0 异丙基、-CON- (N-甲基）哌嗪、-C0N-哌嗪、-CON (CH3) 2、COCH3、-CO- (CH2) 2-0Me、-CO (CH2) 2_ (0 (CH2)2)POMe (其中p为1至12)、-C0-CMe2-CH2-(0(CH2)3)P0Me (其中p为1至12)、-C0-CMe2-CH2-(0(CH2)2) p0-P0(0H)2(其中p为1 至12)、-⑶-CMe2-CH2-(0(CH2)2) P0-P0(0H)2(其中p为1至 12)、-⑶-(4-膦酰氧基甲苯)和-C0-(4-膦酰氧基甲基环己烷）；其中当仅炉和心之一表示 如上所定义的前药衍生物基团时，R 4lPR4b*的另一个为氢。前药衍生物的一组具体实例包 括式（la)的化合物，其中R 4lPR4b独立地选自-S02NH2、-P0(0H) 2、-⑶N-(4-N-哌啶基-哌 啶）、-C0叔丁基、-C0异丙基、-CON-(N-甲基）哌嗪、-C0N( CH3)2和C0CH3 〇
[0041] 可能提及的式（la)的特定前药是1-(4-甲氧基苯基)-2,5_双(4-甲基哌嗪-1-羰 基MH-吡咯-3,4-二基双（2-甲基丙酸酯），即式（1 &)的化合物，其中1^和1?4|3为-(：(0)〇1 (CH3) 2;或其盐或溶剂化物，例如，其二盐酸盐。
[0042] 虽然以上针对每个变量分别一般地列出了每个变量的优选基团，但本发明的优选 化合物包括其中式(la)中的几个或每个变量选自每个变量的优选、更优选或特别地列出的 基团的那些。因此，本发明意在包括优选、更优选或特别地列出的基团的所有组合。
[0043]本发明的化合物的分子量优选为小于2000,更优选为小于1000,甚至更优选为小 于800,例如小于600。
[0044]本发明的化合物的盐的实例包括由药学上可接受的无毒性碱或酸制备的所有药 学上可接受的盐。衍生自碱的盐包括，例如，钾和钠盐等。衍生自酸的盐包括衍生自无机和 有机酸，例如，盐酸、甲基磺酸、硫酸和对甲苯磺酸等的那些盐。
[0045] 本发明的化合物的溶剂化物的实例包括水合物。
[0046] 本文所述的化合物包括一个或多个手性中心，并且公开内容扩展至包括由其产生 的外消旋物、对映异构体和立体异构体。在一种实施方式中，一种对映异构体形式以基本上 不含相对应的对映异构体形式的基本上纯的形式存在。
[0047] 本发明还扩展至所有多晶形式的本发明的化合物。
[0048] 本发明还扩展至同位素标记的本发明的化合物，其中一个或多个原子被原子质量 或质量数不同于自然界中最常见的原子质量或质量数的原子取代。可以掺入到本发明的化 合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮和磷的同位素，如1 3!1、11(：、14(：、1力、3￥和 3￥。同位素 标记的式（I)的化合物可以通过进行以下所述的合成方法并用同位素标记的试剂或中间体 取代非同位素标记的试剂或中间体来制备。
[0049]本发明扩展至本文说明的所有互变异构形式的化合物(特别是烯醇-酮基互变异 构体)。
[0050] 本发明的化合物可以如实施例和以下一般方法中所述进行制备。
[0051] 式（I)的化合物可以通过如下步骤来制备:使式（II)的化合物或其受保护的衍生 物与1-甲基哌嗪反应，以及
[0052]
[0053] 如果需要，使所生成的化合物去保护。该反应可以，例如，在异丙基氯化镁的存在 下且在溶剂如THF中进行。
[0054] 用于制备式（la)的化合物的方法显示于以下方案A中，其中R4lPR4b之一或两者表 示除了氢以外的基团：
[0055]
[0056]方案 A
[0057] 其中，当与适合的偶联剂如：1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺）（EDC)、N，-二异丙基碳二亚胺(DIC)或1，Γ-羰基二咪唑(CDI)组合使用时，X是离去基团，例如，卤素、 酯(-0C0R'，提供混合的酸酐)或氢。适当地，X是卤素。
[0058] 根据使用的摩尔过量的试剂(或多种试剂），可以使方案A适合于将一个或两个羟 基转化为0R41P/或〇R 4b。当R4lPR4b不同时，可能有必要使用保护策略，先引入一个基团，然 后引入另个基团。
[0059] 因此，根据本发明的进一步的方面，提供了用于制备式（la)的化合物的方法，其包 括使式(I)的化合物或其受保护的衍生物与式R 4aX的化合物和/或式R4bX的化合物反应，
[0060]
[0061 ]其中X独立地为离去基团，如以上所提及的离去基团。
[0062]任何新的中间体，如以上定义的那些中间体，可以用于本发明的化合物的合成中， 因此也包括在本发明的范围内。
[0063] 因此，根据本发明的进一步的方面，提供了式（I)的化合物的受保护的衍生物，例 如，化合物(3，4_双(苄氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-吡咯-2,5-二基)双（（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮）。
[0064] 在本发明的化合物的合成过程中，可能需要保护基来保护化学上敏感的基团，以 确保该方法是有效的。因此，如果需要或必要，可以通过使用常规的保护基来保护中间体化 合物。保护基和用于去除保护基的手段描述于由John Wiley&Sons Inc出版的Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts的"有机合成中的保护基（Protective Groups in Organic Synthesis)" ；4th Rev Ed.，2006，ISBN-10:0471697540中。
