¹⁸F标记的亲合体类化合物及其制备方法与应用

¹⁸F标记的亲合体类化合物及其制备方法与应用
【专利摘要】本发明属于放射性药物及核医学领域，具体涉及一种18F标记的亲合体类化合物及其制备方法与应用。本发明所述18F标记的亲合体类化合物，一方面，肿瘤对其摄取值较高，肿瘤显像灵敏度较高，另一方面，肝脏对其摄取值较低，对肝脏的毒副作用较小；动物实验表明，所述18F标记的亲合体类化合物，肿瘤对其摄取值较高、较短的滞留时间、较高的靶/非靶比值和较好的药代动力学性质，生物性能优良，可以作为靶向于HER2受体的肿瘤PET显像剂；其制备方法不仅成本较低、操作简便、快捷，而且标记率较高、标记产物的放射化学纯度较高，有利于制备得到的18F标记的亲合体类化合物作为靶向于HER2受体的肿瘤PET显像剂在临床上推广应用。
【专利说明】
18F标记的亲合体类化合物及其制备方法与应用
技术领域
[0001] 本发明属于放射性药物及核医学领域，具体涉及一种18F标记的亲和体类化合物及 制备方法与应用。
【背景技术】
[0002] 正电子发射断层扫描(PET)作为21世纪生物医学研究和临床诊断的尖端技术，被 称为"活体生化显像"技术，可以从体外无创、定量、动态地观察人体内的生理、生化变化，洞 察标记药物在正常人或病人体内的活动。与SPECT相比，PET具有分辨率高和可定量分析等 明显优势。
[0003] 18F具有接近100%的正电子效率、低正电子能量(0.64兆电子伏)和相对较短的物 理半衰期(t 1/2 = 109.7min)等特点，是理想的PET显像核素。
[0004] 多肽具有组织渗透迅速、血液中快速清除、免疫原性低等优点，是制备18F标记显像 剂的合适载体。人类表皮生长因子受体2(human epithelial growth factor receptor-2， HER2)是结合在细胞膜表面的跨膜受体样蛋白，具有酪氨酸激酶活性，通过激活下游信号通 路参与细胞的生长、活化和增殖过程。HER2在正常组织中表达不显著，但在乳腺癌，卵巢癌、 宫颈癌和肺癌等恶性肿瘤中高度表达。因此，HER2是肿瘤诊断和治疗的重要靶点。亲和体 (Affibody)又称"人工抗体"，是一类基于非免疫蛋白亲和配体的新型多肽。亲合体ZHER2: 342由58个氨基酸残基组成，与HER2具有特异性的结合能力，其 18F标记产物适于肿瘤显像， 可用于肿瘤的早期诊断和疗效监测。
[0005] 目前，对亲合体进行18F标记的方法，包括以下步骤:QMA柱纯化18F、多步反应制备 辅基( 18F-SFB或18F-FBEM)及其纯化、耦联肽、HPLC纯化等;该方法不仅耗时（约1~2h)、操作 较复杂，而且产物中 18F的总体标记率较低。18F离子易与金属（如:铝）结合，生成的18F-铝配 合物( 18F-A1)可被ΝΟΤΑ螯和。利用该原理，McBride等通过18F-A1和连接ΝΟΤΑ的肽进行直接 反应，制得 18F标记肽。该制备方法，无须辅基的制备和纯化等，制备时间缩短，且标记物具有 高特异性活度。
[0006] Kramer-MarekG等制备了18F-FBEM-(ZHER2:342)，其可以作为靶向于HER2受体的 肿瘤的显像剂（Kramer-Marek G et al，Eur J Nucl Med Mol Imaging，2008,35,1008-1018)。然而，一方面，肿瘤对上述18F-FBEM-(ZHER2:342)的摄取值较低，这导致肿瘤显像灵 敏度较低；另一方面，肝脏对上述 18F-FBEM-(ZHER2:342)的摄取值较高，这导致对肝脏的毒 副作用较大;此外，上述18F-FBEM-(ZHER2:342)的制备方法较复杂，从而在一定程度上限制 了其临床应用。
[0007] 因此，研究肿瘤显像灵敏度较高、对肝脏的毒副作用较小、制备方法较简便的18F标 记的靶向于HER2受体的肿瘤PET显像剂具有重要意义。

【发明内容】

[0008] 为此，本发明提出一种18F标记的亲和体类化合物，并进而提供制备方法与应用。
