30分钟添加乙酸酐(3.48g，34. lmmol)同时 保持内部温度在〈10 °C。将反应在5 °C搅拌1小时，此时的薄层色谱(TLC)分析[洗脱液：乙酸 乙酯]表明起始原料已经小时，唯一形成主产物。将反应混合物用乙酸乙酯（2 5 m L)和水 (25mL)稀释。使各层分离，将水层用乙酸乙酯(3X25mL)萃取。将合并的有机层浓缩，得到灰 白色固体，使其悬浮在甲基叔丁基醚(20mL)中，搅拌1小时，并过滤。将固体用甲基叔丁基醚 (20mL)冲洗，并进一步在真空下在室温(约22°C)干燥4小时，得到白色固体(4.28g，83%) : mp 162-1641^? NMR(400MHz，DMS0-d6)Sl2.90(bs，lH)，9.49(s，lH)，7.97(s，lH)，2.02(s， 3H)； 13C NMR(101MHz,DMS0-d6)5l67.81,130.07,123.72,116.73,22.58；EIMS m/z 159([M ] + )〇
[0041 ] 实施例3:N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-lH-吡唑-4-基）乙酰胺（lc):
[0043] 向250mL的3颈圆底烧瓶中装入N-(3-氯-1H-吡唑-4-基）乙酰胺(4.8g，30. lmmo 1)、 氯化铜（II) (0.404g，3 ·Olmmol)、3_鹏P比啶(7 ·40g，36· lmmol)、磷酸钾(7 ·66g，36 · lmmol)和 乙腈（100mL)。添加 N，N'_二甲基乙烷-1，2-二胺（1.338，15.0謹〇1)，将混合物在80°(：加热18 小时，此时的薄层色谱分析[洗脱液:乙酸乙酯]表明仍有痕量的起始原料并形成主产物。将 其过滤通过Gelite?垫，将Gelite?垫用乙腈(50mL)冲洗。将水(3〇〇mL)加入到滤液中，将所 得悬浮液搅拌2小时并过滤。将所得固体用水(2X20mL)冲洗并在真空下在室温干燥，得到 白色固体（4.60g，65%):mp 169-1721^? NMR(400MHz，DMS0-d6)S9.84(s，lH)，9.05(dd，J = 2·8,0·8Ηζ，1Η)，8.82(s，lH)，8.54(dd，J = 4.7，l ·4Ηζ，1Η)，8.20(ddd，J = 8.4,2.8， 1.4Hz，lH)，7.54，（ddd，J = 8.3,4.7,0.8Hz，lH)，2. ll(s，3H) ;13C NMR(101MHz，DMS0-d6)S 168.12，147.46，139.42,135.46,133.60,125.47,124.21，122.21，120.16,22.62;EMS m/z 236([M]+)。
[0044] 实施例3的替代合成路线:N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-lH-吡唑-4-基)乙酰胺：
[0045] 向100-mL的3颈圆底烧瓶中装入氯化亚铜（1)(59.611^，0.602111111〇1)和乙腈（101^)， 添加 N，Ν' -二甲基乙烷-1，2-二胺（106mg，1.203mmol)，将混合物在氮气下搅拌，得到溶液。 添加~-(3-氯-1!1-吡唑-4-基）乙酰胺（48〇11^，3.01_31)和碳酸钾（83111^，6.021]11]1〇1)，然后 添加3-溴吡啶（57〇11^，3.61111111〇1)。将混合物用氮气吹洗三次并在80°(：加热18小时。薄层色 谱分析[洗脱液：乙酸乙酯，SM Rf = 0.5，产物Rf = 0.3 ]表明仍有痕量的起始原料并形成主产 物。将其过滤通过Celite?垫，将Celite?垫用乙腈（i〇mL)冲洗。将合并的滤液浓缩至约5mL， 将水（10mL)添加到所得悬浮液中。将悬浮液搅拌1小时并过滤。将固体用水(2X5mL)冲洗并 在真空下在室温干燥，得到白色固体(458mg，64%)。表征通过之前方法制备的相对应样品。
[0046] 实施例3的替代合成路线:N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基)乙酰胺：