[0065]如上所表明的，本发明的化合物对于治疗由产生成孔毒素(pore-forming toxin) 如胆固醇依赖性溶细胞素的细菌引起的细菌感染是有用的。
[0066] 特别地，本发明的化合物对于治疗与细菌感染相关的毒血症是有用的。
[0067] 对于这样的使用，本发明的化合物一般会以药物组合物的形式给药。
[0068] 另外，本发明提供了包含本发明的化合物，所述化合物任选地与一种或多种药学 上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
[0069] 稀释剂和载体可以包括适于非胃肠给药、口服给药、局部给药、粘膜给药和直肠给 药的那些。
[0070] 如以上所提及的，这样的组合物可以制备用于例如以下给药方式:非胃肠给药、皮 下给药、肌内给药、静脉内给药、关节内给药或关节周围给药，特别地为液体溶液或悬液的 形式；口服给药，特别地为片剂或胶囊剂的形式;局部给药，例如，玻璃体内给药、肺部给药 或鼻腔给药，特别地为滴眼剂、粉剂、滴鼻剂或气溶胶的形式，和透皮给药;粘膜给药，例如， 给药到颊部、舌下或阴道粘膜;以及直肠给药，例如，为栓剂的形式。
[0071] 所述组合物可以便利地以单位剂量形式给药，并且可以通过制药领域中众所周知 的任何方法制备，如在Remington的 Pharmaceut i cal Sciences, 17th ed·，Mack Publishing Company，Easton，PA.，（1985)中描述的。非胃肠给药的制剂可以包含作为赋形 剂的无菌水或盐水、烷撑二醇如丙二醇、聚烷撑二醇如聚乙二醇、植物来源的油、和氢化萘 等。非胃肠给药的制剂可以以固体形式提供，如冻干组合物，该冻干组合物可以复原，优选 地恰好在给药之前复原。复原可以包括将冻干组合物溶解于水或一些其他药学上可接受的 溶剂中，例如，生理盐水;药学上可接受的醇，例如，乙醇、丙二醇、聚乙二醇如聚乙二醇300 的含水溶液等;或溶解于一些其他无菌注射剂中。
[0072] 用于鼻腔给药的制剂可以是固体并且可以包含赋形剂，例如，乳糖或右旋糖酐，或 可以为用于滴鼻剂或计量喷雾形式的含水或含油溶液。针对颊部给药，典型的赋形剂包括 糖、硬脂酸钙、硬脂酸镁和预胶化淀粉等。
[0073] 适于口服给药的组合物可以包含一种或多种生理上相容的载体和/或赋形剂并且 可以为固体或液体形式。片剂和胶囊剂可以使用以下制备:粘合剂，例如，糖浆、阿拉伯树 胶、明胶、山梨糖醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮;填充剂，例如，乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸 钙、山梨糖醇或甘氨酸；润滑剂，例如，硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；以及表面活性 剂，例如，十二烷基硫酸钠。液体组合物可以包含常规的添加剂如悬浮剂，例如，山梨糖醇 浆、甲基纤维素、糖浆、明胶、羧甲基纤维素或食用脂肪；乳化剂，例如，卵磷脂或阿拉伯树 胶；植物油，例如，杏仁油、椰子油、鳕鱼肝油或花生油；防腐剂，例如，丁基化羟基苯甲醚 (BHA)和丁基化羟基甲苯(BHT)。液体组合物可以包封在例如明胶中以提供单位剂量形式。
[0074]固体口服剂型包括片剂、两片硬壳胶囊剂和软弹性明胶(SEG)胶囊剂。
[0075] 干燥的壳制剂典型地由约40 %至60 %浓度的明胶、约20 %至30 %浓度的增塑剂 (如甘油、山梨糖醇或丙二醇）和约30%至40%浓度的水组成。也可以存在其他物质如防腐 剂、染料、遮光剂和调味剂。液体填充物质包含已经溶解、增溶或分散(使用悬浮剂如蜂蜡、 氢化蓖麻油或聚乙二醇4000)的固体药物或在载体或载体组合中的液体药物，所述载体为 例如矿物油、植物油、甘油三酯、1，2-乙二醇、多元醇和表面活性剂。
[0076] 本发明的药物组合物可以任选地包含一种或多种抗氧化剂(例如，抗坏血酸或偏 亚硫酸氢盐(metabisulfate)及其盐）。
[0077] 可能被提及的根据本发明的特定药物组合物包括以下组合物：
[0078] -用于非胃肠给药，例如，静脉内给药的药物组合物。
[0079]-用于口服给药的药物组合物。
[0080] -用于非胃肠给药，例如，静脉内给药或以单位剂量形式口服给药的药物组合物。
[0081] -用于以在给药之前使用液体复原的固体形式非胃肠给药，例如，静脉内给药的药 物组合物。
[0082] -用于以液体形式，例如，溶液形式非胃肠给药(例如，静脉内给药)的药物组合物。
[0083] 本发明的化合物是由细菌肺炎链球菌产生的胆固醇依赖性溶细胞素，肺炎球菌溶 血素的抑制剂。其还抑制由A链球菌群产生的链球菌溶血素0(SL0)和由产气荚膜梭菌 (Clostridium perfringens)产生的产气荚膜梭菌素0(PF0)。还预期抑制紧密相关的胆固 醇依赖性溶细胞素的其他成员，其实例包括但不限于由单核细胞增生性李斯特菌 (Listeria monocytogenes)产生的李斯特菌溶胞素0(LL0)、由炭疽杆菌（Bacillus anthracis)产生的炭疽杆菌溶细胞素 (Anthroly sin )0(AL0)和由猪链球菌（Strep