[0009] 为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案来实现的：
[0010] 本发明提供式（I)所示的化合物，
[0011] Ri-Gly-Gly-Gly-Arg-Asp-Asn-Val-Asp-Asn-Lys-Phe-Asn-Lys-Glu-Met-Arg-Asn-Ala-Tyr-Trp-Glu-Ile-Ala-Leu-Leu-Pr〇-Asn-Leu-Asn-Asn-Gln-Asp-Lys-Arg-Ala-Phe-Ile-Arg-Ser-Leu-Tyr-Asp-Asp-Pr〇-Ser-Gln-Ser-Ala-Asn-Leu-Leu-Ala-Glu-Ala-Lys-Lys-Leu-Asn-Asp-Ala-Gln-Ala-Pr〇-Lys
[0013] 本发明还提供一种用于制备式（I)所示的化合物的药盒，所述药盒的试剂包括：1 ~10摩尔份式（Π )所示的化合物和1摩尔份式三氯化铝，
[0014] R2-Gly-Gly-Gly-Arg-Asp-Asn-Val-Asp-Asn-Lys-Phe-Asn-Lys-Glu-Met-Arg-Asn-Ala-Tyr-Trp-Glu-Ile-Ala-Leu-Leu-Pr〇-Asn-Leu-Asn-Asn-Gln-Asp-Lys-Arg-Ala-Phe-Ile-Arg-Ser-Leu-Tyr-Asp-Asp-Pr〇-Ser-Gln-Ser-Ala-Asn-Leu-Leu-Ala-Glu-Ala-Lys-Lys-Leu-Asn-Asp-Ala-Gln-Ala-Pr〇-Lys
[0016] 优选地，本发明上述用于制备式（I)所示的化合物的药盒中，所述药盒的试剂包 括:i-S摩尔份式（Π )所示的化合物和丨摩尔份三氯化铝。
[0017] 进一步优选地，本发明上述用于制备式（I)所示的化合物的药盒中，所述药盒的试 剂包括:3摩尔份式（Π )所示的化合物和1摩尔份三氯化铝。
[0018] 进一步优选地，本发明上述用于制备式（I)所示的化合物的药盒中，所述药盒的试 剂还包括:醋酸-醋酸钠缓冲液。
[0019] 进一步优选地，本发明上述用于制备式（I)所示的化合物的药盒中，所述醋酸-醋 酸钠缓冲液为〇 · 4~0 · 6mol/L，pH为3 · 0~5 · 0。
[0020] 进一步优选地，本发明上述用于制备式（I)所示的化合物的药盒中，所述醋酸-醋 酸钠缓冲液为〇.5mol/L，pH为4.0。
[0021] 进一步优选地，本发明上述用于制备式(I)所示的化合物的药盒中，式（Π )所示的 化合物和所述三氯化铝均为冻干粉。
[0022] 本发明还提供一种上述药盒的制备方法，包括以下步骤：
[0023] (1)将选定摩尔份的式（Π )所示的化合物溶于所述醋酸-醋酸钠缓冲液中，得溶液 A，备用；
[0024] (2)将选定摩尔份的氯化铝溶于所述醋酸-醋酸钠缓冲液中，得溶液B，备用；
[0025] (3)将所述溶液A和所述溶液B混合均匀，得溶液C，备用；
[0026] (4)将所述溶液C进行无菌过滤，分装于容器中，冷冻干燥，即得。
[0027] 进一步优选地，本发明上述制备方法中，所述容器为管制抗生素瓶。
[0028] 本发明还提供上述制备方法制备得到的药盒。
[0029] 本发明还提供上述药盒在制备式(I)所示的化合物中的应用。
[0030] 本发明还提供一种式(I)所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0031] (a)将乙酸溶液加入至上述药盒中，溶解，然后加入乙腈和即配的18F水溶液，在80 ~110 °C下密闭反应5~20min，冷却，得反应液；
[0032] (b)将所述反应液加入水稀释，注入Sep-Pak C18分离小柱，用roS和水冲洗所述 Sep-Pak C18分离小柱，得标记产品；
[0033] (c)用乙醇洗脱所述标记产品，用生理盐水稀释，无菌过滤，即得。
