燥，得到灰白色固体 (1.48g，95%):1H NMR(400MHz，DMS0-d6)S9.00(dd，J = 2.8,0.8Hz，lH)，8.45(dd，J = 4.7， 1.4Hz，lH)，8.11(ddd，J = 8.4,2.8，1.4Hz，lH)，8.06(d，J = 0.6Hz，lH)，7.49(ddd，J = 8.4， 4.7,0.8Hz，lH)，4.63(t，J = 6.0Hz，lH)，3.00(qd，J = 7.1，5.8Hz，2H)，1.19(t，J = 7.1Hz， 3H);13C NMR(101MHz，DMS0-d6)Sl46.18，138.31，135.78，132.82，130.84，124.08，123.97， 112.23,40.51，14.28;ES頂S m/z 223([M+H]+)。
[0060] 实施例4的替代合成路线:3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-lH-吡唑-胺：
[0061] 向丨⑷-!^的3颈圆底烧瓶中装入N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基）乙酰胺 (5g，21.13mmol)和四氢咲喃（50mL)。添加叔丁醇钠(4.06g，42.3mmol)(导致温度从22°C升 至27.6°C)，然后添加溴乙烷（6.2611^，85111111〇1)。将反应在35°(：搅拌144小时，此时仅留有 3.2% (AUC)的起始原料。将反应混合物浓缩得到棕色残余物，将其溶解于盐酸（IN，106mL， 106mmol)并在80 °C加热24小时，此时的HPLC分析表明起始原料已经消耗。将反应冷却至20 °C并用氢氧化钠(50wt%)碱化至pH>9。将所得悬浮液在20°C搅拌1小时并过滤，将滤饼用水 (25mL)冲洗，得到棕色固体(5.18g)。将所得粗产物溶解于乙酸乙酯，使用乙酸乙酯（500mL) 作为洗脱液使其穿过硅胶塞(50g)。将滤液浓缩至干燥，得到白色固体(3.8g，80 % )。
[0062] 实施例5:^(3-氯-1-(吡啶-3-基）-1!1-吡唑-4-基）-1乙基-3-((3,3,3-三氟丙 基)硫基)丙酰胺(化合物5.1):
[0064] 向100-mL的3颈圆底烧瓶中装入3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑胺(5.00g， 22.5111111〇1)和乙酸乙酯(501^)。添加碳酸氢钠(4.728,56.1111111〇1)，然后在〈20°(：历时2小时逐 滴添加3-( (3，3，3-三氟丙基)硫基)丙酰氯(5.95g，26.9mmol)，此时的HPLC分析表明反应完 全。将反应用水(50mL)(脱气）稀释，各层分离。将水层用乙酸乙酯（20mL)萃取，将合并的有 机层浓缩至干燥，得到淡棕色固体（10. lg，定量）。将粗产物的少量样品通过使用乙酸乙酯 作为洗脱液的快速柱色谱纯化，得到分析用参照样品:111?79-81°(：; 1!1匪1?(4001〇^，0150-d6)S9.11(d，J = 2.7Hz，lH)，8.97(s，lH)，8.60(dd，J = 4.8，1.4Hz，lH)，8.24(ddd，J = 8.4， 2·8，1·4Ηζ，1Η)，7.60(ddd，J = 8.4,4.7,0.8Hz，lH)，3.62(q，J = 7.2Hz，2H)，2.75(t，J = 7·0Ηζ，2Η)，2.66-2.57(m，2H)，2.57-2.44(m，2H)，2.41(t，J = 7.0Hz，2H)，1.08(t，J = 7.1Hz，3H);ESIMS m/z 407([M+H]+)。
[0065] N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-lH-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙 酰胺的替代合成路线：
[0066] 向20-mL小瓶中装入3-((3,3,3-三氟丙基)硫基）丙酸(0.9998,4.94111111〇1)和乙腈 (51^)。添加羰基二咪唑（0.9478,5.84111111〇1)(脱气）和1!1-咪唑盐酸盐（0.5638,5.39111111〇1)， 将反应在20°C搅拌4小时。添加3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑胺（lg，4.49mmolM# 反应在75°C搅拌42小时，此时的HPLC分析表明转化率为96%。将反应冷却至20°C并浓缩至 干燥。将残余物通过使用80 %乙酸乙酯/己烷作为洗脱液的快速柱色谱纯化。将纯级分合 并，浓缩，得到淡黄色固体(1.58g，86%)。表征通过之前方法制备的相对应样品。
[0067] N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3，3_三氟丙基)硫基)丙 酰胺的替代合成路线：
[0068] 将3-((3,3,3-三氟丙基)硫基）丙酸（2·18g，10·78mmol)和3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-lH-吡唑胺(2.00g，8.98mmol)的溶液冷却至5°C。在0-5°C历时30min逐滴添加二异丙 基乙胺（5.15mL，29.6mmol)，然后在0-5°C历时30分钟添加2,4,6_三丙基-三氧杂三磷杂环 己烷-2，4-三氧化物(4.00g，12.6mmol)。将反应加热至25-30°C并搅拌2小时。反应完成之 后，将反应混合物冷却至0-5 °C并用水（12mL)淬灭。使各层分离，将水层用乙酸乙酯（30mL) 萃取。将合并的有机层浓缩，得到作为油状物的所需产物(3.4g，94%)。表征通过之前方法 制备的相对应样品。
[0069] N-(3-氯-丨―(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)- N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙 酰胺的替代纯化条件：