[0047]向4颈圆底烧瓶中装入N，N'_二甲基甲酰胺(250mL)，然后脱气2-3次。在25-30°C添 加碘化亚铜（1)(17.98,94.〇111111〇1)，然后添加1~'-二甲基乙烷-1，2-二胺（16.2 8， 188mmol)。将混合物用氮气吹洗30分钟。在25-30°C添加3-溴吡啶(59.4g，376mmol)，然后添 加 N-(3-氯-1H-吡唑-4-基）乙酰胺(50.(^，313111111〇1)和碳酸钾(87.(^，188111111〇1)。将反应混 合物用氮气吹洗30分钟并在95-100°C加热3小时，此时的HPLC分析表明反应完全。将其冷却 至25-30 °C，历时30-45分钟添加水（1L)。将所得悬浮液在25-30 °C搅拌30分钟并冷却至0-10 °C。将其在0-10 °C搅拌12小时，然后过滤。将滤饼用水(2 X 250mL)洗涤并干燥，得到灰白色 固体(55g，74% )。表征通过之前方法制备的相对应样品。
[0048] 实施例4:3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑胺（Id):
[0050] 向100mL的3颈圆底烧瓶中装入N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基）乙酰胺 (475mg，2.01 mmo 1)和四氢咲喃（1 OmL)。添加三氟化硼醚化物(0.63mL，5.02mmo 1)，将混合物 搅拌15分钟，得到悬浮液。添加硼氢化钠(228mg，6.02mmol)，将反应在60°C搅拌4小时，此时 的薄层色谱分析[洗脱液：乙酸乙酯，通过将反应混合物用盐酸处理，然后用碳酸氢钠碱化 并用乙酸乙酯萃取来制备样品]表明反应完全。添加水（10mL)和浓盐酸（lmL)，将反应在60 °C搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并蒸馏以除去四氢呋喃。将反应混合物用饱和碳酸 氢钠溶液中和至pH 8，得到悬浮液，将其搅拌1小时并过滤。将滤饼用水（1 OmL)冲洗并在真 空下干燥，得到白色固体（352mg，79 % ):mp 93-96°C ; 4 NMR(400MHz，DMS〇-d6) δ8 · 99(d，J = 2.7Hz，lH)，8.44(dd，J = 4.6，1.4Hz，lH)，8.10(ddd，J = 8.4,2.7，1.4Hz，lH)，8.06(s，lH)， 7.50(dd，J=.4,4.7Hz，lH)，4.63(t，J = 6.0Hz，lH)，3.06-2.92(m，2H)，1.18(t，J = 7.1Hz， 3H);13C NMR(101MHz，DMS0-d6)Sl46.17，138.31，135.81，132.82，130.84，124.10，123.96， 112.23,40.51，14.28;EmS m/z 222([M+])。
[0051 ] 实施例4的替代合成路线:3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-lH-吡唑-胺：
[0052] 步骤1·Ν-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基)-N-乙基乙酰胺（IV ):
[0053] 向100-mL的3颈圆底烧瓶中装入N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基）乙酰胺 (5 · 00g，21 · lmmol)和四氢咲喃（50mL)。添加叔丁醇钠（3.05g，31 · 7mmol)(导致温度从22°C 升至27.9°C)，然后添加溴乙烷（4.7〇11^，63.4111111〇1)。将反应在35°(：搅拌168小时，此时的 HPLC分析表明仅留有2.9%(曲线下面积，AUC)的起始原料。将反应混合物浓缩，得到棕色残 余物，将其用乙酸乙酯（50mL)和水(50mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(4X50mL)萃取，将合并 的有机物浓缩，得到棕色残余物。