[0034]优选地，本发明上述式(I)所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0035] (a)将10~50yL质量分数为2~8%的乙酸溶液加入至上述药盒中，溶解，然后加入 100~400yL乙腈和100~200yL即配的20~150mCi 18F水溶液，在80~110°C下密闭反应5~ 20min，冷却，得反应液；
[0036] (b)将所述反应液加入水稀释，注入Sep-Pak C18分离小柱，用roS和水冲洗所述 Sep-Pak C18分离小柱，得标记产品；
[0037] (c)用0.2~lmL乙醇洗脱所述标记产品，用生理盐水稀释，无菌过滤，即得。
[0038]进一步优选地，本发明上述式(I)所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0039] (a)将20yL质量分数为5%的乙酸溶液加入至上述药盒中，溶解，然后加入200yL乙 腈和150yL即配的50mCi 18F水溶液，在100 °C下密闭反应lOmin，冷却，得反应液；
[0040] (b)将所述反应液加入水稀释，注入Sep-Pak C18分离小柱，用roS和水冲洗所述 Sep-Pak C18分离小柱，得标记产品；
[0041 ] (c)用0.5mL10mmol/L乙醇洗脱所述标记产品，用生理盐水稀释，无菌过滤，即得。
[0042]本发明还提供式（I)所示的化合物、或上述药盒在制备PET显像剂中的应用。
[0043] 与现有技术相比，本发明的上述技术方案具有以下优点：
[0044] (1)本发明所述18F标记的亲合体类化合物，一方面，肿瘤对其摄取值较高，肿瘤显 像灵敏度较高，另一方面，肝脏对其摄取值较低，对肝脏的毒副作用较小;动物实验表明，所 述 18F标记的亲合体类化合物，肿瘤对其摄取值较高、较短的滞留时间、较高的靶/非靶比值 和较好的药代动力学性质，生物性能优良，可以作为靶向于HER2受体的肿瘤PET显像剂；
[0045] (2)本发明通过将反应原料和试剂制成药盒，通过简便的操作即可制备所述18F标 记的亲合体类化合物，该制备方法不仅成本较低、操作简便、快捷，而且标记率较高、标记产 物的放射化学纯度较高，有利于制备得到的所述18F标记的亲合体类化合物作为靶向于HER2 受体的肿瘤PET显像剂在临床上推广应用。
【附图说明】
[0046] 为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合 附图，对本发明作进一步详细的说明，其中：
[0047] 图 1 是注射 3.7MBq( lOOyCi)式（I)所示的化合物 30min、60min、120min 后，SK0V-3 移 植瘤模型鼠全身衰变校正冠状microPET显像图，肿瘤位置如箭头所示；
[0048] 图 2 是注射 3.7MBq( lOOyCi)式（I)所示的化合物 30min、60min、120min 后，SK0V-3 移 植瘤模型鼠体内，肿瘤、肝脏、肾脏和肌肉对式（I)所示的化合物的定量摄取值，ROIs用平 均％ ID/g 土 SD表示。
【具体实施方式】
[0049] 下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施 例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术 人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0050] 本发明以下实施例和实验例中，式(I)所示的化合物，
[0051 ] Ri-Gly-Gly-Gly-Arg-Asp-Asn-Val-Asp-Asn-Lys-Phe-Asn-Lys-Glu-Met-Arg-Asn-Ala-Tyr-Trp-Glu-Ile-Ala-Leu-Leu-Pr〇-Asn-Leu-Asn-Asn-Gln-Asp-Lys-Arg-Ala-Phe-Ile-Arg-Ser-Leu-Tyr-Asp-Asp-Pr〇-Ser-Gln-Ser-Ala-Asn-Leu-Leu-Ala-