[0070] 使粗制N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3，3_三氟丙基） 硫基)丙酰胺(64g)悬浮在甲醇(90mL)中，将其加热，得到澄清的棕色溶液。添加水(30mL)， 将溶液冷却至20°C，用N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3,3-三氟 丙基)硫基）丙酰胺固体的样品（50mg)结种（seed)。将所得悬浮液在20°C搅拌18小时。将悬 浮液过滤，将滤饼用3:1甲醇/水(2X40mL)冲洗并干燥，得到白色固体(49g，77%)。表征通 过之前方法制备的相对应样品。
[0071] N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙 酰胺的替代纯化条件：
[0072] 使粗制N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3，3_三氟丙基） 硫基)丙酰胺(5.0g)悬浮于甲基叔丁基醚(15mL)中并加热，得到澄清的棕色溶液。将其冷却 至20°(：，用^(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1!1-吡唑-4-基)4-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基） 丙酰胺固体的样品（20mg)结种。将所得悬浮液在20°C搅拌18小时。添加庚烷(10mL)，固体保 持为自由流动的悬浮液。将其在20 °C搅拌2小时并过滤。将滤饼用庚烷(2 X 1 OmL)冲洗并干 燥，得到白色固体(3.9g，78%)。表征通过之前方法制备的相对应样品。
[0073] 实施例6:3-( (3,3,3_三氟丙基)硫基)丙酸：
[0075] 向100-mL的3颈圆底烧瓶中装入3-溴丙酸(500mg，3.27mmol)和甲醇（10mL)，添加 氢氧化钾(K0H，403mg，7 · 19mmol)，然后添加3，3，3-三氟丙烷-1-硫醇(468mg，3 · 60mmol)。将 混合物在50°C加热4小时，其后将其用盐酸（2N)酸化并用甲基叔丁基醚(2X10mL)萃取。将 有机层浓缩至干燥，得到淡黄色油状物(580mg，88 % ):咕NMR( 400MHz，CDC13) δ2.83 (td，J = 7·1，0·9Hz，2H)，2·78-2·64(m，4H)，2·48-2·32(m，2H)。
[0076] 3-( (3，3，3-三氟丙基)硫基)丙酸的替代合成路线：
[0077] 向100-mL不锈钢Parr反应器中装入偶氮二异丁腈(AIBN，0.231g，1.41mmol)、甲苯 (451^)、3-巯基丙酸(3.4(^，32.0臟〇1)、和苯辛酮(526.211^)作为内标物，将其用氮气吹洗、 检测压力。将反应器用干冰冷却，将冷凝的3，3，3-三氟丙烯(3 . lg，32.3mmol)装入反应器。 移走冰浴，将反应器加热至60°C并搅拌27小时。通过使用苯辛酮作为内标物，反应器的内部 收率确定为80%。释放压力，将粗制混合物从反应器中取出。将混合物通过旋转蒸发浓缩， 添加氢氧化钠（1 〇 %，50mL)。将溶液用甲基叔丁基醚(50mL)洗涤，然后用盐酸(6N)酸化至pH ~1。将产物用甲基叔丁基醚（l〇〇mL)萃取，用硫酸镁(MgS04)干燥，过滤，浓缩，得到作为油 状物的粗制标题化合物（5.34 8,83%):1!1匪1?(4001取，0)(：13)62.83&(1，1 = 7.1，0.9取， 2H)，2· 76-2.64(m，4H)，2· 47-2 · 30(m，2H) ;13C NMR(101MHz，ΟΧ：?3)δ177.68,125.91(q，J = 277.1Hz)，34.58(q，J = 28.8Hz)，34.39,26.63,24.09(q，J = 3.3Hz) ;19F 匪R(376MHz， CDCl3)S-66.49〇
[0078] 3-( (3，3，3-三氟丙基)硫基)丙酸的替代合成路线：
[0079]向250mL的3颈圆底烧瓶中装入甲苯(81mL)并用干冰/丙酮浴冷却至<-50°C。将3， 3，3-三氟丙烯（10.28g，107 . Ommol)鼓泡到溶剂中，移走冰浴。添加3-巯基丙酸（9.200g， 86·70mmol)和2，2_二甲氧基_2_苯基苯乙酬（1 ·070g，4· 1 70mmo1)，打开长波灯(366nm，4瓦 UVP灯）（起始温度:-24 °C)。由于灯的热量，反应达到27.5 °C的高温。在红外灯下将反应搅拌 4小时。在4小时后，关掉红外灯，将反应通过旋转蒸发(41°C，6mm Hg)浓缩，得到浅黄色油状 物（18.09g，51:1线型异构体:支化异构体，90wt %线型异构体，通过GC内标法测定，16.26g 活性成分，93% )。将粗制物料溶解于氢氧化钠 w/w( 10%，37.35g)，并用甲苯(30mL)洗涤，以 除去非极性杂质。将水层用盐酸(2N，47.81g)酸化至pH~2-3,并用甲苯(50mL)萃取。将有机 层用水(40mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，通过旋转蒸发浓缩，得到浅黄色油状物（14.15g， 34:1线型异构体:支化异构体，94wt%线型异构体，通过GC内标法测定，13.26g活性成分， 76%)〇
[0080] 3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酸的替代合成路线：
[0081 ] 向100mL不锈钢Parr反应器中装入3-巯基丙酸(3 · 67g，34 · 6mmo 1)、甲苯(30 · 26g)、 和2，2 '-偶氮二(4-甲氧基-2，4-二甲基)戊腈(V-70，0.543g，1.76mmol)，将反应器用干冰/ 丙酮浴冷却，用氮气吹洗、检测压力。用递送滚筒（transfer cylinder)添加3,3,3-三氟丙 烯(3.20g，33.3mmol)，将反应加热至20°C。在24小时之后，将反应加热至50°C并保持1小时， 以