将残余物溶解于二氯甲烷(2 XIOmL)，通过使用60-100% 乙酸乙酯/己烷作为洗脱液的快速柱色谱纯化。将包含纯产物的级分合并并浓缩，得到作为 黄色固体的标题产物(4.2(^，74%): 1!1匪1?(40010^，0)(：13)68.98((1，了 = 2.7,0.8!^，1!〇， 8.62(dd，J = 4.8，1.4Hz，lH)，8.06(ddd，J = 8.3,2.7，1.4Hz，lH)，8.00(s，lH)，7.47(dd，J = 8·3,4·7Ηζ，1Η)，3.71(q，J = 7.1Ηz，2Η)，1.97(s，3H)，1 · 16(t，J = 7.2Hz，3H) ;13C 匪R (101MHz,CDC13)5170.69,148.56,140.89,139.95,135.64,126.22,126.08,124.86, 124.09,43.77,22.27，13.15;mp :87-9rC;ESIMS m/z 265([M+H]+)。
[0054] 步骤l.N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-lH-吡唑-4-基)-N-乙基乙酰胺（1(/ ):
[0055] 向100-mL的3颈圆底烧瓶中装入N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基）乙酰胺 (1.66g，7.0mmol)和四氢呋喃（16mL)。添加叔丁醇钠（0.843g，8.77mmol，1.25eq)和溴乙烷 (0.78mL，10.52mmol，1.5eq)，将反应器用隔片盖帽。将反应在58°C搅拌24小时，此时的HPLC 分析表明仅留有1.97%起始原料。将混合物浓缩，得到棕色残余物，将其溶解于水(20mL)和 乙酸乙酯（20mL)。将水层用乙酸乙酯（2X20mL)萃取，将合并的有机物浓缩至干燥。使残余 物穿过硅胶塞(40g硅胶)并用乙酸乙酯(200mL)洗脱。将滤液浓缩至干燥并在真空下在20 °C 进一步干燥，得到黄色固体(1.68g，89%)。表征通过之前方法制备的相对应样品。
[0056] 步骤1·Ν-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基)-N-乙基乙酰胺（IV ):
[0057] 向125mL的3颈圆底烧瓶中添加 N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基）乙酰胺 (2.578,9.44_31)、四氢咲喃(551111^)、和叔丁醇钠（1.8]^，18.91]11]1〇1)。将悬浮液搅拌5分钟， 然后添加溴乙烧（1.41mL，18.9mmol)和四丁基碘化铵(67mg，0.2mmol)。然后将所得灰色悬 浮液加热至38°C。在3小时后分析反应，发现其已经完成81%，在24小时后发现反应完全。将 反应混合物冷却至环境温度并用氢氧化铵(ΝΗ 40Η)/甲酸(HC02H)缓冲液（10mL)淬灭。然后将 混合物用四氢呋喃(40mL)、乙酸乙酯（120mL)、和饱和碳酸氢钠(30mL)稀释。使各层分离，将 水层用乙酸乙酯（2X30mL)萃取。将有机层合并，加入硅胶(37g)。真空移除溶剂，将得到的 固体使用半自动化硅胶色谱(RediS印Silica 220g柱；己烷(0.2%三乙胺)/乙酸乙酯，40/ 60至0/100梯度洗脱系统，流速150mL/分钟)纯化，浓缩后得到橙色固体(2.19g，88 % )。 [0058] 步骤2.3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑胺（Id):
[0059] 将N-(3-氯-丨―(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基乙酰胺（丨^你瓜即髓^"在盐 酸（IN，34mL)中的溶液在80°C加热18小时，此时的HPLC分析表明仅留有1.1 %起始原料。将 反应混合物冷却至20°C并用氢氧化钠(50重量％，NaOH)碱化至pH>9。将所得悬浮液在20°C 搅拌2小时并过滤。将滤饼用水（2X5mL)冲洗，调理30分钟，并空气干