[0052] Glu-Ala-Lys-Lys-Leu-Asn-Asp-Ala-Gln-Ala-Pr〇-Lys
[0054] 式（Π )所示的化合物，可按现有技术的方法合成(Mol Imaging Biol. 2014,16 (4),578-85),
[0055] R2-Gly-Gly-Gly-Arg-Asp-Asn-Val-Asp-Asn-Lys-Phe-Asn-Lys-Glu-Met-Arg-Asn-Ala-Tyr-Trp-Glu-Ile-Ala-Leu-Leu-Pr〇-Asn-Leu-Asn-Asn-Gln-Asp-Lys-Arg-Ala-Phe-Ile-Arg-Ser-Leu-Tyr-Asp-Asp-Pr〇-Ser-Gln-Ser-Ala-Asn-Leu-Leu-Ala-
[0056] Glu-Ala-Lys-Lys-Leu-Asn-Asp-Ala-Gln-Ala-Pr〇-Lys
[0058] 亲合体ZHER2:342的具体结构序列参见如下文献：Structural basis for high-affinity HER2receptor binding by an engineered protein.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2010，107(34)， 15039-15044。
[0059] 其余试剂和溶剂均为市售品，具体试剂的浓度可按照现有技术的方法进行配置。
[0060] 实施例1
[0061] 本实施例用于制备式（I)所示的化合物的药盒中，其试剂包括:50nmol式（Π )所示 的化合物，12nmol三氯化铝，0.5mol/L、pH为4.0的醋酸-醋酸钠缓冲液；
[0062] 该药盒的制备方法，包括以下步骤：
[0063] (1)将选定摩尔的式（Π )所示的化合物溶于0.5mol/L、pH为4.0的醋酸-醋酸钠缓 冲液中，得溶液A，备用；
[0064] (2)将选定摩尔的氯化铝溶于0.5mo 1 /L、pH为4.0的醋酸-醋酸钠缓冲液中，得溶液 B，备用；
[0065] (3)将所述溶液A和所述溶液B混合均匀，得溶液C，备用；
[0066] (4)将所述溶液C进行无菌过滤，分装于管制抗生素瓶中，冷冻干燥24小时，加塞密 封，即得。
[0067] 本实施例式(I)所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0068] (a)将20yL质量分数为5%的乙酸溶液加入至上述药盒中，溶解，然后加入200yL乙 腈和150yL即配的50mCi 18F水溶液，在100 °C下密闭反应10min，冷却，得反应液；
[0069] (b)将所述反应液加入水稀释，注入Sep-Pak C18分离小柱，用roS和水冲洗所述 Sep-Pak C18分离小柱，得标记产品；
[0070] (c)用0.5mL乙醇洗脱所述标记产品，用生理盐水稀释，无菌过滤，即得。
[0071] 实施例2
[0072]本实施例用于制备式（I)所示的化合物的药盒中，其试剂包括：lnmol式（Π )所示 的化合物，lnmol三氯化铝，0.4mol/L、pH为5.0的醋酸-醋酸钠缓冲液；
[0073]该药盒的制备方法，包括以下步骤：
[0074] (1)将选定摩尔的式（Π )所示的化合物溶于0.4mol/L、pH为5.0的醋酸-醋酸钠缓 冲液中，得溶液A，备用；
[0075] (2)将选定摩尔的氯化铝溶于0.4mol/L、pH为5.0的醋酸-醋酸钠缓冲液中，得溶液 B，备用；
[0076] (3)将所述溶液A和所述溶液B混合均匀，得溶液C，备用；
[0077] (4)将所述溶液C进行无菌过滤，分装于管制抗生素瓶中，冷冻干燥24小时，加塞密 封，即得。
[0078] 本实施例式(I)所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0079] (a)将10yL质量分数为8%的乙酸溶液加入至上述药盒中，溶解，然后加入100yL乙 腈和200yL即配的20mCi 18F水溶液，在110 °C下密闭反应5min，冷却，得反应液；
[0080] (b)将所述反应液加入水稀释，注入Sep-Pak C18分离小柱，用ros和水冲洗所述 Sep-Pak C18分离小柱，得标记产品；
[0081] (c)用lmL乙醇洗脱所述标记产品，用生理盐水稀释，无菌过滤，即得。
[0082] 实施例3
[0083] 本实施例用于制备式（I)所示的化合物的药盒中，其试剂包括:5nmol式（Π )所示 的化合物，lnmol三氯化铝，0.6mol/L、pH为3.0的醋酸-醋酸钠缓冲液；
[0084] 该药盒的制备方法，包括以下步骤：
[0085] (1)将选定摩尔的式（Π )所示的化合物溶于0.6mol/L、pH为3.0的醋酸-醋酸钠缓 冲液中，得溶液A，备用；
[0086] (2)将选定摩尔的氯化铝溶于0.6mol/L、pH为3.0的醋酸-醋酸钠缓冲液中，得溶液 B，备用；
[0087] (3)将所述溶液A和所述溶液B混合均匀，得溶液C，备用；
[0088] (4)将所述溶液C进行无菌过滤，分装于管制抗生素瓶中，冷冻干燥24小时，加塞密 封，即得。
[0089] 本实施例式(I)所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0090] (a)将50yL质量分数为2%的乙酸溶液加入至上述药盒中，溶解，然后加入400yL乙 腈和1 OOyL即配的150mCi 18F水溶液，在80 °C下密闭反应20min，冷却，得反应液；
[0091] (b)将所述反应液加入水稀释，注入Sep-Pak C18分离小柱，用roS和水冲洗所述 Sep-Pak C18分离小柱，得标记产品；
[0092] (c)用0.2mL乙醇洗脱所述标记产品，用生理盐水稀释，无菌过滤，即得。
[0093] 实施例4
[0094] 本实施例用于制备式（I)所示的化合物的药盒与实施例1的药盒的区别仅在于:式 (Π )所示的化合物为6nmol，其余试剂与实施例1相同；
[0095] 本实施例药盒的制备方法与实施例1的药盒的制备方法的区别仅在于，式（Π )所 示的化合物为6nmol，其余操作步骤与实施例1的药盒的制备方法相同。
[0096] 本实施例式(I)所示的化合物的制备方法与实施例1式（I)所示的化合物的制备方 法相同。
[0097] 实施例5
[0098] 本实施例用于制备式（I)所示的化合物的药盒与实施例1的药盒的区别仅在于:式 (Π )所示的化合物为9nmol，其余试剂与实施例1相同；
[0099] 本实施例药盒的制备方法与实施例1的药盒的制备方法的区别仅在于，式（Π )所 示的化合物为9nmol，其余操作步骤与实施例1的药盒的制备方法相同。
[0100] 本实施例式(I)所示的化合物的制备方法与实施例1式（I)所示的化合物的制备方 法相同。
[0101] 实验例1式(I)所示的化合物的鉴定实验
[0102] 1、实验目的
[0103] 检测式(I)所示的化合物的保留时间和放射化学纯度。
[0104] 2、实验方法
[0105] 2.1实验仪器和试剂
[0106] Waters 515栗，紫外检测器，放射性γ检测器。
[0107] 色谱柱：Phenomenex Luna C_18(4.6X250mm)分析柱。
[0108] 流动相:流动相A为含0.1 %三氟乙酸的乙腈溶液，流动相B为含0.1 %三氟乙酸的 水溶液。
[0109] 2.2实验方法
[0110] 如下程序进行梯度洗脱：0-2min，A:B 为 5% :95% ;2-32min，A:B 为 5% :95% - 65%:35%;流速1.〇11117111丨11，检测波长21811111。
[0111] 分别取实施例1-5制备的式（I)所示的化合物的PBS溶液各20yL，注入液相色谱仪， 测定。
[0112] 3、实验结果
[0113] 经过实验可知，式（I)所示的化合物的保留时间约为13min，放射化学纯度均大于 95%〇
[0114] 实验例2式(I)所示的化合物的体外稳定性实验
[0115] 1、实验目的
[0116] 检测放置不同时间后式(I)所示的化合物的放射化学纯度。
[0117] 2、实验方法
[0118]室温下，分别将实施例1-5制备的式（I)所示的化合物的PBS溶液放置不同时间 (0.5h、lh和2h)，按照实验例1的实验方法进行HPLC分析，计算放射化学纯度。
[0119] 3、实验结果
[0120] 经过实验可知，式（I)所示的化合物在室温下可稳定存在4h以上，其外观和放射化 学纯度无明显变化。
[0121] 实验例3式（I)所示的化合物的MicroPET显像实验
[0122] 1、实验目的
[0123] 通过动物实验验证和分析式（I)所示的化合物的MicroPET显像作用。
[0124] 2、实验方法
[0125] 在异氟烷麻醉下，荷人卵巢癌SK0V-3肿瘤裸鼠尾静脉注射约3.7MBq(100yCi)实施 例1制备的式(I)所示的化合物。
[0126] 采用二维有序子集期望最大化(二维0SEM)算法进行图像重建。每次MicroPET扫描 时，在全身衰变校正冠状图像上使用供应商提供的软件勾画感兴趣区（R0I)。从多个R0I平 均像素值中获得肿瘤、肝脏、肾脏和肌肉中的放射性活度(累计)并转化为MBq/mL，所得值除 以注射剂量获得％ ID/g(假定组织密度为lg/mL)。
[0127] 3、实验结果
[0128] 实验结果如图1和图2所示。
[0129] 由图1和图2可知，注射60min后，肿瘤对式（I)所示的化合物的摄取值为16.32 ± 3.21 %ID/g，均显著高于文献（Kramer-Marek G et al，Eur J Nucl Med Mol Imaging， 2008，35，1008-1018)报道的肿瘤对 18F-FBEM-(ZHER2:3422:342)的摄取值9 · 73 ± 1 · 91 % ID/
[0130] 由图1和图2可知，注射30min后，除肿瘤外，式（I)所示的化合物在肾脏中高度浓 聚，然后快速排除。
[0131]由图1和图2可知，式（I)所示的化合物在肝脏中的摄取值为3.12 ± 0.41 % ID/g，显 著低于文献（Kramer-Marek G et al，Eur J Nucl Med Mol Imaging，2008,35,1008-1018) 报道的肝脏对 18F-FBEM-(ZHER2:342)的摄取值 5.04 ± 0.69 % ID/g。
[0132] 综上，本发明所述18F标记的亲合体类化合物，一方面，肿瘤对其摄取值较高，肿瘤 显像灵敏度较高，另一方面，肝脏对其摄取值较低，对肝脏的毒副作用较小;动物实验表明， 所述 18F标记的亲合体类化合物，肿瘤对其摄取值较高、较短的滞留时间、较高的靶/非靶比 值和较好的药代动力学性质，生物性能优良，可以作为靶向于HER2受体的肿瘤PET显像剂； 本发明通过将反应原料和试剂制成药盒，通过简便的操作即可制备所述 18F标记的亲合体类 化合物，该制备方法不仅成本较低、操作简便、快捷，而且标记率较高、标记产物的放射化学 纯度较高，有利于制备得到的所述 18F标记的亲合体类化合物作为靶向于HER2受体的肿瘤 PET显像剂在临床上推广应用。
[0133] 显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对 于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或 变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或 变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
【主权项】
1. 式(I)所示的化合物： Ri-Gly-Gly-Gly-Arg-Asp-Asn-Val-Asp-Asn-Lys-Phe-Asn-Lys-Glu-Met-Arg-Asn- Ala-Tyr-Trp-Glu-Ile-Ala-Leu-Leu-Pro-Asn-Leu-Asn-Asn-Gln-Asp-Lys-Arg-Ala-Phe- Ile-Arg-Ser-Leu-Tyr-Asp-Asp-Pro-Ser-Gln-Ser-Ala-Asn-Leu-Leu-Ala-Glu-Ala-Lys- Lys-Leu-Asn-Asp-Ala-Gln-Ala-Pro-Lys (T ^ 其中，心表示的为2. -种用于制备式（I)所示的化合物的药盒，其特征在于，所述药盒的试剂包括:1~10 摩尔份式（Π )所示的化合物和1摩尔份三氯化铝， R2~GIy-Gly-Gly-Arg-Asp-Asn-VaI-Asp-Asn-Lys-Phe-Asn-Lys-Glu-Met-Arg-Asn-Ala-Tyr-Trp-Glu-Ile-Ala-Leu-Leu-Pro-Asn-Leu-Asn-Asn-Gln-Asp-Lys-Arg-Ala-Phe-Ile-Arg-Ser-Leu-Tyr-Asp-Asp-Pro-Ser-Gln-Ser-Ala-Asn-Leu-Leu-Ala-Glu-Ala-Lys-Lys-Leu-Asn-Asp-Ala-Gln-Ala-Pro-Lys 其中，此表示的为3. 根据权利要求2所述的用于制备式（I)所示的化合物的药盒，其特征在于，所述药盒 的试剂包括:1~5摩尔份式（Π )所示的化合物和1摩尔份三氯化铝。4. 根据权利要求2或3所述的用于制备式（I)所示的化合物的药盒，其特征在于，所述药 盒的试剂还包括:醋酸-醋酸钠缓冲液。5. 根据权利要求4所述的用于制备式（I)所示的化合物的药盒，其特征在于，所述醋酸-醋酸钠缓冲液为〇. 4~0.6mol/L，pH为3.0~5.0。6. -种权利要求4所述的药盒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1)将选定摩尔份的式（Π )所示的化合物溶于所述醋酸-醋酸钠缓冲液中，得溶液A，备 用； (2) 将选定摩尔份的氯化铝溶于所述醋酸-醋酸钠缓冲液中，得溶液B，备用； (3) 将所述溶液A和所述溶液B混合均匀，得溶液C，备用； (4) 将所述溶液C进行无菌过滤，分装于容器中，冷冻干燥，即得。7. 权利要求3-5任一项所述的药盒在制备式(I)所示的化合物中的应用。8. -种式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (a) 将乙酸溶液加入至权利要求3-5任一项所述的药盒中，溶解，然后加入乙腈和即配 的18F水溶液，在80~110 °C下密闭反应5~20min，冷却，得反应液； (b) 将所述反应液加入水稀释，注入Sep-Pak C18分离小柱，用I3BS和水冲洗所述Sep-Pak C18分离小柱，得标记产品； (c) 用乙醇洗脱所述标记产品，用生理盐水稀释，无菌过滤，即得。9. 根据权利要求8所述的式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (a) 将10~50yL质量分数为2~8%的乙酸溶液加入至权利要求3-5任一项所述的药盒 中，溶解，然后加入100~400yL乙腈和100~200yL即配的20~150mCi 18F水溶液，在80~110 °C下密闭反应5~20min，冷却，得反应液； (b) 将所述反应液加入水稀释，注入Sep-Pak C18分离小柱，用I3BS和水冲洗所述Sep-Pak C18分离小柱，得标记产品； (c) 用0.2~ImL乙醇洗脱所述标记产品，用生理盐水稀释，无菌过滤，即得。10. 式（I)所示的化合物、或权利要求3-6任一项所述的药盒在制备PET显像剂中的应 用。
【文档编号】C07K14/00GK105884867SQ201610143915
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2016年3月14日
【发明人】杨敏, 徐宇平, 潘栋辉, 赵富宽, 严骏杰, 王立振, 杨润琳, 张波
【申请人】江苏省原子医学研究所